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Para que serve

Hipertensão arterial
Insuficiência cardíaca congestiva
Edema de origem específica
Tratamento profilático de cálculo de oxalato de cálcio.

Em casos de anúria, insuficiência hepática grave e insuficiência renal grave.
Hipersensibilidade à Clortalidona ou a seus componentes.
Hipocalemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia.
História de gota ou cálculo de ácido úrico.
Hipertensão durante a gravidez.

Recomenda-se uma dose única diária ou em dias alternados, administrada pela manhã, com alimento.

- Hipertensão: 12,5 a 50 mg/dia.

- Insuficiência Cardíaca: 25 a 50 mg/dia. Em casos graves pode-se aumentar a dose até 100 a 200 mg/dia.

- Edema de origem específica: as doses não devem exceder a 50 mg/dia.

- Tratamento profiláico do cálculo de oxalato de cálcio: dose ótima 25 mg/dia.

- Crianças e Adolescentes: com peso superior a 40kg dose inicial de 12,5mg (0,3mg/kg), não exceder 50 mg/dia.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO ADVERTÊNCIAS Tome cuidado especial com Higromil ® : - se você tem problema renal ou hepático, diabetes (níveis elevados de açúcar no sangue); distúrbio circulatório ou doença cardíaca; ou tem lúpus eritematoso ou histórico da doença (os possíveis sinais são prurido facial, dores articulares, distúrbios musculares, febre); - se o seu médico informou que você tem baixos níveis de potássio no sangue (com ou sem sintomas como fraqueza muscular, espasmos musculares ou batimento cardíaco anormal); - se o seu médico informou que você tem baixos níveis de sódio no sangue (com ou sem sintomas como cansaço, confusão, espasmos musculares, convulsões); - se o seu médico informou que você tem níveis elevados de cálcio no sangue (com ou sem sintomas como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos); - se o seu médico informou que você tem níveis elevados de ácido úrico no sangue ou se você já teve gota (dor nas articulações e inchaço) ou pedras nos rins; - se o seu médico informou que você tem níveis elevados de colesterol no sangue; Bula Paciente – REV C Page 5 - se você apresenta vômitos ou diarreia graves ou prolongados; - se sentir diminuição da visão ou dor no olho Esses podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e pode acontecer dentro de horas ou semanas de tratamento com Higromil ® Isso pode levar ao comprometimento da visão, se não for tratado - se você apresenta alergia ou asma Se alguma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar Higromil ® Se tiver algum dos sintomas descritos, informe ao seu médico imediatamente Gravidez e lactação: Não tome Higromil ® se você estiver grávida ou amamentando Higromil ® passa para o leite Portanto é importante falar para seu médico se você estiver grávida, amamentando ou planejando ficar grávida Informe o seu médico antes de tomar qualquer medicamento Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Pacientes idosos: Nos pacientes idosos, o médico poderá utilizar uma dose mais baixa, pois a eliminação da clortalidona é mais lenta do que em indivíduos adultos jovens, embora a absorção seja a mesma (vide “Dosagem”) Portanto, o médico deverá fazer rigoroso acompanhamento quando pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona Se você tiver 65 anos ou mais, você pode ser mais sensível aos efeitos do Higromil ® PRECAUÇÕES Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas: Assim como outros medicamentos utilizados para tratar a pressão arterial elevada, os pacientes tomando Higromil ® podem sentir tonturas e dificuldade de concentração Portanto, antes de conduzir um veículo, utilizar máquinas, ou fazer outras atividades que precisam de reações rápidas, certifique-se que você sabe como Higromil ® afeta você Bula Paciente – REV C Page 6 Monitoramento durante o tratamento com Higromil ® : É importante que seu médico avalie seu progresso em visitas regulares para ter certeza que este medicamento está funcionando adequadamente Você pode precisar fazer exames de sangue regulares antes e durante o tratamento com Higromil ® Pode ser necessário medir de tempos em tempos a quantidade de eletrólitos (como potássio, sódio, cálcio ou magnésio) no seu sangue, o que também ajuda a verificar se os seus rins estão funcionando corretamente Principalmente se você tem 65 anos de idade ou mais, tem certas doenças no coração, fígado ou rins, ou se você está tomando suplementos de potássio Seu médico também irá verificar periodicamente se sua pressão sanguínea está sob controle Seu médico o orientará sobre tais aspectos Este medicamento pode causar doping Medicamentos ou substâncias que podem interferir na ação do Higromil ® : Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Higromil ® se estiver tomando ou tiver tomado recentemente qualquer outro medicamento Pode ser necessário alterar a dose ou, em alguns casos, parar de tomar um dos medicamentos Isso se aplica tanto para medicamentos prescritos como para os não prescritos, especialmente: - medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta, como os inibidores da ECA (por exemplo, lisinopril) bloqueadores dos receptores da angiotensina (por exemplo, losartana), inibidores diretos da renina (por exemplo, alisquireno), betabloqueadores (por exemplo, propranolol), bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, anlodipino), vasodilatadores (por exemplo, nitratos), metildopa, guanetidina; - lítio, antidepressivos, antipsicóticos, medicamentos utilizados no tratamento de alguns problemas mentais; - antiepilépticos, tais como a carbamazepina (medicamentos utilizados para tratar convulsões); - medicamentos utilizados para aliviar a dor ou inflamação, especialmente anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, celecoxibe, indometacina) e salicilatos; Bula Paciente – REV C Page 7 - medicamentos semelhantes à cortisona, esteroides como a prednisolona ou betametasona - utilizados para tratar doenças alérgicas e inflamatórias e reações imunes; - hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) – utilizado no tratamento de uma série de condições diferentes, incluindo a colite ulcerativa, doença de Crohn e artrite reumatoide; - antibióticos como a penicilina G, anfotericina; carbenoxolona (medicamento usado para tratar úlceras); tratamentos da asma, tais como salbutamol e formoterol; - estimulantes laxativos (medicamento utilizado para tratar constipação ou utilizados antes de exame retal, intestinal ou cirurgia); - digoxina ou glicosídeos digitálicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos); - insulina ou antidiabéticos tomados por via oral (medicamentos utilizados para tratar níveis elevados de açúcar no sangue); - colestiramina e colestipol, outras resinas (medicamentos usados principalmente para tratar níveis elevados de colesterol no sangue); - vitamina D, sais de cálcio; - relaxantes musculares (medicamentos utilizados durante as cirurgias); - certos medicamentos para o tratamento de câncer (como a ciclofosfamida ou metotrexato); - anticolinérgicos (como o sulfato de atropina ou butilbrometo de hioscina); - medicamentos utilizados para tratar uma variedade de distúrbios gastrointestinais, cólicas, espasmos da bexiga, asma, tontura desencadeada por movimentações do corpo, espasmo muscular, doença de Parkinson e como auxílio na anestesia; - amantadina (medicamento utilizado no tratamento da doença de Parkinson e também usado para tratar ou prevenir certas doenças causadas por vírus); - alopurinol (medicamento usado para tratar a gota); - ciclosporina (medicamento usado para tratar doenças reumáticas ou doenças de pele ou após um transplante); - álcool, barbitúricos e narcóticos (medicamentos com propriedades de indução do sono); Bula Paciente – REV C Page 8 - diazóxido (um medicamento usado para tratar a hipertensão arterial ou hipoglicemia); - aminas pressoras, como noradrenalina (substâncias que aumentam a pressão arterial) Tomando com alimentos e bebidas: É melhor tomar Higromil ® pela manhã com alimentos Engula os comprimidos inteiros com um copo de água Evite a ingestão de bebida alcoólica, pois o álcool pode fazer sua pressão aumentar ou diminuir, aumentando a possibilidade do aparecimento de tonturas ou fraqueza Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como com todos os medicamentos, os pacientes tomando Higromil ® podem sentir algumas reações adversas junto com seus efeitos positivos, embora nem todos apresentem estas reações A maioria das reações adversas são de leves a moderadas e desaparecem após alguns dias ou algumas semanas de tratamento Bula Paciente – REV C Page 12 Não se assuste com a lista de possíveis efeitos adversos Você pode não apresentar nenhum deles Embora nem todos esses efeitos adversos sejam comuns, se ocorrerem, você pode precisar de cuidados médicos

Algumas reações adversas podem ser sérias e requerem atenção médica imediata: - erupção cutânea (rash) com ou sem dificuldade para respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade); - falta de ar (sinais de edema pulmonar); - erupção cutânea (rash), manchas de coloração vermelho-arroxeada, prurido (possíveis sinais de vasculite); - inflamação dos rins ou vasos com ou sem dor, febre ou dificuldade de urinar, sangue na urina, aumento ou diminuição de eliminação de urina, sonolência, confusão, náusea (nefrite tubulointersticial); - cansaço ou fraqueza incomuns, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sinais de hipocalemia); - cansaço incomum, confusão, contração muscular ou convulsões (possíveis sinais de hiponatremia); - confusão, cansaço, contração muscular e espasmos, respiração rápida (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica); - distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos (possíveis sinais de hipercalcemia); - dor de estômago superior grave, com náuseas, vômitos ou febre (sinais possíveis de pancreatite); - vômitos graves ou persistentes ou diarreia; - batimento cardíaco irregular (possíveis sinais de arritmia); - sangramento espontâneo ou hematomas anormais (sinais possíveis de trombocitopenia); - febre, dor de garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose); - febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sinais de leucopenia); Bula Paciente – REV C Page 13 - diminuição da visão ou dor nos olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma de ângulo agudo); - articulações dolorosas e inchadas (sinal de gota) Se algum destes efeitos afetar você gravemente, pare de tomar o medicamento e informe o seu médico imediatamente

Outras reações adversas possíveis: Muitos efeitos colaterais vão melhorar sem que você tenha de parar o tratamento Verifique com seu médico se alguma das seguintes reações persistirem ou estiverem incomodando: Algumas reações adversas são muito comuns: Estas reações adversas podem afetar mais de 1 em cada 10 pacientes: - alto nível de ácido úrico no sangue (hiperuricemia); - elevados níveis de lipídios no sangue (hiperlipidemia) Algumas reações adversas são comuns: Estas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 em cada 100 pacientes: - baixos níveis de magnésio no sangue (hipomagnesemia); - altos níveis de açúcar no sangue (hiperglicemia); - erupção cutânea (rash) com prurido ou outras formas de erupção cutânea (urticária); - tonturas, desmaio ao levantar-se de uma posição deitada ou sentada (hipotensão ortostática); - dor de estômago; - perda de apetite; - dificuldade em conseguir a ereção (impotência) Se alguma destas reações afetar você gravemente, informe o seu médico Algumas reações adversas são raras: Estas reações adversas podem afetar entre 1 e 10 em cada 10 000 pacientes: - altos níveis de açúcar na urina (glicosúria), controle inadequado da diabetes mellitus; - pele ou olhos amarelados (icterícia); Bula Paciente – REV C Page 14 - dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios (parestesia); - visão turva (diminuição visual); - dor de cabeça, náuseas, vômitos, dor abdominal, constipação, diarreia; - aumento da sensibilidade da pele à luz solar (reação de fotossensibilidade) Se alguma destas reações afetar você gravemente, informe o seu médico

A frequência de algumas reações adversas não é conhecida: - vista curta (miopia) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Se acidentalmente você tomar muitos comprimidos de Higromil ® ou se alguém, acidentalmente tomar os seus comprimidos, entre em contato com o seu médico ou hospital imediatamente Leve a embalagem dos comprimidos de Higromil ® Tratamento médico pode ser necessário

COMPOSIÇÃO Cada comprimido de 25 mg contém: clortalidona 25 mg excipientes q s p 1 comprimido (amido de milho pré-gelatinizado, dióxido de silício, croscarmelose sódica, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, celulose microcristalina e estearato de magnésio) Cada comprimido de 50 mg contém: clortalidona 50 mg excipientes q s p 1 comprimido (amido de milho pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, dióxido de silício, óxido de ferro amarelo, celulose microcristalina e estearato de magnésio) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

“Composição”) Se você acha que pode ser alérgico, informe seu médico Se você não tiver certeza de quais medicamentos deve evitar, consulte seu médico; - se estiver com doença grave do fígado, gota, níveis sanguíneos muito baixos de potássio ou de sódio ou níveis sanguíneos muito altos de cálcio; - se você tem doença grave nos rins, com supressão da eliminação de urina (anúria); - se você estiver grávida e tiver recebido Higromil ® para tratar pressão alta Se alguma das condições acima se aplicar a você, não tome Higromil ® e informe seu médico 4

01/12/2014 Composição VP/VPS Comprimido 25 mg e 50 mg 17/06/2015 - 10756 - SIMILAR - Notificação de alteração de texto de bula para adequação à intercambialidade N/A N/A N/A 15/12/2014 Identificação do Medicamento

Os sinais e sintomas na intoxicação causada por uma superdose de Higromil ® são: vertigem, náusea, sonolência, diminuição anormal do volume de sangue, pressão baixa e distúrbios eletrolíticos associados a arritmias cardíacas e espasmos musculares Portanto, para o tratamento adequado no caso de uma ingestão de grande quantidade do medicamento procure um pronto-socorro As instruções para o tratamento de emergência consistem de indução de vômito ou lavagem gástrica e administração de carvão ativado, se o paciente estiver consciente Pode ser indicada a reposição hidroeletrolítica intravenosa Bula Paciente – REV C Page 15 Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Em consequência da administração concomitante dos seguintes medicamentos podem ocorrer interações com Clortalidona (substância ativa) comprimido:

Medicamentos que afetam o nível sérico de potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de corticosteroides, ACTH, agonistas beta2, anfotericina, carbenoxolona e estimulantes laxativos, e altas doses de penicilina e, salicilatos.

Lítio

Os diuréticos aumentam o nível de lítio no sangue; portanto, esse nível deve ser monitorizado em pacientes sob terapia concomitante de Clortalidona (substância ativa) comprimido com lítio.

Onde o tratamento com lítio induziu poliúria, os diuréticos podem exercer um efeito antidiurético paradoxal.

Glicosídeos digitálicos

Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode favorecer a ocorrência de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos.

Outros agentes anti-hipertensivos

Os diuréticos potencializam a ação dos fármacos anti-hipertensivos (por ex., guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores do canal de cálcio e inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e inibidores diretos da renina).

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

A hiponatremia provocada pelos diuréticos pode ser intensificada pela administração concomitante de alguns medicamentos que também produzem a hiponatremia, tais como: antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, antineoplásicos, etc.

Cautela é recomendada na administração a longo prazo desses medicamentos.

Álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos pode potencializar a hipotensão ortostática.

Alopurinol

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais

A administração concomitante de certos medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (por ex., indometacina), incluindo inibidores da COX-2, pode reduzir a atividade diurética e anti-hipertensiva dos diuréticos, tendo ocorrido casos isolados de deterioração da função renal em pacientes predispostos.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (atropina, biperideno), aparentemente em função de uma diminuição da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.

Agentes antidiabéticos

Pode ser necessário reajustar a dosagem de insulina e de agentes antidiabéticos orais.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

Agentes antineoplásicos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos (ex., ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seu efeito mielossupressor.

Amantadina

A administração concomitante pode aumentar o risco de reação adversa causada por amantadina.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D pode potenciar o aumento do cálcio no soro.

Sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos com vitamina D pode potencializar o aumento do cálcio sérico.

Relaxantes da musculatura esquelética

Os diuréticos potencializam a ação dos relaxantes musculares, como derivados do curare.

Diazóxido

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar o efeito hipoglicemiante do diazóxido.

Resinas de troca iônica

A absorção de diuréticos tiazídicos é prejudicada pela presença de resinas de troca aniônica como a colestiramina ou colestipol, e uma diminuição do efeito farmacológico pode ser esperada.

No entanto, organizando os horários de administração da Clortalidona (substância ativa) e resina, de forma que a Clortalidona (substância ativa) seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração da resina, pode potencialmente minimizar a interação.

Resultados da eficácia

A Clortalidona (substância ativa) é recomendada como primeira linha no tratamento da hipertensão. Em estudo randomizado, ativamente controlado, envolvendo 33.357 pacientes hipertensos com fatores de risco para ao menos uma outra doença coronária, doses diárias de 12,5 a 25 mg de Clortalidona (substância ativa) foram igualmente ou mais efetivas que anlodipino (2,5 a 10 mg/dia) ou lisinopril (10 a 40 mg/dia) no controle da pressão arterial e na prevenção de eventos coronarianos maiores, prolongando a sobrevivência.

A média do acompanhamento nesse estudo foi de 4,9 anos. A meta de obtenção de valores de pressão menor que 140/90 mmHg foi melhor cumprida por Clortalidona (substância ativa) ao longo dos 5 primeiros anos. No quinto ano, o tratamento foi eficaz nas seguintes proporções: 68%, 66% e 61% para pacientes tratados com Clortalidona (substância ativa), anlodipino e lisinopril, respectivamente.

Além disso, a Clortalidona (substância ativa) foi mais eficaz que o anlodipino na prevenção de insuficiência cardíaca e mais eficaz que o lisinopril tanto nesse quesito quanto na prevenção de eventos cardiovasculares agregados, angina e arritimias. Esse estudo foi muito bem controlado para todas as variáveis e estabeleceu bem a eficácia da Clortalidona (substância ativa) no tratamento da hipertensão.

Outros estudos anteriores mostram a eficácia da Clortalidona (substância ativa) como sendo muito similar a de beta-bloqueadores.

Avaliando-se a dosagem, eficácia semelhante foi relatada para 15 mg de Clortalidona (substância ativa) (formulação polimérica biocompatível) uma vez ao dia e 25 mg de Clortalidona (substância ativa) (formulação regular) uma vez ao dia no tratamento de hipertensão leve.

A redução da pressão arterial foi semelhante entre os grupos e superior ao placebo duas semanas após o início do tratamento. A hipocalemia foi menos significante na dose menor de Clortalidona (substância ativa).

A Clortalidona (substância ativa) é efetiva no tratamento de edemas de diversas origens. Os efeitos favoráveis do medicamento no edema podem ser observados após 2 dias de tratamento, mas a perda de peso pode demorar até duas semanas para ocorrer.

Quando combinada com furosemida, a Clortalidona (substância ativa) é eficaz no tratamento inclusive de edemas refratários.

Na profilaxia do desenvolvimento de cálculos de oxalato de cálcio, a Clortalidona (substância ativa) mostrou-se efetiva. Em estudo duplocego, randômico, foram administradas doses diárias de 25 ou 50 mg de Clortalidona (substância ativa). Observou-se 90% de decréscimo nas proporções preditivas de cálculos de oxalato de cálcio para ambas as dosagens de Clortalidona (substância ativa).

Num estudo envolvendo 4.736 idosos com pressão sistólica entre 160 e 219 mmHg e diastólica abaixo de 90 mmHg foram administradas, numa primeira etapa, 12,5 ou 25 mg de Clortalidona (substância ativa) aos pacientes.

Um acompanhamento de 4 anos e meio demonstrou que a insuficiência cardíaca fatal e não-fatal ocorreu em 55 de 2.365 pacientes sob o efeito da terapia e em 105 de 2.371 pacientes tratados com placebo.

Observou-se proteção efetiva da Clortalidona (substância ativa) contra a insuficiência cardíaca e uma redução de risco de 80% em pacientes com infarto do miocárdio prévio ao tratamento.

A terapêutica com as tiazidas, em geral, têm sido identificada como efetiva no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve, tanto aguda quanto crônica, oferecendo remoção de fluidos extracelulares e, consequentemente, de seus sintomas.


Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Diurético tiazídico.

Código ATC: C03BA04.

Mecanismo de ação

A Clortalidona (substância ativa), substância ativa de Clortalidona (substância ativa) comprimido, é quimicamente relacionada às sulfonamidas, no entanto, é um diurético do grupo das tiazidas com ação prolongada.

A tiazida e os diuréticos semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co-transporte de Na+ e Cl-) e promovendo a reabsorção de Ca++ (mecanismo desconhecido).

O aumento de liberação de Na+ e água para o túbulo coletor cortical e, ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K+ e H+.

Farmacodinâmica

Em indivíduos com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de 12,5 mg de Clortalidona (substância ativa) comprimido. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dose dependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados. 

O efeito diurético inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias.

Inicialmente, a diurese induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado.

Em indivíduos hipertensos, a Clortalidona (substância ativa) reduz levemente a pressão arterial. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.

Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo de Clortalidona (substância ativa) comprimido é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.

Como ocorre com outros diuréticos, quando Clortalidona (substância ativa) comprimido é administrado em monoterapia, o controle da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos administrados como terapia primária.

Estudos clínicos randomizados realizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão ou predominantemente da hipertensão sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona (substância ativa), reduz os acidentes cerebrovasculares (derrames), a morbidade e a mortalidade cardiovascular coronariana e total.

O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue- se uma diminuição adicional da pressão arterial.

Em virtude de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona (substância ativa) comprimido, reduzirem a excreção de Ca++, estes têm sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo renal de oxalato de cálcio.

Os diuréticos tiazídicos têm demonstrado serem benéficos na diabetes insípidus nefrogênica. O mecanismo de ação não está elucidado.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de Clortalidona (substância ativa) comprimido é de aproximadamente 64% e picos de concentração sanguínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de Cmáx são 1,5 mcg/mL (4,4 mcmol /L) e 3,2 mcg/mL (9,4 mcmol/L), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC.

Com doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sanguíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/mL (21,2 mcmol/L), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.

Distribuição

No sangue, somente uma pequena fração de Clortalidona (substância ativa) está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos e ligação às proteínas plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de Clortalidona (substância ativa) no sangue total foi encontrada no plasma no steady-state (estado de equilíbrio). In vitro, a ligação da Clortalidona (substância ativa) às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal proteína de ligação é a albumina.

A Clortalidona (substância ativa) atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de Clortalidona (substância ativa) antes e depois do parto, os níveis de Clortalidona (substância ativa) no sangue fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue materno.

As concentrações de Clortalidona (substância ativa) no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sanguíneo materno.

Biotransformação / Metabolismo

O metabolismo e a excreção na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma inalterada.

Eliminação

A Clortalidona (substância ativa) é eliminada do sangue total e do plasma com uma meia-vida de eliminação média de 50 horas. A meiavida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da Clortalidona (substância ativa) absorvida é excretada pelos rins, com um clearance (depuração) plasmático renal médio de 60 mL/min.

Populações especiais

A disfunção renal não altera a farmacocinética da Clortalidona (substância ativa), sendo mais provável que a afinidade do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco do sangue ou do plasma.

Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com Clortalidona (substância ativa) comprimido.

Experiência pré-clínica

Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicas foram induzidas em cultura de células de ovário de hamster chinês.

Nenhuma indução de reparo no DNA foi encontrado em hepatócitos de rato. Teste em micronúcleos em medula ósse de e fígado de ratos não revelaram evidências de lesão cromossômica.

Portanto, os resultados dos ensaios em células de ovário de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a Clortalidona (substância ativa) não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com a Clortalidona (substância ativa). Estudos de toxicidade genética têm mostrado que a Clortalidona (substância ativa) não é genotóxica.

Estudos de teratogenicidade em camundongos, ratos, hamsters e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico em múltiplos da dose clínica (até 500 vezes a dose clínica). Um aumento do número de reabsorções do embrião foi observado em um estudo em camundongos com uma dose de 50 vezes a dose clínica, no entanto, isso não foi observado em três outros estudos em ratos com a mesma dose.

Um aumento da toxicidade embrio-fetal na presença de toxicidade materna foi observada em um estudo realizado em ratos a partir de uma dose correspondente a 19 vezes a dose clínica, no entanto, resultados similares não foram relatados em outros estudos realizados em ratos, mesmo em doses mais elevadas.

A Clortalidona (substância ativa) mostrou não ter qualquer efeito na fertilidade em ratos, na dose correspondente a 25 vezes a dose máxima humana.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) Proteger da luz e umidade Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Aspecto físico: Higromil ® 25 mg: comprimidos circulares, biconvexos, de cor salmão e sem gravação Higromil ® 50 mg: Comprimido circular, biconvexo de cor amarela Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

DIZERES LEGAIS MULTILAB Ind e Com de Prod Farm Ltda RS 401 – km 30 – nº 1009 – São Jerônimo - RS CEP 96700-000 – CNPJ 92 265 552/0001-40 Data fabricação, lote e validade: vide embalagem Reg M S nº 1 1819 0101 Farm Resp : Filipe Thomas Steger - CRF-RS 10473 Indústria Brasileira Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 13/01/2015 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC 0800 600 0660 Bula Paciente – REV C Page 16 HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DE TEXTO DE BULA Dados da Submissão eletrônica Dados da petição que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

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