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Para que serve

Ipilimumab (substância ativa) é indicado para o tratamento de melanoma metastático ou inoperável (CID C43 - Melanoma maligno da pele).

Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes.

Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)

O período de infusão recomendado é de 90 minutos.

Ipilimumab (substância ativa) pode ser usado para a administração intravenosa sem diluição ou pode ser diluído em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) em concentrações entre 1 e 4 mg/mL.

Ipilimumab (substância ativa) não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou por bolus.

Precauções especiais para descarte e outro tipo de manuseio

A preparação deve ser realizada por pessoas treinadas de acordo com as regras das boas práticas, especialmente em relação a assepsia.

Cálculo da dose

A dose prescrita para o paciente é dada em mg/kg. Com base na dose prescrita, calcule a dose total a ser administrada. Pode ser necessário mais de um frasco de Ipilimumab (substância ativa) concentrado para gerar a dose total para o paciente.

  • Cada frasco de 10 mL de Ipilimumab (substância ativa) concentrado fornece 50 mg de Ipilimumab (substância ativa); cada frasco de 40 mL fornece 200 mg de Ipilimumab (substância ativa);
  • A dose de Ipilimumab (substância ativa) total em mg = o peso do paciente em kg x a dose prescrita em mg/kg;
  • O volume de Ipilimumab (substância ativa) concentrado para preparar a dose (mL) = dose total em mg, dividido por 5 (a concentração de Ipilimumab (substância ativa) concentrado é 5 mg/mL).

Preparando a infusão

Tome cuidado para garantir o manuseio asséptico quando preparar a infusão. A infusão deve ser preparada em capela de fluxo laminar ou capela segura usando precauções padrões para o manuseio seguro de agentes intravenosos.

Ipilimumab (substância ativa) pode ser usado para administração intravenosa

Sem diluição, após transferência para um recipiente de infusão usando uma seringa estéril apropriada.

Ou após diluição em até 5 vezes o volume original do concentrado (até 4 partes de diluentes para 1 parte de concentrado). A concentração final deve variar de 1 a 4 mg/mL. Para diluir o Ipilimumab (substância ativa) concentrado, você pode usar:

  • Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou;
  • Solução injetável de glicose de 50 mg/ml (5%)
Etapa 1
  • Deixe que o número apropriado de frascos de Ipilimumab (substância ativa) permaneça em temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos;
  • Inspecione visualmente Ipilimumab (substância ativa) concentrado quanto a materiais particulados ou descoloração.

Ipilimumab (substância ativa) concentrado é um líquido claro a levemente opalescente, incolor a amarelo claro que pode conter uma pequena quantidade de materiais particulados claros. O frasco deve ser descartado se a solução estiver turva, com descoloração pronunciada (a solução deve ser amarelo claro) ou tiver material particulado estranho, além do material particulado claro.

  • Retire o volume necessário de Ipilimumab (substância ativa) concentrado (5mg/mL) usando uma seringa estéril apropriada.
Etapa 2
  • Transfira o concentrado para um frasco de vidro estéril vazio ou bolsa IV (PVC ou não PVC);
  • Se aplicável, dilua com o volume exigido de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose de 50 mg/mL (5%). Misture cuidadosamente a infusão por rotação manual.
Administração

A infusão de Ipilimumab (substância ativa) não deve ser administrada como injeção rápida ou por bolus.

Administre a infusão de Ipilimumab (substância ativa) por via intravenosa durante um período de 90 minutos.

A infusão de Ipilimumab (substância ativa) não deve ser administrada ao mesmo tempo e no mesmo acesso venoso que outros agentes. Utilize um acesso venoso separado para a infusão.

Utilize um equipo de infusão e um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação proteica (tamanho dos poros de 0,2 µm a 1,2 µm).

A infusão de Ipilimumab (substância ativa) é compatível com
  • Equipo de infusão de PVC;
  • Filtros em linha de polietersulfona (0,2 μm a 1,2 μm) e náilon (0,2 μm).

Lave o equipo com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) no final da infusão.

Qualquer resíduo de medicamento não utilizado deve ser descartado de acordo com as diretrizes locais.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Ipilimumab (substância ativa) não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

O tratamento deve ser realizado sob supervisão de médicos experientes no tratamento de câncer.

Posologia

Adultos

O regime de indução recomendado de Ipilimumab (substância ativa) é 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 90 minutos a cada 3 semanas em um total de 4 doses. Os pacientes devem receber todo o regime de indução (4 doses) conforme tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou crescimento das lesões existentes. A avaliação da resposta tumoral ao Ipilimumab (substância ativa) deve ser realizada somente após à conclusão da terapia de indução.

No estudo MDX010-20, tratamento adicional com Ipilimumab (substância ativa) (terapia de reindução com 4 doses) foi oferecido àqueles pacientes que desenvolveram progressão da doença (PD) após resposta completa ou parcial (CR ou PR) anterior ou após doença estável (SD) com duração superior a 3 meses a partir da primeira avaliação tumoral.

O regime de reindução recomendado foi de 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 90 minutos a cada 3 semanas em um total de 4 doses, conforme tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou crescimento de lesões existentes. Devido ao número limitado de pacientes que receberam terapia de re-indução, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da re-indução de Ipilimumab (substância ativa).

Testes de função hepática (TFHs) e função da tireoide devem ser avaliados no início do tratamento e antes de cada dose de Ipilimumab (substância ativa). Além disso, quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, incluindo diarreia e colite, devem ser avaliados durante o tratamento com Ipilimumab (substância ativa).

Descontinuação permanente do tratamento ou suspensão das doses

O tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico pode exigir a suspensão de uma dose ou descontinuação permanente da terapia com Ipilimumab (substância ativa) e instituição de corticosteroide sistêmico em altas doses.

Em alguns casos, a adição de outra terapia imunossupressora pode ser considerada.

Redução da dose não é recomendada.

Orientações para descontinuação permanente ou suspensão das doses programadas são descritas nas Tabelas 2A e 2B. Orientações detalhadas sobre o tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico são descritas na seção Precauções.

Descontinue permanentemente Ipilimumab (substância ativa) nos pacientes com as reações adversas descritas a seguir.

Tabela 2A: Quando descontinuar permanentemente Ipilimumab (substância ativa):

O tratamento dessas reações adversas também pode exigir terapia sistêmica de corticosteroides em altas doses se houver comprovação/ demonstração ou suspeita de que estão relacionadas ao sistema imunológico.

Classe de sistema de órgãosReações adversas graves ou de ameaça à vidaGrau NCI-CTCAE v4a
GastrointestinaisSintomas graves (dor abdominal, diarreia grave ou alteração significativa no número de evacuações, sangue nas fezes, hemorragia gastrointestinal, perfuração gastrointestinal).Diarreia ou colite de Grau 3 ou 4.
HepáticasElevações graves em aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total ou sintomas de hepatotoxicidade.Elevações em AST, ALT ou bilirrubina total Grau 3 ou 4.
CutâneasErupção cutânea de ameaça à vida (incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica) ou prurido disseminado grave interferindo nas atividades diárias ou exigindo intervenção médica.Erupção cutânea Grau 4 ou prurido Grau 3.
NeurológicasNovo início ou piora da neuropatia motora ou sensorial grave.Neuropatia motora ou sensorial Grau 3 ou 4.
Outros sistemas orgânicosbExemplo. nefrite, pneumonite, pancreatite, miocardite não infecciosa.Reações relacionadas ao sistema imunológico ≥ Grau 3c.
Distúrbios nos olhos relacionados ao sistema imunológico ≥ Grau 2 NÃO respondendo à terapia imunossupressora tópica.

a Os graus de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do Instituto Nacional de Câncer. Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Qualquer outra reação adversa em sistemas orgânicos demonstrada ou suspeita de estar relacionada ao sistema imunológico deve ser classificada de acordo com o CTCAE. A decisão de descontinuar Ipilimumab (substância ativa) deve ser baseada na gravidade.
c Os pacientes com endocrinopatia grave (Grau 3 ou 4) controlada com terapia de reposição hormonal podem continuar com a terapia.

Tabela 2B: Quando suspender a dose de Ipilimumab (substância ativa):

Suspenda a dose de Ipilimumab (substância ativa)a em pacientes com as reações adversas descritas a seguir relacionadas ao sistema imunológico.

Classe de sistema de órgãosReações adversas leves a moderadas
GastrointestinaisDiarreia ou colite moderadas que não sejam controladas com tratamento clínico ou que persista (5-7 dias) ou ocorra novamente.
HepáticasElevações em AST, ALT ou bilirrubina total Grau 2b.
CutâneasErupção cutânea moderada a grave (Grau 3)b ou prurido disseminado/intenso independente de etiologia.
EndócrinasReações adversas graves nas glândulas endócrinas, como hipofisite e tireoidite não adequadamente controladas com terapia de reposição hormonal ou terapia imunossupressora de alta dose.
NeurológicasNeuropatia motora inexplicável, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial moderadas (Grau 2)b (com duração superior a 4 dias).
Outras reações adversas moderadasQualquer outra reação adversa em sistema orgânico que for considerada relacionada ao sistema imunológico deve ser classificada de acordo com o CTCAE. A decisão de suspender uma dose deve ser baseada na gravidade.
Ação das reações adversas leves a moderadas
  1. Suspenda a dose até que a reação adversa se resolva para Grau 1 ou Grau 0 (ou volte ao valor basal) e o manejo com corticosteroides esteja completo.
  2. Se ocorrer resolução, retome a terapiac.
  3. Se a resolução não ocorrer, continue a suspender as doses até a resolução e, então, retome o tratamentoc.
  4. Descontinue Ipilimumab (substância ativa) se a resolução para Grau 1 ou Grau 0 ou o retorno ao valor basal não ocorrer.

a Não é recomendada qualquer redução na dose de Ipilimumab (substância ativa).
b Os graus de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do Instituto Nacional de Câncer. Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Até a administração de todas as 4 doses ou 16 semanas a partir da primeira dose, o que ocorrer antes.

População pediátrica

A segurança e eficácia do Ipilimumab (substância ativa) em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis. Ipilimumab (substância ativa) não deve ser usado em crianças com menos de 18 anos de idade.

Pacientes idosos

Nenhuma diferença geral na segurança e eficácia foi relatada entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e jovens (< 65 anos). Nenhum ajuste de dose específico é necessário nessa população.

Comprometimento renal

A segurança e a eficácia de Ipilimumab (substância ativa) não foram estudadas nos pacientes com comprometimento renal. Na análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos clínicos em pacientes com melanoma metastático, comprometimento renal leve e moderado pré-existente não influencia o clearance do Ipilimumab (substância ativa). Não é necessário ajuste posológico específico em pacientes com comrpometimento renal leve a moderado.

Comprometimento hepático

A segurança e a eficácia de Ipilimumab (substância ativa) não foram estudadas nos pacientes com comprometimento hepático. Na análise farmacocinética populacional dos dados de estudos clínicos em pacientes com melanoma metastático, comprometimento hepático leve pré-existente não influencia o clearance do Ipilimumab (substância ativa). Não é necessário ajuste posológico específico em pacientes com comprometimento hepático moderado. Ipilimumab (substância ativa) deve ser administrado com cautela em pacientes com níveis de transaminase ≥ 5 vezes LSN ou níveis de bilirrubina maiores que 3 vezes LSN dos níveis basais.

Resumo do perfil de segurança

Ipilimumab (substância ativa) foi administrado a aproximadamente 10.000 pacientes em um programa clínico avaliando seu uso em várias doses e tipos de tumor. Salvo se especificado de outra forma, os dados abaixo refletem a exposição a Ipilimumab (substância ativa) a 3 mg/kg em estudos clínicos de melanoma. No estudo de Fase 3 MDX010-20, os pacientes receberam uma mediana de 4 doses (variando de 1 - 4).

Ipilimumab (substância ativa) está mais comumente associado a reações adversas resultantes de atividade imunológica elevada ou excessiva. A maioria delas, incluindo as reações graves, foi resolvida após o início da terapia clínica apropriada ou da retirada de Ipilimumab (substância ativa).

Em pacientes que receberam monoterapia de 3 mg/kg de Ipilimumab (substância ativa) no estudo MDX010-20, as reações adversas relatadas em maior frequência (≥ 10%) foram diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, náusea, vômito, redução de apetite e dor abdominal. A maioria das reações adversas foi leve a moderada (Grau 1 ou Grau 2).

Em 10% dos pacientes a terapia com Ipilimumab (substância ativa) foi descontinuada devido a reações adversas.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas relatadas em pacientes com melanoma avançado que foram tratados com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em estudos clínicos são apresentadas na Tabela 3.

Essas reações são apresentadas por sistema orgânico e por frequência.

A frequência é definida como

  • Muito comum (> 1/10);
  • Comum (> 1/100 a < 1/10);
  • Incomum (> 1/1.000 a < 1/100);
  • Rara (> 1/10.000 a < 1/1.000);
  • Muito rara (< 1/10.000).

Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas de forma decrescente de gravidade. As taxas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico em pacientes HLA-A2*0201 positivos que receberam Ipilimumab (substância ativa) no estudo MDX010-20 foram semelhantes às observadas no programa clínico geral.

O perfil de segurança de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg / kg em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados em todos os estudos clínicos de Fase 2 e 3 (n = 75; tratado) e em pacientes sem terapia prévia em um estudo observacional retrospectivo (N = 120) foi semelhante ao daqueles pacientes com melanoma avançado previamente tratado.

Tabela 3: Reações adversas em pacientes com melanoma avançado tratados com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg:

Classe de sistema de órgãosCategoria de frequênciaReações adversas
Infecções e infestaçõesIncomumSepsea, choque sépticoa, infecção no trato urinário, infecção no trato respiratório.
Neoplasias benignas, malignas e não-especificadas (incluindo cistos e pólipos)ComumDor tumoral.
IncomumSíndrome paraneoplásica.
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfáticoComumAnemia, linfopenia.
IncomumAnemia hemolíticab, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia.
Distúrbios do sistema imunológicoIncomumHipersensibilidade, reações relacionadas à infusão.
Muito raraReação anafilática (choque).
Distúrbios endócrinosComumHipopituitarismo (incluindo hipofisite)b, hipotireoidismob.
IncomumInsuficiência adrenalb, hipertireoidismob, hipogonadismo.
Distúrbios do metabolismo e de nutriçãoMuito comumApetite reduzido.
ComumDesidratação, hipocalemia.
IncomumHiponatremia, alcalose, hipofosfatemia, síndrome de lise tumoral.
Transtornos psiquiátricosComumEstado confusional.
IncomumAlterações no estado mental, depressão, redução de libido.
Distúrbios do sistema nervosoComumNeuropatia sensorial periférica, tontura, cefaleia, letargia.
IncomumSíndrome de Guillain-Barréa,b, meningite (asséptica), síncope, neuropatia craniana, edema cerebral, neuropatia periférica, ataxia, tremor, mioclonia, disartria.
Distúrbios ocularesComumVisão turva, dor no olho.
IncomumUveíteb, hemorragia vítrea, iriteb, acuidade visual reduzida, sensação de corpo estranho nos olhos, conjuntivite.
Muito raroSíndrome de Vogt-Koyanagi-Harada c.
Distúrbios cardíacosIncomumArritmia, fibrilação atrial.
Distúrbios vascularesComumHipotensão, rubor, fogacho.
IncomumVasculite, angiopatiaa, isquemia periférica, hipotensão ortostática.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisComumDispneia, tosse.
IncomumInsuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória agudaa, infiltração pulmonar, edema pulmonar, pneumonite, rinite alérgica.
Distúrbios gastrointestinaisMuito comumDiarreiab, vômito, náusea.
ComumHemorragia gastrointestinal, colitea,b, constipação, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal.
IncomumPerfuração gastrointestinala,b, perfuração no intestino grossoa,b, perfuração intestinala,b, peritonite (infeccioso)a, gastroenterite, diverticulite, pancreatite (autoimune), enterocolite, úlcera gástrica, úlcera no intestino grosso, esofagite, íleo, inflamação da mucosa.
Distúrbios hepatobiliaresComumFunção hepática anormal.
IncomumInsuficiência hepáticaa,b, hepatite, hepatomegalia, icterícia.
Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneoMuito comumErupção cutâneab, pruridob.
ComumDermatite, eritema, vitiligo, urticária, alopécia, sudorese noturna, pele seca.
IncomumNecrólise epidérmica tóxica (incluindo sídrome de Stevens Johnson)a,b,d, vasculite leucocitoclástica, esfoliação cutânea, eczema, alterações da cor do cabelo.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivoComumArtralgia, mialgia, dor musculoesquelética, espasmos musculares.
IncomumPolimialgia reumática, artrite.
Distúrbios renais e urináriosIncomumInsuficiência renala, glomerulonefriteb, acidose tubular renal.
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mamaIncomumAmenorreia.
Distúrbios gerais e condições no local de administraçãoMuito comumFadiga, reação no local da injeção, pirexia.
ComumCalafrios, astenia, edema, dor, doenças semelhantes à gripe (sintomas).
Incomum insuficiência múltipla de órgãosa,bRaraSíndrome da resposta inflamatória sistêmicaa.
InvestigaçõesComumALT elevadab, AST elevadob, bilirrubina sanguínea elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevada, redução de peso.
IncomumGama-glutamil transferase elevada, creatinina sanguínea elevada, hormônio estimulante da tireoide sanguíneo elevado, cortisol sanguíneo reduzido, corticotrofina sanguínea reduzida, lipase elevadab, amilase sanguínea elevadab, testosterona sanguínea reduzida.
RaraProlactina anormal no sangue.

a Incluindo desfecho fatal.
b Informações adicionais sobre essas reações adversas potencialmente inflamatórias são fornecidas em “Descrição das reações adversas selecionadas” e na seção de Precauções. Os dados apresentados nessas seções refletem principalmente a experiência do estudo Fase 3, MDX010-20.
c Reportada no período pós-comercialização.
d Paciente desenvolveu Síndrome de Stevens-Johnson que evoluiu para necrólise epidérmica tóxica.

Reações adversas adicionais não relacionadas na Tabela 3 foram relatadas em pacientes que receberam outras doses (< ou > 3 mg/kg) de Ipilimumab (substância ativa) em estudos clínicos de melanoma.

Estas reações adicionais ocorreram em uma frequência < 1%

Meningismo, miocardite, derrame no pericárdio (pericardite), cardiomiopatia, hepatite autoimune, eritema multiforme, nefrite autoimune, tireoidismo autoimune, hiperpituitarismo, insuficiência adrenocortical secundária, hipoparatireoidismo, tireoidite, episclerite, blefarite, edema no olho, esclerite, arterite temporal, fenômeno de Raynaud, proctite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, psoríase, hematúria, proteinúria, hormônio estimulante da tireoide reduzido no sangue, gonadotrofina sanguínea reduzida, tiroxina reduzida, leucopenia, policitemia, sintomas semelhantes a miastenia grave, síndrome de liberação de citocinas, sarcoidose, hipoacusia neurossensorial, neuropatia central autoimune (encefalite), miosite, polimiosite e miosite ocular.

Descrição de reações adversas selecionadas

Exceto onde houver observações, os dados das reações adversas selecionadas a seguir são baseados nos pacientes que receberam monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg (n=131) ou Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em combinação com gp100 (n=380) em um estudo de Fase 3 de melanoma avançado (inoperável ou metastático). As diretrizes de tratamento dessas reações adversas são descritas na seção de Precauções.

Reações gastrointestinais relacionadas ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações gastrointestinais graves relacionadas ao sistema imunológico. Fatalidades decorrentes de perfuração gastrointestinal foram relatadas em < 1% dos pacientes que receberam Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em combinação com gp100.

No grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg, diarreia e colite de qualquer gravidade foram relatadas em 27% e 8%, respectivamente. A frequência de diarreia grave (Grau 3 ou 4) e colite grave (Grau 3 ou 4) foi de 5% cada. A mediana de tempo para o início de reações gastrointestinais relacionadas ao sistema imunológico graves ou fatais (Grau 3 a 5) foi de 8 semanas (faixa de 5-13 semanas) a partir do início do tratamento.

Com as diretrizes de tratamento especificadas por protocolo, a resolução (definida como melhoria para leve [Grau 1] ou inferior ou à gravidade basal) ocorreu na maioria dos casos (90%), com uma mediana de tempo do início até a resolução de 4 semanas (faixa de 0,6-22 semanas). Em estudos clínicos, colite relacionada ao sistema imunológico foi associada a evidência de inflamação na mucosa, com ou sem ulcerações e infiltração linfocítica e neutrofílica.

Hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a hepatotoxicidade grave relacionada ao sistema imunológico. Insuficiência hepática fatal foi relatada em < 1% dos pacientes que receberam monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg.

Aumentos na AST e ALT de qualquer gravidade foram relatados em 1% e 2% dos pacientes, respectivamente.

Não houve relatos de elevação grave (Grau 3 ou 4) de AST ou ALT. O tempo até o início de hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico moderada a grave ou fatal (Grau 2 a 5) variou entre 3 a 9 semanas desde o início do tratamento. Com as orientações do tratamento específicas por protocolo, o tempo até a resolução variou entre 0,7 e 2 semanas. Em estudos clínicos, as biópsias hepáticas dos pacientes que tiveram hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico revelaram evidências de inflamação aguda (neutrófilos, linfócitos e macrófagos).

Em pacientes que receberam Ipilimumab (substância ativa) em uma dosagem maior do que a recomendada em combinação com a dacarbazina, hepatotoxicidade imuno-relacionadas ocorreram com maior frequência do que em pacientes que receberam Ipilimumab (substância ativa) 3 mg / kg em monoterapia.

Reações adversas cutâneas relacionadas ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações adversas cutâneas graves que podem ser relacionadas ao sistema imunológico. Necrólise epidérmica tóxica fatal foi relatada em < 1% dos pacientes que receberam Ipilimumab (substância ativa) em combinação com gp100.

No grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg, erupção cutânea e prurido de qualquer gravidade foram relatados em 26% dos pacientes. A erupção cutânea e prurido induzidos por Ipilimumab (substância ativa) foram predominantemente leves (Grau 1) ou moderados (Grau 2) e responsivos à terapia sintomática. A mediana de tempo para o início das reações adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (Grau 2 a 5) foi de 3 semanas desde o início do tratamento (faixa de 0,9 a 16 semanas). Com as diretrizes especificadas por protocolo, a resolução ocorreu na maioria dos casos (87%), com uma mediana de tempo a partir do início até resolução de 5 semanas (faixa de 0,6 a 29 semanas).

Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido raramente relatados com Ipilimumab (substância ativa) no uso pós-comercialização.

Reações neurológicas relacionadas ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações neurológicas graves relacionadas ao sistema imunológico. Meningite severa (Grau 3) e síndrome de Guillain-Barré fatal foram relatadas em < 1% dos pacientes que receberam Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em combinação com gp100.

Sintomas semelhantes a miastenia grave também foram relatados em < 1% dos pacientes que receberam doses maiores de Ipilimumab (substância ativa) em estudos clínicos.

Endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico

No grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg, hipopituitarismo de qualquer gravidade foi relatado em 4% dos pacientes. Insuficiência adrenal, hipertireoidismo e hipotireoidismo de qualquer gravidade foram relatados em 2% dos pacientes. A frequência de hipopituitarismo grave (Grau 3 ou 4) foi 3%.

Não houve relatos de insuficiência adrenal, hipertireoidismo ou hipotireoidismo grave ou muito grave (Grau 3 ou 4). O tempo até o início de endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico moderada a muito grave (Grau 2 a 4) variou entre 7 e quase 20 semanas desde o início do tratamento. A endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico observada em estudos clínicos foi geralmente controlada com terapia de reposição hormonal.

Outras reações adversas relacionadas ao sistema imunológico

As reações adversas adicionais a seguir suspeitas de serem relacionadas ao sistema imunológico foram relatadas em < 2% dos pacientes tratados com monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg: uveíte, eosinofilia, elevação da lipase e glomerulonefrite.

Além disso, irite, anemia hemolítica, elevações da amilase, falência múltipla de órgãos e pneumonite foram relatadas em pacientes tratados com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em combinação com vacina peptídica gp100.

Atenção: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O Ipilimumab (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano que não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 (CYPs) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos. Em um estudo de interações medicamentosas, Ipilimumab (substância ativa) não teve um efeito significativo sobre a farmacocinética de substratos do CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 e CYP3A4, quando co-administrado com substratos destas isoenzimas CYP (dacarbazina ou paclitaxel / carboplatina).

Outras formas de interação

Corticosteroides

O uso basal de corticosteroides sistêmicos, antes do início de Ipilimumab (substância ativa), deve ser evitado em razão de sua possível interferência com a atividade farmacodinâmica e eficácia de Ipilimumab (substância ativa).

Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser usados após o inicio do uso de Ipilimumab (substância ativa) para tratar as reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. O uso de corticosteroides sistêmicos após o início do tratamento com Ipilimumab (substância ativa) não parece comprometer a eficácia de Ipilimumab (substância ativa).

Anticoagulantes

Sabe-se que o uso de anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal. Uma vez que a hemorragia gastrointestinal é uma reação adversa ao Ipilimumab (substância ativa), os pacientes que necessitarem de terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorados cuidadosamente.

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações adversas inflamatórias resultantes de atividade imunológica elevada ou excessiva (reações adversas relacionadas ao sistema imunológico) provavelmente devido a seu mecanismo de ação. As reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, que podem ser graves ou fatais, podem envolver os sistemas gastrointestinal, hepático, cutâneo, nervoso, endócrino ou outros órgãos e sistemas.

Embora a maioria das reações adversas relacionadas ao sistema imunológico tenham ocorrido durante o período de indução, reações que iniciaram meses após a última dose de Ipilimumab (substância ativa) também foram relatadas. Salvo se uma etiologia alternativa tiver sido identificada, a ocorrência de diarreia, aumento na frequência de evacuações, fezes com sangue, elevações nos testes de função hepática (LFT), erupções cutâneas (rash) e endocrinopatia deve ser considerada inflamatória e relacionada a Ipilimumab (substância ativa). O diagnóstico precoce e o tratamento apropriado são essenciais para minimizar as complicações de ameaça à vida.

Corticosteroides sistêmicos em altas doses com ou sem terapia imunossupressora adicional podem ser necessários para o tratamento de reações adversas graves relacionadas ao sistema imunológico. As orientações para o manejo de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico especificamente ligadas ao Ipilimumab (substância ativa) são descritas abaixo.

Reações gastrointestinais relacionadas ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações gastrointestinais graves relacionadas ao sistema imunológico. Fatalidades decorrentes de perfuração gastrointestinal foram relatadas em estudos clínicos.

Em pacientes que receberam monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em um estudo de Fase 3 de melanoma avançado (inoperável ou metastático), a mediana de tempo para o início de reações gastrointestinais graves ou fatais (Grau 3-5) relacionadas ao sistema imunológico foi de 8 semanas (variando de 5 - 13 semanas) a partir do início do tratamento. Com as diretrizes de tratamento especificadas por protocolo, a resolução (definida como melhora da severidade para leve [Grau 1] ou menor ou basal) ocorreu na maioria dos casos (90%), com uma mediana de tempo, do início até a resolução, de 4 semanas (variando de 0,6 - 22 semanas).

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas gastrointestinais que possam ser indicativos de colite ou perfuração gastrointestinal relacionada ao sistema imunológico. A apresentação clínica pode incluir diarreia, aumento da frequência de evacuações, dor abdominal ou hematoquezia, com ou sem febre. Diarreia ou colite ocorrendo após o início de Ipilimumab (substância ativa) devem ser prontamente avaliadas para excluir infecções ou outras etiologias alternativas. Em estudos clínicos, colite relacionada ao sistema imunológico foi associada a evidencia de inflamação na mucosa, com ou sem ulcerações, e a infiltração linfocítica e neutrofílica.

As recomendações de tratamento de diarreia ou colite são baseadas na gravidade dos sintomas (pela classificação de gravidade NCI-CTCAE v4). Os pacientes com diarreia leve a moderada (Grau 1 ou 2) (aumento no número de evacuações em até 6 evacuações ao dia) ou suspeita de colite leve a moderada (por exemplo, dor abdominal ou sangue nas fezes) podem permanecer com Ipilimumab (substância ativa). Aconselha-se o tratamento sintomático (por exemplo, loperamida, reposição de líquido) e monitoramento cuidadoso.

Se sintomas leves a moderados voltarem a ocorrer ou persistirem por 5-7 dias, a dose programada de Ipilimumab (substância ativa) deve ser suspensa e terapia com corticosteroides (por exemplo, prednisona 1 mg/kg por via oral uma vez ao dia ou equivalente) deve ser iniciada. Se ocorrer resolução aos Graus 0-1 ou retorno ao basal, Ipilimumab (substância ativa) pode ser reiniciado.

Ipilimumab (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com diarreia ou colite grave (Grau 3 ou 4) e a terapia com corticosteroide intravenoso em altas doses deve ser iniciada imediatamente (em estudos clínicos, foi usada metilprednisolona 2 mg/kg/dia). Uma vez que a diarreia e os outros sintomas estejam controlados, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês. Em estudos clínicos, a redução rápida (em períodos < 1 mês) resultou em recorrência da diarreia ou colite em alguns pacientes. Os pacientes devem ser avaliados quanto a evidências de perfuração gastrointestinal ou peritonite.

A adição de um agente imunossupressor alternativo ao regime de corticosteroide pode ser considerada para o tratamento da diarreia ou colite refratárias a corticosteróides. Em estudos clínicos, uma dose única de infliximabe 5 mg/kg foi adicionada, a não ser que fosse contraindicada. Infliximabe não deve ser usado se houver suspeita de perfuração gastrointestinal ou sepse - vide bula de infliximabe.

Hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a hepatotoxicidade grave relacionada ao sistema imunológico. Insuficiência hepática fatal foi relatada em estudos clínicos.

Em pacientes que receberam monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg no estudo MDX010-20, o tempo até o início de hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico moderada a grave ou fatal (Grau 2-5) variou entre 3 e 9 semanas desde o início do tratamento. Com as orientações do tratamento especificadas por protocolo, o tempo até a resolução variou entre 0,7 e 2 semanas.

As transaminases e a bilirrubina hepáticas devem ser avaliadas antes de cada dose de Ipilimumab (substância ativa), uma vez que alterações laboratoriais iniciais podem ser indicativas de surgimento de hepatite relacionada ao sistema imunológico. Elevações nos testes de função hepática (TFHs) podem se desenvolver na ausência de sintomas clínicos.

Aumentos na aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total devem ser avaliados para excluir outras causas de lesão hepática, incluindo infecções, progressão do tumor ou medicação concomitante, e monitorados até a resolução. Biópsias hepáticas dos pacientes que tiveram hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico revelaram evidências de inflamação aguda (neutrófilos, linfócitos e macrófagos).

Para pacientes com elevação de transaminase Grau 2 ou bilirrubina total, a dose programada de Ipilimumab (substância ativa) deve ser suspensa e os TFHs devem ser monitorados até a resolução. Após a melhora, Ipilimumab (substância ativa) pode ser reiniciado.

Para os pacientes com elevações de transaminase Grau 3 ou 4 ou bilirrubina, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado e a terapia com corticosteroide intravenoso sistêmico em altas doses (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg diariamente ou equivalente) deve ser iniciada imediatamente.

Nesses pacientes, os TFHs devem ser monitorados até a normalização. Uma vez que esses sintomas forem resolvidos e os TFHs mostrarem melhoria sustentada ou retornarem ao basal, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês. Elevações nos TFHs durante a redução podem ser manejadas com um aumento na dose de corticosteroide e uma redução mais lenta.

Para os pacientes com elevações significativas nos TFHs que são refratárias à terapia com corticosteroide, a adição de um agente imunossupressor alternativo ao regime de corticosteroide pode ser considerada. Em estudos clínicos, micofenolato mofetil foi usado em pacientes sem resposta à terapia com corticosteroide ou que tiveram elevação no TFHs durante a redução do corticosteroide que não foi responsiva a um aumento na dose de corticosteroides - vide bula de micofenolato mofetil.

Reações adversas cutâneas relacionadas ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações adversas cutâneas graves que podem ser relacionadas ao sistema imunológico. Síndrome de Stevens Johnson (SJS) ou necrólise epidérmica tóxica fatal (TEN) foram relatadas em estudos clínicos.

Erupção cutânea e prurido induzidos por Ipilimumab (substância ativa) foram predominantemente leves ou moderados (Grau 1 ou 2) e responsivos à terapia sintomática. Em pacientes que receberam monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg no estudo MDX010-20, a mediana de tempo até o início das reações adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (Grau 2-5) foi de 3 semanas (variando entre 0,9 e 16 semanas) a partir do início do tratamento. Com as diretrizes especificadas por protocolo, a resolução ocorreu na maioria dos casos (87%), com uma mediana de tempo a partir do início até resolução de 5 semanas (variando entre 0,6-29 semanas).

A erupção cutânea e prurido induzidos por Ipilimumab (substância ativa) devem ser tratados com base na gravidade. Os pacientes com reação adversa leve a moderada (Grau 1 ou 2) podem continuar com a terapia com Ipilimumab (substância ativa) e com tratamento sintomático (por exemplo, anti-histamínicos). Para erupção cutânea ou prurido leve a moderado que persiste por 1 a 2 semanas e não melhora com corticosteroides tópicos, a terapia com corticosteroide via oral deve ser iniciada (exemplo prednisona 1 mg/kg uma vez ao dia ou equivalente).

Para pacientes com reação adversa cutânea grave (Grau 3), a dose programada de Ipilimumab (substância ativa) deve ser suspensa.

Se os sintomas iniciais melhorarem para leve (Grau 1) ou se resolverem, Ipilimumab (substância ativa) pode ser reiniciado.

Ipilimumab (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com erupção cutânea muito grave (Grau 4) (incluindo SJS e TEN) ou prurido grave (Grau 3) e a terapia com corticosteroide intravenoso sistêmico em altas doses (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia) deve ser iniciada imediatamente. Uma vez que a erupção cutânea ou prurido estiver controlado, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês.

Ipilimumab (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes que já tiveram anteriormente uma reação adversa grave de pele ou sofreram risco de vida em uma terapia anterior de estímulo imune de câncer.

Reações adversas neurológicas relacionadas ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) está associado a reações adversas neurológicas graves relacionadas ao sistema imunológico. Síndrome de Guillain-Barré fatal foi relatada em estudos clínicos. Sintomas semelhantes a miastenia grave também foram relatados. Os pacientes podem apresentar fraqueza muscular. Também pode ocorrer neuropatia sensorial.

Neuropatia motora inexplicável, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial com duração > 4 dias devem ser avaliadas e causas não inflamatórias, como progressão da doença, infecções, síndromes metabólicas e uso de medicação concomitante devem ser excluídas. Para os pacientes com neuropatia motora moderada (Grau 2) (com ou sem comprometimento sensorial) possivelmente relacionada a Ipilimumab (substância ativa), a dose programada deve ser suspensa. Se os sintomas neurológicos foram resolvidos a níveis basais, Ipilimumab (substância ativa) pode ser reiniciado.

Ipilimumab (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com neuropatia sensorial grave (Grau 3 ou 4) com suspeita de relação com Ipilimumab (substância ativa). Os pacientes devem ser tratados de acordo com diretrizes institucionais para tratamento de neuropatia sensorial e corticosteroides intravenosos (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia) devem ser iniciados imediatamente. Sinais progressivos de neuropatia motora devem ser considerados como relacionados ao sistema imunológico e tratados de acordo. Ipilimumab (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com neuropatia motora grave (Grau 3 ou 4), independentemente da causalidade.

Endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico

Ipilimumab (substância ativa) pode causar inflamação dos órgãos do sistema endócrino, manisfestada como hipofisite, hipopituitarismo, insuficiência adrenal e hipotireoidismo, e os pacientes podem apresentar sintomas não específicos, que podem ser semelhantes com outras causas, como metástase cerebral ou doença subjacente. A apresentação clínica mais comum inclui cefaleia e fadiga. Os sintomas também podem incluir defeitos no campo visual, mudanças de comportamento, distúrbios eletrolíticos e hipotensão. Crise adrenal como causa dos sintomas do paciente deve ser excluída. A experiência clínica com endocrinopatia associada a Ipilimumab (substância ativa) é limitada.

Em pacientes que receberam monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg no estudo MDX010-20, o tempo até o início de endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico moderada a muito grave (Grau 2-4) variou entre 7 e quase 20 semanas a partir do início do tratamento. A endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico observada em estudos clínicos foi geralmente controlada com terapia imunossupressora e terapia de reposição hormonal. Se houver algum sinal de crise adrenal como desidratação grave, hipotensão ou choque, é recomendada a administração imediata de corticosteroides intravenosos com atividade mineralocorticoide, e o paciente deve ser avaliado quanto à presença de sepse ou infecções.

Se houver sinal de insuficiência adrenal, mas o paciente não estiver em crise adrenal, investigações adicionais devem ser consideradas, incluindo avaliação laboratorial e por imagem. A avaliação dos resultados laboratoriais quanto à função endócrina pode ser realizada antes de a terapia com corticosteroide ser iniciada.

Se em exames de imagem a hipófise ou os testes laboratoriais de função endócrina estiverem anormais, é recomendado um curso curto de terapia com corticosteroide em altas doses (por exemplo, dexametasona 4 mg a cada 6h ou equivalente) para tratar a inflamação da glândula afetada, e a dose programada de Ipilimumab (substância ativa) deve ser suspensa. Atualmente não se sabe se o tratamento com corticosteroide reverte a disfunção da glândula.

Reposição hormonal apropriada também deve ser iniciada. Pode ser necessária terapia de reposição hormonal a longo prazo.

Uma vez que os sintomas ou anormalidades laboratoriais estejam controlados e a melhora geral do paciente for evidente, o tratamento com Ipilimumab (substância ativa) pode ser reiniciado e a redução de corticosteroides deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês.

Outras reações adversas relacionadas ao sistema imunológico

As reações adversas adicionais a seguir, suspeitas de serem relacionadas ao sistema imunológico, foram relatadas em pacientes tratados com monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg no estudo MDX010-20: uveíte, eosinofilia, elevação da lipase e glomerulonefrite. Além disso, irite, anemia hemolítica, elevações da amilase, insuficiência múltipla de órgãos e pneumonite foram relatadas em pacientes tratados com Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg + vacina peptídica gp100 no estudo MDX010-20. Casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada foram reportados no período pós-comercialização.

Se forem graves (Grau 3 ou 4), essas reações podem exigir terapia imediata com corticosteroide em altas doses e descontinuação de Ipilimumab (substância ativa). Para a uveíte, irite ou episclerite relacionadas a Ipilimumab (substância ativa), colírio de corticosteroide deve ser considerado conforme indicado clinicamente.

Populações especiais

Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário no SNC e metástases cerebrais ativas não foram incluídos no estudo clínico principal.

Reação infusional

Houve relatos isolados de reações infusionais graves nos estudos clínicos. No caso de uma reação infusional grave, a infusão de Ipilimumab (substância ativa) deve ser descontinuada e a terapia clínica apropriada deve ser administrada. Os pacientes com reação infusional leve ou moderada podem receber Ipilimumab (substância ativa) com monitoramento cuidadoso. Pré-medicação com antipirético e anti-histamínico pode ser considerada.

Pacientes com doença autoimune

Os pacientes com histórico de doença autoimune (exceto vitiligo e deficiências endócrinas adequadamente controladas, tais como hipotireoidismo), incluindo aqueles que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica para doença autoimune pré-existente ou para manutenção de transplante de órgãos, não foram avaliados em estudos clínicos.

O Ipilimumab (substância ativa) é um potencializador de célula T que permite a ocorrência de resposta imunológica e pode interferir com a terapia imunossupressora, resultando em uma exacerbação da doença subjacente ou risco elevado de rejeição ao transplante. Ipilimumab (substância ativa) deve ser evitado em pacientes com doença autoimune grave ativa, nos quais ativação imunológica adicional pode ser um potencial risco à vida, Ipilimumab (substância ativa) deve ser usado com cautela em utros pacientes com histórico de doença autoimune, após consideração cuidadosa a respeito dos potenciais riscos e benefícios de maneira individual.

Administração concomitante com vemurafenibe

Em um estudo de fase 1, elevações em tete de função do fígado grau 3 assintomáticas (ALT/AST com ou sem bilirrubina total) foram relatadas em 6 dos 10 pacientes tratados com a combinação de Ipilimumab (substância ativa) (3 mg/kg) evemurafenibe (960 mg ou 720 mg duas vezes ao dia), administrados simultaneamente. Com base nesses dados, a administração concomitante de Ipilimumab (substância ativa) e vemurafenibe não é recomendada fora de um estudo clínico. Estes resultados não afetam o uso atualmente aprovado de Ipilimumab (substância ativa) em monoterapia.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre a carcinogenicidade ou mutagenicidade de Ipilimumab (substância ativa) em animais ou humanos.

Estudos de fertilidade não foram realizados para o Ipilimumab (substância ativa). Assim, o efeito de Ipilimumab (substância ativa) na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de Ipilimumab (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal mostraram toxicidade reprodutiva. O IgG1 humano cruza a barreira placentária. O risco potencial do tratamento no desenvolvimento do feto é desconhecido. Ipilimumab (substância ativa) não é recomendado durante a gestação ou em mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção eficaz, salvo se o benefício clínico superar o risco potencial.

Categoria de risco na gravidez C.

Esse medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

O Ipilimumab (substância ativa) mostrou estar presente em níveis muito baixos no leite de macacos cinomólogos fêmeas tratados durante a gestação. Não se sabe se o Ipilimumab (substância ativa) é excretado no leite humano. A secreção de IgGs no leite humano é geralmente limitada e IgGs têm baixa biodisponibilidade oral. A exposição sistêmica significativa do lactente não é esperada e nenhum efeito sobre recém-nascidos/lactentes é previsto.

Entretanto, devido ao potencial para reações adversas em recém-nascidos/lactentes, deve-se decidir sobre descontinuar a amamentação ou a terapia com Ipilimumab (substância ativa), levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Em razão do potencial de reações adversas, como fadiga, os pacientes devem ser orientados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que Ipilimumab (substância ativa) não os afeta de forma adversa.

Pacientes em dieta controlada de sódio

Cada ml de Ipilimumab (substância ativa) contém 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sódio. Esta informação deve ser considerada quando Ipilimumab (substância ativa) for usado no tratamento de pacientes com dieta controlada em sódio.

Resultados de eficácia

Dados pré-clínicos

Em estudos toxicológicos de doses intravenosas repetidas em macacos, Ipilimumab (substância ativa) foi geralmente bem tolerado. Reações adversas relacionadas ao sistema imunológico foram observadas com pouca frequência (~3%) e incluíram colite (que resultou em uma única fatalidade), dermatite e reação infusional (possivelmente decorrente da liberação aguda de citocina resultante de uma injeção rápida). Uma redução no peso da tireoide e testículos foi observada em um estudo sem acompanhamento dos achados histopatológicos; a relevância clínica desse achado é desconhecida.

Os efeitos de Ipilimumab (substância ativa) sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram investigados em macacos cinomólogos. Macacas prenhes receberam Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas a partir do início da organogênese no primeiro trimestre até o parto, com níveis de exposição (por área sob a curva - AUC) de 2,6 ou 7,2 vezes mais altos que os associados ao estudo clínico de 3 mg/kg de Ipilimumab (substância ativa).

Nenhum efeito adverso na reprodução relacionado ao tratamento foi detectado durante os primeiros dois trimestres da gestação. Quando o tratamento foi iniciado no terceiro trimestre, os grupos de Ipilimumab (substância ativa) apresentaram maiores incidências de aborto, morte fetal intrauterina, parto prematuro (acompanhado de menor peso ao nascimento) e maiores incidências de mortalidade dos filhotes primatas não-humanos, de forma relacionada à dose em comparação aos controles.

Adicionalmente, desenvolvimento de anormalidades externas ou viscerais foi identificado no sistema urogenital de dois macacos infantes expostos no útero a 30mg/kg de Ipilimumab (substância ativa) (7,2 vezes a AUC em humanos na dose clínica). Uma macaca infante apresentou agenesia renal unilateral no rim esquerdo e ureter, e um macaco infante apresentou uretra imperfurada associada com obstrução urinária e edema subcutâneo escrotal. A relação destas malformações com o tratamento não é clara.

Dados clínicos

A vantagem na sobrevida global (OS) de Ipilimumab (substância ativa) na dose recomendada de 3 mg/kg em pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) tratado previamente foi demonstrada em um estudo de Fase 3 (MDX010-20). Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário do sistema nervoso central (SNC), metástases cerebrais em atividade que não foram tratadas com radioterapia, vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B e hepatite C não foram incluídos no ensaio clínico pivotal.

Os estudos clínicos excluíram os pacientes com status de desempenho (Performance Status) ECOG > 1 e melanoma de mucosa. Pacientes sem metástase no fígado com aspartato aminotransferase (AST) basal > 2,5 x o limite superior da normalidade (LSN), pacientes com metástase no fígado com AST basal > 5 x LSN e pacientes com bilirrubina total basal ≥ 3 x LSN também foram excluídos.

MDX010-20

Um estudo de Fase 3, duplo-cego incluiu pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) que haviam sido tratados previamente com regimes contendo um ou mais dos seguintes medicamentos: interleucina-2 (IL-2), dacarbazina, temozolomida, fotemustina ou carboplatina. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:1:1 para receber Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg em combinação com uma vacina peptídica em investigação (gp100), monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg ou gp100 isolado.

Todos os pacientes eram do tipo HLA-A2*0201; esse tipo de HLA garante a apresentação imunológica de gp100. Os pacientes foram incluídos independentemente da presença de mutação de BRAF. Os pacientes receberam Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas em 4 doses, conforme tolerado (terapia de indução). Os pacientes que apresentaram aumento da carga tumoral antes do final do período de indução continuaram a terapia de indução conforme tolerado se possuíssem status de desempenho (Performance Status) adequado. A avaliação da resposta tumoral ao Ipilimumab (substância ativa) foi realizada após a conclusão da terapia de indução.

Tratamento adicional com Ipilimumab (substância ativa) (terapia de reindução) foi oferecido a pacientes que desenvolveram progressão da doença (PD) após terem apresentado resposta clínica (resposta parcial -PR ou resposta completa- CR) ou doença estável inicial (SD) conforme critério modificado da OMS com duração > 3 meses da primeira avaliação tumoral. O endpoint primário foi sobrevida global (OS) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 vs. grupo do gp100. Os endpoints secundários principais foram OS (sobrevida global) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 vs. grupo de monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) e no grupo de monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) vs. grupo do gp100.

Os outros endpoints secundários incluíram taxa de melhor resposta global (BORR) até a Semana 24 e duração de resposta.

Foram randomizados 676 pacientes no total: 137 para o grupo de monoterapia com Ipilimumab (substância ativa), 403 para o grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 136 para o grupo de gp100 isolado. A maioria recebeu todas as 4 doses durante a indução.

Trinta e dois pacientes receberam reindução 8 no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 23 no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 1 no grupo de gp100. A duração do acompanhamento variou até 55 meses. As características basais foram bem equilibradas entre os grupos. A idade mediana foi de 57 anos. A maioria (71%-73%) dos pacientes tinha a doença no estágio M1c e 37% a 40% dos pacientes tinham lactato desidrogenase (LDH) basal elevado. Um total de 77 pacientes tinham histórico de metástase cerebral previamente tratada.

Os regimes contendo Ipilimumab (substância ativa) demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa sobre o grupo de controle gp100 na OS (sobrevida global). A razão de risco (HR) para comparação da OS entre a monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) e gp100 foi 0,66 (intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026). Esse resultado foi consistente com a HR para comparação entre Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e gp100 (HR 0,68 [IC de 95%: 0,55, 0,85]; p = 0,0004).

Por análise de subgrupo, demonstrou-se que o benefício observado na OS (sobrevida global) foi consistente para a maioria dos subgrupos de pacientes (estágio M [metástases], uso de interleucina-2 anterior, LDH basal, idade, sexo e o número e tipo de tratamento prévio). No entanto, para as mulheres com mais de 50 anos de idade, os dados que corroboram um benefício na OS (sobrevida global) do tratamento com Ipilimumab (substância ativa) foram limitados. A eficácia do Ipilimumab (substância ativa) para as mulheres com mais de 50 anos de idade é, portanto, incerta. Uma vez que a análise de subgrupo inclui apenas um pequeno número de pacientes, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada a partir desses dados.

As taxas medianas e estimadas da OS (sobrevida global) em 1 ano e 2 anos são apresentadas na Tabela 1:

ª A combinação de Ipilimumab + gp100 não é um regime recomendado; a vacina peptídica gp100 é um controle experimental. Vide seção "Posologia" para obter a dose recomendada.

No grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg, a OS (sobrevida global) mediana foi de 22 meses e 8 meses para pacientes com doença estável (SD) e progressão de doença (PD), respectivamente. No momento desta análise, as medianas não foram atingidas pelos pacientes com resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

A eficácia foi demonstrada através dos endpoints primários e secundários. A taxa de melhor resposta global (BORR) foi de 10,9% (IC de 95%: 6,3; 17,4) no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 5,7% (IC de 95%: 3,7; 8,4) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 1,5% (IC de 95%: 0,2; 5,2) no grupo de gp100. A taxa de controle da doença (DCR, definida como CR + PR + SD) foi 28,5% (IC 95%: 21,1; 36,8) no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 20,1% (IC de 95%: 16,3; 24,3) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 11,0% (IC de 95%: 6,3; 17,5) no grupo de gp100.

Respostas tumorais foram observadas em até 5,5 meses a partir do início da terapia com Ipilimumab (substância ativa).

Para os pacientes que precisaram de terapia de reindução, a taxa de melhor resposta global (BORR) foi de 38% (3/8 pacientes) no grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 13% (3/23 pacientes) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 0% no grupo de gp100. A taxa de controle de doença (DCR) foi de 75% (6/8 pacientes), 65% (15/23 pacientes) e 0%, respectivamente. Devido ao número limitado de pacientes nessas análises, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da re-indução de Ipilimumab (substância ativa).

Outros estudos que suportam o uso de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg / kg em pacientes sem terapia prévia

A sobrevida globlal (OS) de Ipilimumab (substância ativa) 3 mgkg em monoterapia em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 (N=78, randomizados) e em pacientes sem terapia prévia em dois estudos observacionais retrospectivos (N=273 e N=157) foi geralmente consistente. Nos dois estudos observacionais, 12,1% e 33,1% dos pacientes tiveram metastases cerebrais no momento do diagnóstico de melanoma avançado. Nestes estudos, as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano foram 59,2% (95% CI: 53,0 –64,8) e 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9).

As taxas de sobrevida de pacientes sem quimioterapia prévia estimadas em 1 ano, 2 anos e 3 anos (N=78) agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foram 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) e 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4) respectivamente.

A análise do agrupamento das taxas médias estimadas para o OS (sobrevida global) de 1 ano e 2 anos para Ipilimumab (substância ativa) 3 mg\kg em pacientes sem quimioterapia prévia (N=78) comparado com pacientes anteriormente tratados (N-211) são apresentados na tabela 2.

Tabela 2: OS com quimioterapia anterior – sujeitos randomizados - (monoterapia de agrupamento 3 mg/kg):

 Pacientes sem tratamento anteriora
Agrupamento N = 78
Pacientes anteriormente tratadosb
Agrupamento N = 211
Média Meses (95% CI)

13,47 meses
(11,20, 19,58)

9,07 meses
(7,56, 10,94)
OS de 1 ano % (95% CI)54,14%
(42,49, 65,64)
41,59%
(34,80, 48,46)
OS de 2 anos % (95% CI)31,58%
(20,74, 42,88)
22,10%
(16,28, 28,25)

a Inclui 13 pacientes do MDX010-20; 40 pacientes do MDX010-08 e 25 pacientes do CA184004/CA184022.
b Inclui 124 pacientes do MDX010-20 e 87 pacientes do CA184004/CA184022.

O desenvolvimento ou manutenção da atividade clínica após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa) foi semelhante com ou sem o uso de corticosteroides sistêmicos.

Características Farmacológicas

Ipilimumab (substância ativa) é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1k) produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação

O CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) é um regulador chave da atividade de células T. O Ipilimumab (substância ativa) é um inibidor do ponto de verificação imune do CTLA-4 que bloqueia os sinais inibitórios das células T induzidos por esta via, aumentando o número de células T efetoras reativas ao tumor, que se mobilizam para montar um ataque imunológico direto contra as células tumorais.

Este bloqueio pode também reduzir a função da céula T reguladora, o que possibilita um aumento da resposta imune anti-tumor. O Ipilimumab (substância ativa) é capaz de esgotar seletivamente as células T reguladoras no local do tumor, permitindo um aumento da razão celular intratumoral T efetoras/T reguladoras, favorecendo á morte celular tumoral.

Efeitos farmacodinâmicos

Em pacientes com melanoma que receberam Ipilimumab (substância ativa), a média da contagem absoluta de linfócitos (ALC) do sangue periférico aumentou durante o período de indução. Em estudos de Fase 2, esse aumento foi dose-dependente. No estudo MDX010-20, Ipilimumab (substância ativa) a 3 mg/kg, com ou sem gp100, aumentou a ALC durante o período de indução, mas nenhuma alteração significativa na ALC foi observada no grupo controle de pacientes que receberam a vacina peptídica gp100 em investigação isolada.

No sangue periférico dos pacientes com melanoma, um aumento médio no percentual de células T HLA-DR+ CD4+ e CD8+ ativadas foi observado após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa), consistente com seu mecanismo de ação. Um aumento médio no percentual de células T centrais de memória CD4+ e CD8+ (CCR7+ CD45RA-) e um menor, mas significativo, aumento médio no percentual de células T de memória efetora CD8+ (CCR7- CD45RA-) também foram observados após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa).

Imunogenicidade

Menos de 2% dos pacientes com melanoma avançado que receberam Ipilimumab (substância ativa) em estudos clínicos de Fase 2 e 3 desenvolveram anticorpos contra Ipilimumab (substância ativa).

Nenhum paciente apresentou qualquer hipersensibilidade relacionada à infusão ou peri-infusional ou reações anafiláticas. Não foram detectados anticorpos neutralizantes contra Ipilimumab (substância ativa). Em geral, nenhuma associação aparente foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos e reações adversas.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Ipilimumab (substância ativa) foi estudada em 785 pacientes com melanoma avançado que receberam doses de indução variando de 0,3 a 10 mg/kg administradas uma vez a cada 3 semanas em 4 doses. Cmáx, Cmin e AUC de Ipilimumab (substância ativa) foram identificados como sendo proporcionais à dose dentro da faixa de doses examinada.

Mediante a administração repetida de Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas, observou-se que o clearance não variava com o tempo, e um acúmulo sistêmico mínimo foi observado por um índice de acumulo de 1,5 vezes ou menos. O estado de equilíbrio de Ipilimumab (substância ativa) foi alcançado com a terceira dose. Com base na análise farmacocinéticapopulacional, os seguintes parâmetros médios (percentagem do coeficiente de variação) de Ipilimumab (substância ativa) foram obtidos: uma meia-vida terminal de 15,4 dias (34,4%); um clearance sistêmico de 16,8 mL/h (38,1%); e um volume de distribuição em estado de equilíbrio de 7,47 L (10,1%). A Cmin média (percentagem do coeficiente de variação) de Ipilimumab (substância ativa) atingida em estado de equilíbrio com um regime de indução de 3 mg/kg foi de 19,4 μg/mL (74,6%).

Populações especiais

O clearance de Ipilimumab (substância ativa) aumentou com o aumento no peso corporal e com o aumento de lactato desidrogenase (LDH) basal; entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário para LDH ou peso corporal elevados após a administração em mg/kg. O clearance de Ipilimumab (substância ativa) não foi afetado pela idade (faixa de 23-88 anos), sexo, uso concomitante de budesonida, status de desempenho (Performance Status), status de HLA-A2*0201, insuficiência hepática leve, insuficiência renal leve a moderada, imunogenicidade e terapia prévia sistêmica para o câncer. O efeito da raça não foi examinado, uma vez que não havia dados suficientes sobre grupos étnicos não caucasianos. Nenhum estudo controlado foi realizado para avaliar a farmacocinética de Ipilimumab (substância ativa) na população pediátrica ou em pacientes com comprometimento hepático ou renal.

Com base na análise de exposição-resposta em 497 pacientes com melanoma avançado, a sobrevida global (OS) foi independente da terapia anticâncer sistêmica prévia.

Comprometimento renal

O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de Ipilimumab (substância ativa) foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve (TFG <90 e ≥60 mL/min/1,73 m2; n = 349), moderado (TFG <60 e ≥30 mL/min/1,73 m2; n = 82) ou grave (TFG <30 e ≥15 mL/min/1,73 m2; n = 4) em comparação com pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m2; n = 350) em análise farmacocinética da população.

Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de Ipilimumab (substância ativa) entre pacientes com comprometimento renal leve a moderado e pacientes com função renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance do Ipilimumab (substância ativa) foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total 1,0 x a 1,5 x LSN ou AST> LSN, conforme definido usando os critérios do National Cancer Institute de disfunção hepática, n = 76) em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ LSN, n = 708) em análise farmacocinética da população.

Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de Ipilimumab (substância ativa) entre os pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. O Ipilimumab (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 x a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total> 3 x LSN e qualquer AST).

Yervoy

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*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.