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Para que serve

Itraconazol (substância ativa) é indicado para o tratamento das seguintes patologias:

Indicações ginecológicas

Candidíase vulvovaginal.

Indicações dermatológicas/mucosas/oftalmológicas

Dermatomicoses, pitiríase versicolor, candidíase oral e ceratite micótica.

Onicomicoses

Causadas por dermatófitos e/ou leveduras.

Micoses sistêmicas

Aspergilose e candidíase sistêmicas, criptococose (incluindo meningite criptocócica); histoplasmose, blastomicose, esporotricose, paracoccidioidomicose e outras micoses sistêmicas e tropicais de incidência rara.

Este medicamento é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao Itraconazol (substância ativa) ou aos excipientes da formulação.

A coadministração de certos substratos da CYP3A4 é contraindicada com este medicamento. O aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, causado pela coadministração com Itraconazol (substância ativa), pode aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os efeitos adversos de tal forma que uma situação potencialmente grave pode ocorrer. Por exemplo, o aumento das concentrações plasmáticas de alguns destes medicamentos pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de Torsade de Pointes, uma arritmia potencialmente fatal.

Este medicamento não deve ser administrado em pacientes com evidências de disfunção ventricular como insuficiência cardíaca congestiva ou com histórico de insuficiência cardíaca congestiva, exceto em tratamento em que o paciente corra risco de morte imediato e em caso de outras infecções graves.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

Mulheres em idade fértil que estão utilizando este medicamento devem tomar precauções contraceptivas. A contracepção efetiva deve ser continuada até o próximo período menstrual após o término do tratamento com este medicamento.

Este medicamento não deve ser administrado durante a gravidez (exceto nos casos de risco de vida).

O Itraconazol (substância ativa) deve ser administrado por via oral.

Para se obter um grau máximo de absorção, o Itraconazol (substância ativa) deve ser administrado imediatamente após uma refeição.

As cápsulas devem ser ingeridas inteiras.

Indicação ginecológica

Indicação

Dose

Duração do tratamento

Candidíase vulvovaginal

200 mg duas vezes ao dia ou 200 mg
uma vez ao dia

1 dia ou 3 dias

Indicações dermatológicas/mucosas/oftalmológicas

Dermatomicose

200 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia

7 dias ou 15 dias

Regiões altamente queratinizadas, como palma das mãos e planta dos pés

200 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia

7 dias ou 30 dias

Pitiríase versicolor

200 mg uma vez ao dia

7 dias

Candidíase oral*

100 mg uma vez ao dia

15 dias

Ceratite micótica

200 mg uma vez ao dia

21 dias A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica

*Em alguns pacientes imunodeprimidos, por exemplo, com neutropenia, portadores do vírus HIV ou transplantados, a biodisponibilidade oral do Itraconazol (substância ativa) pode estar diminuída. Portanto, pode ser necessário dobrar as doses.


A eliminação do Itraconazol (substância ativa) do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após a descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 semanas após a descontinuação das infecções das unhas.

¹A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Pacientes pediátrico

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Itraconazol (substância ativa) em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes idosos

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) em pacientes idosos são limitados. O uso de Itraconazol (substância ativa) nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que ao selecionar a dose para um paciente idoso seja levada em consideração a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a presença de doenças concomitantes ou outro tratamento medicamentoso.

Insuficiência hepática

São limitados os dados disponíveis sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) oral em pacientes com insuficiência hepática. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes desta população.

Insuficiência renal

São limitados os dados disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao Itraconazol (substância ativa) pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando este medicamento for administrado em pacientes nesta população e o ajuste de dose pode ser necessário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Efeitos cardíacos

Em um estudo com Itraconazol (substância ativa) intravenoso realizado em voluntários saudáveis foi observada uma redução assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo; isto se resolveu antes da próxima infusão. A relevância clínica desta descoberta para as formulações orais é desconhecida.

O Itraconazol (substância ativa) mostrou um efeito inotrópico negativo e tem sido associado a relatos de insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência cardíaca congestiva foi mais frequentemente relatada entre os relatos espontâneos para a dose diária total de 400 mg do que para doses diárias totais inferiores, sugerindo que o risco de insuficiência cardíaca pode aumentar com a dose diária total de Itraconazol (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com história de insuficiência cardíaca congestiva a menos que os benefícios superem os riscos. A avaliação individual do risco/benefício deve considerar fatores como a gravidade da indicação, o esquema posológico (por exemplo: dose diária total) e fatores de risco individuais para insuficiência cardíaca congestiva.

Estes fatores de risco incluem doença cardíaca, como isquemia e doença valvular; doença pulmonar significante, como doença pulmonar obstrutiva crônica; e insuficiência renal e outras desordens edematosas. Tais pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem ser tratados com cautela, e devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento; se estes sinais ou sintomas ocorrerem durante o tratamento, este medicamento deve ser interrompido.

Os bloqueadores dos canais de cálcio podem ter efeitos inotrópicos negativos que podem ser aditivos aos do Itraconazol (substância ativa). Adicionalmente, Itraconazol (substância ativa) pode inibir o metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente Itraconazol (substância ativa) e bloqueadores dos canais de cálcio, devido ao aumento do risco de insuficiência cardíaca congestiva.

Potencial para interações

A coadministração de medicamentos específicos com o Itraconazol (substância ativa) pode resultar em alterações da eficácia do Itraconazol (substância ativa) e/ou do medicamento coadministrado, efeitos com risco à vida e/ou morte súbita.

Os medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que devem ser usados com cautela em combinação com o Itraconazol (substância ativa) estão descritos no item "Interações medicamentosas".

Hipersensibilidade cruzada

Existem informações limitadas a respeito da hipersensibilidade cruzada entre o Itraconazol (substância ativa) e outros agentes antifúngicos azois.

Deve-se ter cuidado na prescrição deste medicamento a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azois.

Neuropatia

Se ocorrer neuropatia que possa ser atribuída ao Itraconazol (substância ativa), o tratamento deverá ser interrompido.

Perda da audição

Perda da audição transitória ou permanente foi relatada em pacientes recebendo tratamento com Itraconazol (substância ativa). Muitos destes relatos incluem administração concomitante de quinidina, que é contraindicada. Geralmente, a perda de audição se resolve com a interrupção do tratamento, mas pode persistir em alguns pacientes.

Resistência cruzada

Na candidíase sistêmica, se houver suspeita de cepas das espécies de Candida resistentes ao fluconazol, não se pode assumir que elas sejam sensíveis ao Itraconazol (substância ativa). Assim, recomenda-se um teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento com o Itraconazol (substância ativa).

Efeitos hepáticos

Casos muito raros de hepatotoxicidade, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal, ocorreram com o uso de Itraconazol (substância ativa). A maioria destes casos envolveu pacientes que apresentavam doença hepática preexistente, foram tratados para indicações sistêmicas, apresentavam outras condições médicas significantes e/ou estavam tomando outros medicamentos hepatotóxicos.

Alguns pacientes não apresentavam fatores de risco evidentes para doença hepática. Alguns destes casos foram observados durante o primeiro mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana. O monitoramento da disfunção hepática deve ser considerado em pacientes recebendo tratamento com Itraconazol (substância ativa). Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente aos seus médicos sinais e sintomas sugestivos de hepatite tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e testes de função hepática devem ser realizados.

Os dados disponíveis sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) em pacientes com comprometimento hepático são limitados. Deve-se ter cautela quando o medicamento for administrado nesta população de pacientes. Recomenda-se que pacientes com comprometimento hepático sejam cuidadosamente monitorados quando estiverem recebendo Itraconazol (substância ativa). Recomenda-se que a meia-vida de eliminação prolongada do Itraconazol (substância ativa), observada em estudo clínico de dose oral única de Itraconazol (substância ativa) cápsulas em pacientes com cirrose, seja considerada para a tomada de decisão de iniciar o tratamento com outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Em pacientes com níveis anormais ou elevados de enzimas hepáticas ou com doença hepática ativa, ou que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento com Itraconazol (substância ativa) não é recomendado, exceto na presença de uma situação grave ou com risco à vida, onde o benefício esperado excede o risco.

Recomenda-se que o monitoramento da função hepática seja realizado em pacientes com anormalidades pré-existentes da função hepática ou naqueles que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos.

Acidez gástrica diminuída

A absorção do Itraconazol (substância ativa) é afetada quando a acidez gástrica está diminuída. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, quer por uma doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes que estão tomando medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é recomendado administrar este medicamento com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético à base de cola).

A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Itraconazol (substância ativa) aumentada, se necessário.

Pacientes pediátricos

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) em pacientes pediátricos são limitados.

O uso deste medicamento em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que seja determinado que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes idosos

Os dados clínicos sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) em pacientes idosos são limitados. O uso deste medicamento nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos.

Em geral, recomenda-se que a seleção da dose para um paciente idoso seja levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal.

A exposição ao Itraconazol (substância ativa) pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando o Itraconazol (substância ativa) for administrado em pacientes desta população, e um ajuste da dose pode ser considerado.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes neutropênicos, com AIDS ou transplantados), a biodisponibilidade oral de Itraconazol (substância ativa) pode estar reduzida.

Pacientes com risco de morte imediato por infecção fúngica sistêmica

Devido às propriedades farmacocinéticas, este medicamento não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de morte imediato por infecção fúngica sistêmica.

Pacientes com AIDS

Nos pacientes com AIDS que receberam recentemente um tratamento para infecções fúngicas sistêmicas como esporotricose, blastomicose, histoplasmose ou criptococose (meningeana e não meningeana) e que são considerados de risco para recaída, o médico deve avaliar a necessidade de um tratamento de manutenção.

Fibrose cística

Em pacientes com fibrose cística, uma variabilidade nos níveis terapêuticos de Itraconazol (substância ativa) foi observada com dose no estado de equilíbrio de Itraconazol (substância ativa) solução oral usando 2,5 mg/kg duas vezes ao dia.

As concentrações no estado de equilíbrio > 250 ng/mL foram alcançados em aproximadamente 50% dos pacientes maiores de 16 anos de idade, mas em nenhum paciente com menos de 16 anos de idade. Se um paciente não responde a este medicamento, deve-se considerar a mudança para tratamento alternativo.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez exceto nos casos de risco de morte quando o benefício potencial para a mãe superar os potenciais danos ao feto.

Em estudos em animais o Itraconazol (substância ativa) apresentou toxicidade reprodutiva.

Existem informações limitadas a respeito do uso de Itraconazol (substância ativa) durante a gravidez. Durante a experiência pós-comercialização foram relatados casos de anormalidades congênitas. Estes casos incluem tanto malformações esqueléticas, do trato genitourinário, cardiovascular e oftalmológica, como malformações cromossômicas e múltiplas. Uma relação causal com Itraconazol (substância ativa) não foi estabelecida.

Dados epidemiológicos da exposição ao Itraconazol (substância ativa) durante o primeiro trimestre da gravidez (a maioria das pacientes recebendo tratamento de curto prazo para candidíase vulvovaginal) não demonstraram um risco aumentado para malformação quando comparado aos indivíduos controles não expostos a teratógenos conhecidos. Tem sido demonstrado que Itraconazol (substância ativa) atravessa a placenta em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres férteis

Mulheres com potencial de engravidar utilizando este medicamento devem tomar precauções contraceptivas. As precauções contraceptivas adequadas devem ser mantidas até o próximo período menstrual após o término do tratamento com este medicamento.

Lactação

Quantidades muito pequenas de Itraconazol (substância ativa) são excretadas no leite humano. Portanto, os benefícios esperados com o uso deste medicamento devem ser ponderados contra o risco potencial da lactação. Em caso de dúvida, a paciente não deverá amamentar.

Efeito sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Ao dirigir veículos e operar máquinas, deve-se levar em consideração a possibilidade de ocorrência de reações adversas como vertigem, transtornos visuais e perda da audição, as quais podem ocorrer em alguns casos.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Neste item são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do Itraconazol (substância ativa), com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos.

Uma relação causal com o Itraconazol (substância ativa) não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança do Itraconazol (substância ativa) cápsulas foi avaliada em 8.499 pacientes que participaram de 107 estudos clínicos abertos e duplo-cegos. Dos 8.499 pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa), 2.104 pacientes foram tratados durante os estudos duplo-cegos.

Todos os 8.499 pacientes receberam pelo menos uma dose de Itraconazol (substância ativa) para o tratamento de dermatomicoses ou onicomicoses e forneceram dados de segurança. As reações adversas relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) nestes estudos clínicos são mostradas na Tabela a seguir.

Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) em 107 estudos clínicos

Classe de sistema/órgão

Reação adversa

Itraconazol (substância ativa)

% (N = 8.499)

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia

1,6

Distúrbios gastrintestinais

Náusea

1,6
Dor abdominal

1,3

As reações adversas que ocorreram em < 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) nestes estudos clínicos estão listadas na tabela a seguir.

Reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) em 107 estudos clínicos

Classe de sistema/órgão

Reação adversa

Infecções e infestações

Rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior

Distúrbios do sistema linfático e do sangue

Leucopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia, hipoestesia, parestesia

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Tinido

Distúrbios gastrintestinais

Constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, vômito

Distúrbios hepatobiliares

Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Prurido, erupção cutânea, urticária

Distúrbios urinários e renais

Polaciúria

Distúrbios das mamas e do sistema reprodutivo

Disfunção erétil, distúrbio da menstruação

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Edema

Pacientes pediátricos

A segurança de Itraconazol (substância ativa) foi avaliada em 165 pacientes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos que participaram em 14 estudos clínicos (4 estudos duplo-cegos controlados por placebo, 9 estudos abertos e 1 estudo com uma fase aberta seguida de uma fase duplo-cega). Estes pacientes receberam pelo menos uma dose de Itraconazol (substância ativa) para tratamento de infecções fúngicas e forneceram dados de segurança.

Com base nos dados de segurança agrupados destes estudos clínicos, as reações adversas mais comuns relatadas em pacientes pediátricos foram:

Dor de cabeça (3,0%), vômito (3,0%), dor abdominal (2,4%), diarreia (2,4%), função hepática anormal (1,2%), hipotensão (1,2%), náusea (1,2%) e urticária (1,2%). Em geral, a natureza das reações adversas em pacientes pediátricos é semelhante às observadas em indivíduos adultos, mas a incidência é maior nos pacientes pediátricos.

Experiência pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização (vide Tabela a seguir).

As frequências são fornecidas utilizando a seguinte convenção:

  • Muito comum (≥1/10);
  • Comum (>1/100, <1/10);
  • Incomum (≥1/1000, <1/100);
  • Rara (≥1/10000, <1/1000);
  • Muito rara (<1/10000), incluindo relatos isolados.

Na Tabela a seguir, as reações adversas são apresentadas pela categoria de frequência baseada em taxas de relatos espontâneos.

Reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com Itraconazol (substância ativa) por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos

Classe de sistema de órgãosCategoria de frequênciaReações adversas

Distúrbios do sistema imunológico

Muito rara

Doença do soro, edema angioneurótico, reação anafilática

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito rara

Hipertrigliceridemia

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara

Tremor

Distúrbios oftalmológicos

Muito rara

Distúrbios visuais (incluindo diplopia e visão turva)

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Muito rara

Perda transitória ou permanente da audição

Distúrbios cardíacos

Muito rara

Insuficiência cardíaca congestiva

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Muito rara

Dispneia

Distúrbios gastrintestinais

Muito rara

Pancreatite

Distúrbios hepatobiliares

Muito rara

Hepatotoxicidade grave (incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal)

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Muito rara

Necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclástica, alopecia, fotossensibilidade

Exames laboratoriais

Muito rara

Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O Itraconazol (substância ativa) é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecida uma tabela com exemplos de medicamentos que podem interagir com Itraconazol (substância ativa), organizada por família de medicamentos para facilitar a consulta. Esta lista de exemplos não é abrangente e, por conseguinte, a bula de cada fármaco coadministrado com Itraconazol (substância ativa) deve ser consultada para obter-se informações relacionadas com a via de metabolismo, via de interação, riscos potenciais e ações específicas a tomar em relação à coadministração.

O Itraconazol (substância ativa) é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do Itraconazol (substância ativa). A coadministração de Itraconazol (substância ativa) com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do Itraconazol (substância ativa) e hidróxi-Itraconazol (substância ativa) a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de Itraconazol (substância ativa), podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do Itraconazol (substância ativa).

A absorção do Itraconazol (substância ativa) a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida.

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de Itraconazol (substância ativa) a partir das cápsulas de Itraconazol (substância ativa). Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de Itraconazol (substância ativa) com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

O Itraconazol (substância ativa) e seu principal metabólito, hidróxi-Itraconazol (substância ativa), são inibidores potentes da CYP3A4. O Itraconazol (substância ativa) é um inibidor dos transportadores de medicamentos glicoproteína-P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

O Itraconazol (substância ativa) pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P e/ou pela BCRP, podendo resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos e/ou dos seus metabólitos ativos quando estes são administrados com Itraconazol (substância ativa). As elevadas concentrações plasmáticas podem aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos destes medicamentos. Para alguns medicamentos, a coadministração com Itraconazol (substância ativa) pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas do medicamento ou de sua fração ativa, podendo resultar em eficácia reduzida do medicamento.

Após interrupção do tratamento clínico com Itraconazol (substância ativa), as concentrações plasmáticas diminuem abaixo do limite de detecção dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e duração do tratamento. Em pacientes com cirrose hepática ou recebendo inibidores da CYP3A4, as concentrações plasmáticas diminuem mais lentamente. Isto é particularmente importante e deve ser levado em consideração quando se inicia a terapia com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo Itraconazol (substância ativa).

As seguintes recomendações gerais se aplicam, a menos que indicado de forma diferente na tabela.

Contraindicado

Em nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com Itraconazol (substância ativa).

Isso se aplica a:

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave.

Não recomendado

Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de Itraconazol (substância ativa) e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam medidas.

Isso se aplica a:

Indutores moderados ou potentes da CYP3A4

Não recomendados a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com Itraconazol (substância ativa).

Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco significativo

Não recomendado durante e até 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (substância ativa).

Uso com cautela

Recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com Itraconazol (substância ativa).

Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de Itraconazol (substância ativa) e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas.

Isso se aplica a:

  • Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (somente para cápsulas de Itraconazol (substância ativa));
  • Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4;
  • Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco clinicamente relevante.

Exemplos de medicamentos que interagem são descritos na tabela abaixo.

Os medicamentos descritos nesta tabela são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação:

Classe terapêutica

Substância QuímicaEfeito esperado/potencial nos níveis do medicamento

Comentários clínicos

Alfabloqueadores

Alfuzosina

Alfuzosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à alfuzosina/silodosina/tansulosina

Silodosina

Silodosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Tansulosina

Tansulosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Analgésicos

Alfentanila

Alfentanila AUC (↑↑ a ↑↑↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas relacionadas ao analgésico, pode ser necessário redução da dose de alfentanila/buprenorfina/oxicodona/sufentanila

Buprenorfina (IV e sublingual)

Buprenorfina Cmáx (↑↑), AUC(↑↑)a 

Oxicodona

Oxicodona Cmáx ↑, AUC ↑↑

Sufentanila

Sufentanila aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b

Fentanila

Fentanila IV AUC (↑↑)a outras formulações de fentanila: aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à fentanila

Levacetilmetadol (levometadil)

Levacetilmetadol Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao levacetilmetadol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Metadona

(R)-metadona Cmáx (↑), AUC (↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à metadona, tais como depressão respiratória potencialmente fatal, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Antiarrítmicos

Digoxina

Digoxina Cmáx ↑, AUC ↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à digoxina, pode ser necessário redução da dose de digoxinac

Disopiramida

Aumento da concentração de disopiramida (↑↑)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à disopiramida, tais como arritmias graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP)

Dofetilida

Dofetilida Cmáx (↑), AUC (↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dofetilida, tais como arritmias ventriculares graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP)

Dronedarona

Dronedarona Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT e morte cardiovascular

Quinidina

Quinidina Cmáx ↑, AUC ↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP), hipotensão, confusão e delírio

Antibacterianos

Bedaquilina

Bedaquilina Cmáx (↔), AUC (↑) durante 2 semanas de bedaquilina uma vez ao diaa

Não recomendada coadministração por mais do que 2 semanas a qualquer momento durante uso de bedaquilina

Ciprofloxacino

Itraconazol (substância ativa) Cmáx ↑, AUC ↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao Itraconazol (substância ativa), pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa)

Eritromicina

Claritromicina

Aumento da concentração de claritromicina (extensão desconhecida)a,b Itraconazol (substância ativa) Cmáx ↑, AUC ↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao Itraconazol (substância ativa) e/ou claritromicinac, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa) e/ou claritromicina

Delamanida

Aumento da concentração de delamanida (extensão desconhecida)a,b      

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à delamanida/trimetraxatoo, pode ser necessário redução da dose de delamanida ou no trimetraxatoc

Trimetrexato

Aumento da concentração de trimetrexato (extensão desconhecida)a,b

Isoniazida

Isoniazida: redução da concentração de Itraconazol (substância ativa) (↓↓↓)a,b

Não recomendado 2 semanas antes e durante o tratamento com Itraconazol (substância ativa). A eficácia de Itraconazol (substância ativa) pode ser reduzida

Rifampicina

Rifampicina: Itraconazol (substância ativa) AUC ↓↓↓

Rifabutina

Aumento da concentração de rifabutina (extensão desconhecida)a,b Itraconazol (substância ativa) Cmáx ↓↓, AUC ↓↓

Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (substância ativa). A eficácia de Itraconazol (substância ativa) pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversas relacionadas à rifabutinac

Telitromicina

Em indivíduos saudáveis: telitromicina Cmáx ↑, AUC ↑ Em insuficiência renal grave: telitromicina AUC (↑↑)a Em insuficiência hepática grave: aumento da concentração de telitromicina (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à telitromicina, tais como hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Uso com cautela em outros pacientes: monitorar reações adversas à telitromicina, pode ser necessário redução da dose de telitromicina

Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários

Apixabana

Apixabana Cmáx (↑), AUC (↑)a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à apixabana/rivaroxabana/vorapaxar

Rivaroxabana

Rivaroxabana Cmáx (↑), AUC (↑ a ↑↑)a

Vorapaxar

Vorapaxar Cmáx (↑), AUC (↑)a

Cumarínicos (exemplo, varfarina)

Cumarínicos (exemplo, varfarina) aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas a cumarínicos/cilostazol, pode ser necessário redução da dose de cumarínicos/cilostazolc

Cilostazol

Cilostazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Dabigatrana

Dabigatrana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)

Utilizar com cautela, monitorar reações a adversas relacionadas à dabigatrana, pode ser necessário redução da dose de dabigatranac

Ticagrelor

Ticagrelor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao ticagrelor, tal como sangramento

Carbamazepina

(↑)a,b Concentração da carbamazepina (↓↓)a,b concentração de Itraconazol (substância ativa)

Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Eficácia do Itraconazol (substância ativa) pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas à carbamazepina

Fenobarbital

Fenobarbital (↓↓↓)a,b concentração de Itraconazol (substância ativa)

Não recomendado 2 semanas antes, durante o tratamento com Itraconazol (substância ativa). Eficácia do Itraconazol (substância ativa) pode ser reduzida

Fenitoína

Fenitoína: Itraconazol (substância ativa) AUC ↓↓↓

Antidiabéticos

Repaglinida

Repaglinida Cmáx ↑, AUC ↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à repaglinida/saxagliptina, pode ser necessário redução da dose de repaglinida/saxagliptinac

Saxagliptina

Saxagliptina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Anti-helmínticos, antifúngicos e antiprotozoários

Arteméter

Arteméter Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à arteméter/lumefantrina/quininac. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas

Lumefantrina

Lumefantrina Cmáx (↑), AUC (↑)a

Quinina

Quinina Cmáx ↔, AUC ↑

Halofantrina

Aumento da concentração de halofantrina (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à halofantrina, tais como prolongamento do intervalo QT e arritmias fatais

Isavuconazol

Isavuconazol Cmáx (↔), AUC (↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao isavuconazol, tais como reações adversas hepáticas e toxicidade embriofetal

Praziquantel

Praziquantel Cmáx (↑↑), AUC (↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao praziquantel, pode ser necessário redução da dose de praziquantelc

Anti-histamínico

Astemizol

Astemizol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao astemizol, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares

Bilastina

Bilastina Cmáx (↑↑), AUC (↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à bilastina/ebastina/rupatadinac, pode ser necessário redução da dose de bilastina/ebastina/rupatadinac

Ebastina

Ebastina Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑

Rupatadina

Aumento da concentração de rupatadina (↑↑↑↑)a,b

Mizolastina

Mizolastina Cmáx (↑), AUC (↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à mizolastina, tal como prolongamento do intervalo QT

Terfenadina

Aumento da concentração de terfenadina (extensão desconhecida)b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à terfenadina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares

Medicamentos para a enxaqueca

Eletriptana

Eletriptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas à eletriptana, pode ser necessário redução da dose de eletriptana

Alcaloides do Ergot (tais como diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)

Aumento da concentração dos alcaloides do Ergot (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, tal como ergotismo

Antineoplásicos

Bortezomibe

Bortezomibe AUC (↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas a medicamentos
antineoplásicos, pode ser necessário redução da dose dos medicamentos antineoplásicos

Brentuximabe vedotina

Brentuximabe vedotina AUC (↑)a

Bussulfano

Bussulfano Cmáx ↑, AUC ↑

Erlotinibe

Erlotinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑)a

Gefitinibe

Gefitinibe Cmáx ↑, AUC ↑

Imatinibe

Imatinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a

Ixabepilona

Ixabepilona Cmáx (↔), AUC (↑)a

Nintedanibe

Nintedanibe Cmáx (↑), AUC (↑)a

Panobinostate

Panobinostate Cmáx (↑), AUC (↑)a

Ponatinibe

Ponatinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a

Ruxolitinibe

Ruxolitinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a

Sonidegibe

Sonidegibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Vandetanibe

Vandetanibe Cmáx (↔), AUC ↑

Idelalisibe

Idelalisibe Cmáx (↑), AUC (↑)a aumento da concentração sérica de Itraconazol (substância ativa) (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol (substância ativa) e/ou idelalisibe, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa) e/ou idelalisibe

Axitinibe

Axitinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas a medicamentos antineoplásicos. Para cabazitaxel, apesar de alteração de parâmetros farmacocinéticos não ter atingido significância estatística em estudo de interação com dose reduzida do medicamento com cetoconazol, observou-se elevada variabilidade nos resultados. Para ibrutinibe, consulte a bula para ações específicas a serem tomadas

Bosutinibe

Bosutinibe Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a

Cabazitaxel

Cabazitaxel Cmáx (↔), AUC (↔)a

Cabozantinibe

Cabozantinibe Cmáx (↔), AUC (↑)a

Ceritinibe

Ceritinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Cobimetinibe

Cobimetinibe Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑

Crizotinibe

Crizotinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Dabrafenibe

Dabrafenibe AUC (↑)a

Dasatinibe

Dasatinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Docetaxel

Docetaxel AUC (↔ a ↑↑)a

Ibrutinibe

Ibrutinibe Cmáx (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Lapatinibe

Lapatinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Nilotinibe

Nilotinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Olaparibe

Olaparibe Cmáx ↑, AUC ↑↑

Pazopanibe

Pazopanibe Cmáx (↑), AUC (↑)a

Sunitinibe

Sunitinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a

Trabectedina

Trabectedina Cmáx (↑), AUC (↑)a

Trastuzumabe entansina

Aumento da concentração de trastuzumabe entansina (extensão desconhecida)a,b

Alcaloides de vinca

Aumento da concentração dos alcaloides de vinca (extensão desconhecida)a,b

Regorafenibe

Regorafenibe AUC (↓↓ por estimativa de fração ativa)

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). A eficácia de regorafenibe pode ser reduzida

Irinotecano

Aumento da concentração do irinotecano e seus metabólitos ativos (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao irinotecano, tais como mielossupressão, com risco potencial de vida, e diarreia

Antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos

Alprazolam

Alprazolam Cmáx ↔, AUC ↑↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas aos antipsicóticos, ansiolíticos ou hipnóticosc pode ser necessário redução da dose destes  medicamentos

Aripiprazol

Aripiprazol Cmáx ↑, AUC ↑

Brotizolam

Brotizolam Cmáx ↔, AUC ↑↑

Buspirona

Buspirona Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑

Haloperidol

Haloperidol Cmáx ↑, AUC ↑

Midazolam (IV)

Midazolam (IV) aumento da concentração ↑↑b

Perospirona

Perospirona Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑

Quetiapina

Quetiapina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Ramelteona

Ramelteona Cmáx (↑), AUC (↑)a

Risperidona

Risperidona aumento da concentração ↑b

Suvorexanto

Suvorexanto Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Zopiclona

Zopiclona Cmáx ↑, AUC ↑

Lurasidona

Lurasidona Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lurasidona, tais como hipotensão, colapso circulatório, sintomas extrapiramidais graves, convulsões

Midazolam (oral)

Midazolam (oral) Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ a ↑↑↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao midazolam, tais como depressão respiratória, parada cardíaca, sedação prolongada e coma

Pimozida

Pimozida Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à pimozida, tais como arritmias cardíacas, possivelmente associadas ao prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Sertindol

Aumento da concentração de sertindol (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao sertindol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Triazolam

Triazolam Cmáxa ↑↑, AUC ↑↑ a ↑↑↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao triazolam, tais como convulsões, depressão respiratória, angioedema, apneia e coma

Antivirais

Asunaprevir (potencializador)

Asunaprevir Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a

Utilizar com cautela, contudo, consulte a bula para ações específicas a serem tomadas

Fumarato de tenofovir desoproxila (TDF)

Aumento da concentração de tenofovir (extensão desconhecida)a,b

Boceprevir

Boceprevir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a aumento da concentração de Itraconazol (substância ativa) (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol (substância ativa) e/ou boceprevir, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa). Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas

Cobicistate

Aumento da concentração de cobicistate (extensão desconhecida)a,b Aumento da concentração de Itraconazol (substância ativa) (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol (substância ativa), pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa)

Daclatasvir

Daclatasvir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao daclatasvir/vaniprevir, pode ser necessário redução da dose de daclatasvir/vaniprevir

Vaniprevir

Vaniprevir Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a

Darunavir (potencializado)

Darunavir potencializado com ritonavir: Itraconazol (substância ativa) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa)

Fosamprenavir (potencializado com ritonavir) telaprevir

Fosamprenavir potencializado com ritonavir: Itraconazol (substância ativa) Cmáx (↑), AUC (↑↑)a telaprevir: Itraconazol (substância ativa) Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Elvitegravir (potencializado)

Elvitegravir Cmáx (↑), AUC (↑)a aumento da concentração de Itraconazol (substância ativa) (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol (substância ativa) e/ou elvitegravir (potencializado com ritonavir). Pode ser necessário redução da dose de itrazonazol. Consulte a bula para ações especifícas a serem tomadas para elvitegravir

Efavirenz

Efavirenz: Itraconazol (substância ativa) Cmáx ↓, AUC ↓

Não recomendado nas 2 semanas antes e durante o tratamento com Itraconazol (substância ativa). Eficácia do Itraconazol (substância ativa) pode ser reduzida

Nevirapina

Nevirapina: Itraconazol (substância ativa) Cmáx ↓, AUC ↓↓

Indinavir

b concentração de Itraconazol (substância ativa) indinavir Cmáx ↔, AUC ↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol (substância ativa) e/ou indinavir. Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa) e/ou indinavir

Maraviroque

Maraviroque Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc. Pode ser necessário redução da dose de maraviroque

Ritonavir

Itraconazol (substância ativa) Cmáx (↑), AUC (↑↑)a ritonavir Cmáx (↔), AUC (↑)a

Utilizar com cautela, monitorar as reações adversasc ao Itraconazol (substância ativa) e/ou ritonavir. Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa).
Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para ritonavir

Saquinavir

Saquinavir (não potencializado) Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑ Itraconazol (substância ativa) (com saquinavir potencializado) Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao Itraconazol (substância ativa) e/ou saquinavir. Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa). Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para saquinavir

Simeprevir

Simeprevir Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa)

Bloqueadores de canais de cálcio

Bepridil

Aumento da concentração de bepridil (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao bepridil, tais como novas arritmias, taquicardia ventricular do tipo Torsade de Pointes (TdP)

Dltiazem

Aumento da concentração de diltiazem & Itraconazol (substância ativa) (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol (substância ativa) e/ou diltiazem, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol (substância ativa) e/ou diltiazem

Felodipino

Felodipino Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à diidropiridina, tais como hipotensão e edema periférico

Lercanidipino

Lercanidipino AUC (↑↑↑↑)a

Nisoldipino

Nisoldipino Cmáx (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Outras diidropiridinas

Aumento da concentração da diidropiridina (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à diidropiridina e/ou verapamil, pode ser necessário redução da dose da diidropiridina e/ou verapamil

Verapamil

Aumento da concentração de verapamil (extensão desconhecida)a,b

Medicamentos cardiovasculares, Diversos

Alisquireno

Alisquireno Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Risco aumentado de reações adversas relatadas para medicamentos cardiovasculares

Riociguate

Riociguate Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Sildenafila (hipertensão pulmonar) tadalafila (hipertensão pulmonar)

Aumento da concentração de sildenafila/tadalafila (extensão desconhecida, mas o efeito pode ser maior do que o relatado com medicamentos urológicos)a,b

Bosentana

Bosentana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à bosentana e/ou guanfacina, pode ser necessário redução da dose de bosentana e/ou guanfacina

Guanfacina

Guanfacina Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Ivabradina

Ivabradina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ivabradina, tais como fibrilação atrial, bradicardia, parada sinusal e bloqueio cardíaco

Ranolazina

Ranolazina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ranolazina, tais como prolongamento do intervalo QT e insuficiência renal

Contraceptivos

Dienogeste

Dienogeste Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a contraceptivos. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para dienogeste/ulipristal

Ulipristal

Ulipristal Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Diuréticos

Eplerenona

Eplerenona Cmáx (↑), AUC (↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à eplerenona, tais como hipercalemia e hipotensão

Medicamentos gastrintestinais

Aprepitanto

Aprepitanto AUC (↑↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao aprepitanto/loperamida/netupitanto. Pode ser necessário redução da dose de aprepitanto/loperamida. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para netupitanto

Loperamida

Loperamida Cmáx ↑↑, AUC ↑↑

Netupitanto

Netupitanto Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Cisaprida

Aumento da concentração de cisaprida (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à cisaprida, tais como eventos cardiovasculares graves incluindo prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares graves e Torsade de Pointes (TdP)

Domperidona

Domperidona Cmáx ↑↑, AUC ↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à domperidona, tais como arritmias ventriculares graves e morte cardíaca repentina

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica

Itraconazol (substância ativa): Cmáx ↓↓, AUC ↓↓

Utilizar com cautela: Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: por ex, medicamentos neutralizadores de ácido, como hidróxido de alumínio ou supressores de secreção ácida, como antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de próton. Quando tratamento concomitante com medicamentos neutralizadores de ácidos (ex:, hidróxido de alumínio) estes devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após ingestão de Itraconazol (substância ativa)

Naloxegol

Naloxegol Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao naloxegol, tais como sintomas de abstinência a opioides

Saccharomyces boulardii

Saccharomyces boulardii diminuição da colonização (extensão desconhecida)

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). A eficácia de Saccharomyces boulardii pode ser reduzida

Imunossupressores

Budesonida

Budesonida (inalação) Cmáx ↑, AUC ↑↑ budesonida (outras formas) aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a imunossupressores. Pode ser
necessário redução da dose de imunossupressores

Ciclesonida

Ciclesonida (inalação) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Ciclosporina

Ciclosporina (IV) aumento da concentração ↔ ab ciclosporina (outras formas) aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b

Dexametasona

Dexametasona Cmáx ↔ (IV) ↑ (oral), AUC ↑↑ (IV, oral)

Fluticasona

Fluticasona (inalação) aumento da concentração ↑↑b fluticasona (nasal) aumento da concentração (↑)a,b

Metilprednisolona

Metilprednisolona (oral) Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ metilprednisolona (IV) AUC ↑↑

Tacrolimo

Tacrolimo (IV) aumento da concentração ↑b

Tensirolimo

Tacrolimo (oral) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a tensirolimo (IV) Cmáx (↑↑),
AUC (↑↑)a

Everolimo

Everolimo Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa)c. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao everolimo /sirolimo

Sirolimo (rapamicina)

Sirolimo Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Medicamentos reguladores de lipídeos

Atorvastatina

Atorvastatina Cmáxa ↑↑, AUC ↑ a ↑↑

Utilizar com cautela, monitorar reações  adversasc à atorvastatina. Pode ser necessário redução da dose de atorvastatina

Lomitapida

Lomitapida Cmáx (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lomitapida, tais como hepatotoxicidade e reações gastrintestinais graves

Lovastatina

Lovastatina Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lovastatina/sinvastatina, tais como miopatia, rabdomiólise e alterações nas enzimas hepáticas

Sinvastatina

Sinvastatina Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais

Meloxicam

Meloxicam Cmáx ↓↓, AUC ↓

Utilizar com cautela, monitorizar redução de eficácia do meloxicam, poderá ser necessário adaptação da dose do meloxicam

Medicamentos respiratórios

Salmeterol

Salmeterol Cmáx (↑), AUC (↑↑↑↑)a

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao salmeterol

ISRS, antidepressivos e tricíclicos e relacionados

Reboxetina

Reboxetina Cmáx (↔), AUC (↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à reboxetina/venlafaxina. Pode ser necessário redução da dose de reboxetina/venlafaxina

Venlafaxina

Venlafaxina Cmáx (↑), AUC (↑)a

Medicamentos urológicos

Avanafila

Avanafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à avanafila, tais como priapismo, problemas visuais e perda repentina da audição

Dapoxetina

Dapoxetina Cmáx (↑), AUC (↑)a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dapoxetina, tais como hipotensão ortostática e efeitos oculares

Darifenacina

Darifenacina Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑ a ↑↑↑↑ )a

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à darifenacina/vardenafila

Vardenafila

vardenafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Dutasterida

Aumento da concentração da dutasterida (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc aos medicamentos urológicos. Pode ser necessário redução da dose de medicamentos urológicos; consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para dutasterida

Imidafenacina

Imidafenacina Cmáx ↑, AUC ↑

Oxibutinina

Aumento da concentração da oxibutinina ↑b

Sildenafila (disfunção erétil)

Sildenafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑ a ↑↑↑↑)a

Tadalafila (disfunção erétil e hiperplasia benigna prostática)

Tadalafila Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Tolterodina

Tolterodina Cmáx (↑ a ↑↑), AUC (↑↑)a em metabolizadores fracos da CYP2D6

Udenafila

Udenafila Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Fesoterodina

Fesoterodina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à fesoterodina, tal como efeitos anticolinérgicos graves. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à fesoterodina, pode ser necessário redução da dose de fesoterodina

Solifenacina

Solifenacina Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à solifenacina, tais como efeitos anticolinérgicos e prolongamento do intervalo QT. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à solifenacina, pode ser necessário redução da dose de solifenacina

Medicamentos diversos e outras substâncias

Alitretinoína (oral)

Alitretinoína Cmáx (↑), AUC (↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas à alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete, pode ser necessário redução da dosec de alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete

Cabergolina

Cabergolina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Canabinoide

Aumento da concentração do canabinoide (extensão desconhecida, mas provável) (↑↑)a

Cinacalcete

Cinacalcete Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a

Colchicina

Colchicina Cmáx (↑), AUC (↑↑)a

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas à colchicina, como diminuição do débito cardíaco, arritmias cardíacas, dificuldades respiratórias e depressão da medula óssea. Não recomendado em outros pacientes durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à colchicina

Eliglustate

EMs da CYP2D6: eliglustate Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Maiores aumentos são esperados em IMs/PMs da CYP2D6 e após coadministração com um inibidor da CYP2D6

Contraindicado em EMs da CYP2D6 que tomam um inibidor forte ou moderado da CYP2D6 / IMs e PMs da CYP2D6, durante e 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionados ao eliglustate, como prolongamento do intervalo PR, QTc e/ou QRS e arritmias cardíacas. Utilizar com cautela em metabolizadores extensivos da CYP2D6, monitorar reações adversas ao eliglustate, pode ser necessário redução da dose do eliglustate

Alcaloides do Ergot

Aumento da concentração dos alcaloides do Ergot (extensão desconhecida)a,b

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, como ergotismo

Ivacaftor

Ivacaftor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao ivacaftor, pode ser necessário redução da dose de ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor

Ivacaftor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a lumacaftor Cmáx (↔), AUC (↔)a diminuição da concentração do Itraconazol (substância ativa), extensão desconhecida, mas provável ↓↓↓

Não recomendado nas 2 semanas anteriores, durante e 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). A eficácia de Itraconazol (substância ativa) pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao ivacaftor/lumacaftor

Antagonistas do receptor de vasopressina

Conivaptana

Conivaptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

Não recomendado durante e 2 semanas após tratamento com Itraconazol (substância ativa). Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à conivaptana/ tolvaptana

Tolvaptana

Tolvaptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a

Mozavaptana

Mozavaptana Cmáx ↑, AUC ↑↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à mozavaptana, pode ser necessário redução da dose de mozavaptana

EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários, PMs: metabolizadores fracos; TdP: Torsade de Pointes.
Observação: Aumento médio: ↑: <100% (i.e. < 2 vezes). ↑↑: 100-400% (i.e. ≥ 2 vezes a <5 vezes). ↑↑↑: 400-900% (i.e. ≥ 5 vezes e < 10 vezes). ↑↑↑↑: ≥ 10 vezes. Diminuição média: ↓: < 40%. ↓↓: 40-80%. ↓↓↓: > 80%. Sem efeito: ↔ Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento.
a Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da  glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro. Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com Itraconazol (substância ativa).
b Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis.
c Consulte a bula correspondente para informações sobre eventos adversos relacionados ao medicamento.

População pediátrica

Estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

Resultados de Eficácia


Dermatofitoses

Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de Itraconazol (substância ativa) diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis/Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis/Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.

Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de Itraconazol (substância ativa) demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis/cruris, 94 casos de Tinea pedis/mannum) observou-se que ambos foram efetivos com resposta = 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápido.

Criptococose

Foi descrito o uso de 200 mg de Itraconazol (substância ativa) duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS.

Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas com falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de Itraconazol (substância ativa) ou resistência do micro-organismo. 

Aspergilose

Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada com alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de Itraconazol (substância ativa) diariamente.

Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após o tratamento com Itraconazol (substância ativa).

Em uma visão geral e experiências utilizando Itraconazol (substância ativa) para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com Itraconazol (substância ativa), 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram uma melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses.

Blastomicose

Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de Itraconazol (substância ativa).

O tratamento foi considerado um sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.

Paracoccidioidomicose

Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de Itraconazol (substância ativa) diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.

Pitiríase versicolor

Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, os quais foram escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para o tratamento da pitiríase versicolor.

Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de Itraconazol (substância ativa), por via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica no pré- tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos.

Candidíase vaginal

Um estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado com um grupo paralelo foi realizado utilizando 200 mg de Itraconazol (substância ativa) duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com Itraconazol (substância ativa). Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com Itraconazol (substância ativa) ao tratamento prévio recebido.

Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de Itraconazol (substância ativa) duas vezes ao dia durante 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes pertencentes ao grupo Itraconazol (substância ativa), comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda.

Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo e ao acaso. A dose de Itraconazol (substância ativa) foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres no grupo com Itraconazol (substância ativa) estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%.

Candidíase oral e esofágica

Foi estudada a atividade do Itraconazol (substância ativa) e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de Itraconazol (substância ativa) ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em um estudo duplo-cego.

Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo Itraconazol (substância ativa) e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos.

Onicomicoses

Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com Itraconazol (substância ativa) cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicoses nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicoses nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.

Histoplasmose

Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de Itraconazol (substância ativa) (200-400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados.

A eficácia de Itraconazol (substância ativa) foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de Itraconazol (substância ativa) como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam a terapia.

Esporotricose

Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de Itraconazol (substância ativa), durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global para os pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática.

Características Farmacológicas


Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol (substância ativa) inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica para Itraconazol (substância ativa), e para os triazois em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Microbiologia

O Itraconazol (substância ativa), um derivado triazólico, apresenta um amplo espectro de ação. Para o Itraconazol (substância ativa), foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2).

Os pontos de corte pelo CLSI são os seguintes:

Sensível ≤ 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente ≥ 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para os fungos filamentosos.

Os pontos de corte de EUCAST para Itraconazol (substância ativa) foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus, e são os seguintes: sensível ≤ 1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Os pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para Itraconazol (substância ativa) e Candida spp.

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol (substância ativa) inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações que variam geralmente entre ≤ mcg/mL. Estes incluem Candida spp. (incluindo Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsolosis, e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., incluindo H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix shcenckii e Trichosporon spp. O Itraconazol (substância ativa) também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao Itraconazol (substância ativa) in vitro.

Os principais tipos de fungos que não são inibidos pelo Itraconazol (substância ativa) são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

A resistência aos azois parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, é o resultado de diversas mutações genéticas. Os mecanismos que foram descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14-alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre os membros da classe dos azois com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azois. Foram relatadas cepas resistentes ao Itraconazol (substância ativa) de Aspergillus fumigatus.

A eliminação do Itraconazol (substância ativa) do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após a descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 semanas após a descontinuação das infecções das unhas.

Farmacocinética

Características farmacocinéticas gerais

Os picos de concentração plasmática do Itraconazol (substância ativa) são atingidos 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o Itraconazol (substância ativa) se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas.

As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL que correspondem à administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do Itraconazol (substância ativa) varia de 16 a 28 horas após a dose única e aumenta para 34 a 42 horas com a administração repetida.

Uma vez terminado o tratamento, a concentração plasmática de Itraconazol (substância ativa) diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do Itraconazol (substância ativa) diminui em doses maiores devido ao mecanismo de saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção

O Itraconazol (substância ativa) é rapidamente absorvido após a administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após a administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta observada de Itraconazol (substância ativa) é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de Itraconazol (substância ativa) está reduzida em indivíduos com acidez gástrica reduzida, tais como aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos como supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou indivíduos com acloridria causada por certas doenças. Nestes indivíduos, a absorção de Itraconazol (substância ativa) sob condições de jejum é aumentada quando este medicamento é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos à base de cola). Quando as cápsulas de Itraconazol (substância ativa) são administradas em dose única de 200 mg em jejum, com refrigerante não dietético à base de cola, após o pré-tratamento com ranitidina, um antagonista de receptor H2; a absorção de Itraconazol (substância ativa) foi comparável àquela observada quando Itraconazol (substância ativa) foi administrado isoladamente.

A exposição ao Itraconazol (substância ativa) é menor com a formulação em cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Distribuição

A maior parte do Itraconazol (substância ativa) disponível no plasma está ligada à proteína (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídios.

Apenas 0,2% do Itraconazol (substância ativa) presente no plasma está na forma livre. O Itraconazol (substância ativa) está distribuído em um volume corpóreo aparentemente grande (> 700 L), sugerindo extensiva distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente na pele, foi até 4 vezes maior.

As concentrações no líquor são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções presentes no líquor.

Metabolismo

O Itraconazol (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do Itraconazol (substância ativa).

O principal metabólito é o hidróxi-Itraconazol (substância ativa), que apresenta, in vitro, uma atividade antifúngica comparável à do Itraconazol (substância ativa). As concentrações plasmáticas deste metabólito são aproximadamente duas vezes àquelas do Itraconazol (substância ativa).

Excreção

O Itraconazol (substância ativa) é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após a administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do Itraconazol (substância ativa) e do metabólito ativo hidróxi-Itraconazol (substância ativa) representa menos de 1% de uma dose intravenosa.

Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose. Como a redistribuição do Itraconazol (substância ativa) a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do Itraconazol (substância ativa) destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica.

Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após o término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas (onde o Itraconazol (substância ativa) pode ser detectado já com uma semana de tratamento) por, pelo menos, seis meses após o final de um tratamento de 3 meses.

Insuficiência hepática

O Itraconazol (substância ativa) é predominantemente metabolizado pelo fígado. Um estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de Itraconazol (substância ativa) na forma de cápsula. Uma redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do Itraconazol (substância ativa) foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis.

Entretanto, a exposição geral ao Itraconazol (substância ativa) baseada na AUC foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de Itraconazol (substância ativa) em pacientes com cirrose não estão disponíveis.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de Itraconazol (substância ativa) (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m2, a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua sobre a farmacocinética do Itraconazol (substância ativa) (Tmáx, Cmáx e AUC0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após uma dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do Itraconazol (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes àquelas de indivíduos saudáveis (variação de média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente).

A exposição global ao Itraconazol (substância ativa), baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal.

Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante o uso de Itraconazol (substância ativa) a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do Itraconazol (substância ativa) ou hidróxi-Itraconazol (substância ativa).

População pediátrica

São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de Itraconazol (substância ativa) na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de Itraconazol (substância ativa), solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com a cápsula e formulação em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

A formulação intravenosa foi administrada tanto como uma única infusão de 2,5 mg/kg, ou uma infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia em comparação à administração uma vez ao dia produziu pico e concentrações comparáveis à dose única diária em adultos.

Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de Itraconazol (substância ativa) e depuração corporal total, enquanto foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de Itraconazol (substância ativa).

A depuração aparente e o volume de distribuição de Itraconazol (substância ativa) parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos

O Itraconazol (substância ativa) foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com Itraconazol (substância ativa) em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança.

Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo:

Córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas, as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas em doses elevadas.

Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, esta último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de Itraconazol (substância ativa).

Em três estudos de toxicologia em ratos, o Itraconazol (substância ativa) induziu defeitos ósseos. Os defeitos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Itraconazol (substância ativa) não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos. Em ratos machos, no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo.

Não existem indicações de potencial mutagênico do Itraconazol (substância ativa).

Toxicologia reprodutiva

Verificou-se que o Itraconazol (substância ativa) causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com doses elevadas. Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia.

Fertilidade

Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com Itraconazol (substância ativa).

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.