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Para que serve

1-PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Flebogamma 5% DIF é indicada em: Terapia de reposição em: Síndromes de imunodeficiência primária tais como: - agamaglobulinemias e hipogamaglobulinemias congênitas; - Imunodeficiência variável comum; - imunodeficiência combinada grave e - síndrome de Wiskott-Aldrich Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes Crianças com SIDA (AIDS) congênita e infecções recorrentes Imunomodulação Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), em crianças ou adultos com alto risco de hemorragia ou, antes de serem submetidos à cirurgia para correção da quantidade de plaquetas Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki Transplante alogênico de medula óssea

A dose e o regime de dosificação dependem da indicação Em terapia de reposição a dosificação deve ser adaptada ao paciente dependendo de sua resposta farmacocinética e clínica A título informativo indica-se o seguinte regime de dosificação: Terapia de reposição em síndromes de imunodeficiência primária O regime de dosificação deve alcançar um nível de IgG pré-infusão (medido antes da seguinte infusão) de pelo menos 4-6 g/l Após o início da terapia, são necessários de 3 a 6 meses para se alcançar um equilíbrio A dose inicial recomendada é de 0,4 – 0,8 g/kg, seguida de pelo menos 0,2 g/kg a cada três semanas A dose requerida para conseguir um nível de pré-infusão de 6 g/l é da ordem de 0,2-0,8 g/kg/mês Uma vez alcançado um nível estável, o intervalo de administração varia entre 2 – 4 semanas Devem ser medidos os níveis de pré-infusão com a finalidade de ajustar a dose e intervalo da dosificação Terapia de reposição em mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes: terapia de reposição em crianças com SIDA (AIDS) e infecções recorrentes A dose recomendada é de 0,2 – 0,4 g/kg cada três ou quatro semanas Púrpura trombocitopênica idiopática No tratamento de um episódio agudo, administrar 0,8-1 g/kg no primeiro dia, podendo se repetir ao final de três dias, ou 0,4 g/kg diários durante dois a cinco dias No caso de recaída o tratamento pode ser repetido Síndrome de Guillain Barré 0,4 g/kg/dia durante 3 a 7 dias A experiência em crianças é limitada IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Enfermidade de Kawasaki 1,6-2,0 g/kg em doses divididas entre 2 – 5 dias ou 2,0 g/kg em uma dose única Os pacientes devem receber tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico Transplante alogênico de medula óssea O tratamento com imunoglobulina humana normal pode ser realizado como parte do regime prévio ao transplante ou depois do mesmo No tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro, a posologia é individualizada A dose inicial normalmente é de 0,5 g/kg/semana, sendo iniciada sete dias antes do transplante até três meses após o mesmo No caso de falta persistente de produção de anticorpos, recomenda-se uma dose de 0,5 g/kg/mês até que o nível de anticorpos seja o normal A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças com SIDA - dose inicial: 0,4 – 0,8 g/kg - doses posteriores: 0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg Cada 2 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação: Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg O primeiro dia, possibilidade de repetir ao final de 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 3 – 7 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico Transplante alogênico de medula óssea: - tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro - falta persistente de produção de anticorpos 0,5 g/kg 0,5 g/kg Cada semana a partir do sétimo dia anterior ao transplante até três meses depois do mesmo Cada mês até que o nível de anticorpos esteja normal Como Usar O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração Flebogamma 5% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01- 0,02 ml/kg/min durante os primeiros 30 minutos Se bem tolerada, a velocidade de administração pode ser aumentada gradualmente até no máximo 0,1 ml/kg/min Se aparecerem efeitos adversos, deve-se então interromper ou diminuir a velocidade de infusão, até que diminuam os sintomas IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico

1-PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Flebogamma 10% DIF é indicada em: Terapia de reposição em adultos, crianças e adolescentes (0-18 anos) em: - Síndromes da imunodeficiência primária com produção de anticorpos comprometida - Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes com leucemia linfocítica crônica, nos quais os antibióticos profiláticos têm falhado - Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes em fase de platô com mieloma múltiplo que não responderam a vacinação pneumocócica - Hipogamaglobulinemia em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas (HSCT) Terapia de reposição em crianças e adolescentes (0-18 anos) com: - SIDA congênita com recorrentes infecções bacterianas Imunomodulação em adultos crianças e adolescentes (0-18 anos) em: - Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), em pacientes com alto risco de sangramento ou antes de cirurgia para correção da contagem de plaquetas - Síndrome de Guillain Barré - Doença de Kawasaki

A dose e o regime de dosificação dependem da indicação Em terapia de reposição a dosificação deve ser adaptada ao paciente dependendo de sua resposta farmacocinética e clínica A título informativo indica-se o seguinte regime de dosificação A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças e adolescentes com SIDA Hipogamaglobulinemia (< 4 g/l) em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas - dose inicial: 0,4 – 0,8 g/kg - doses posteriores: 0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg Cada 2 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação: Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Doença de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg No primeiro dia, se possível repetir uma vez a cada 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 5 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico População pediátrica Ver acima Ver acima População pediátrica Como a posologia para cada indicação é dada pelo peso corporal e ajustada à evolução clínica das condições acima mencionadas, a posologia em crianças não é considerada diferente da dos adultos IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc Como Usar O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração Flebogamma 10% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01 ml/kg/min durante os primeiros 30 minutos Se tolerado, avance para 0,02 ml/kg/min para o segundo 30 minutos Novamente, se tolerado, avance de 0,04 ml/kg/min para o terceiro 30 minutos Se o paciente tolera bem a infusão, um aumento de 0,02 ml/kg/min pode ser feito em intervalos de 30 minutos até um máximo de 0,08 ml/kg/min Tem sido relatado que a frequência de reações adversas a IgIV aumenta com a velocidade de infusão As taxas de infusão durante a infusão inicial deve ser lenta

3-QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Intolerância às imunoglobulinas homólogas, especialmente nos casos de deficiência de IgA, quando o paciente possui anticorpos contra a IgA Resposta alérgica a algum dos componentes (ver caixa) Intolerância à frutose 4-O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes de sua administração Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração A velocidade de administração recomendada, dada em “6 COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO ” deve ser respeitada cuidadosamente Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração

3-QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Hipersensibilidade para substância ativa ou para qualquer um dos excipientes (ver seção 4- “O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO ”) Hipersensibilidade à imunoglobulinas humanas, especialmente em casos muito raro de deficiência de IgA, quando o paciente tem anticorpos contra IgA Intolerância hereditária à frutose (ver seção 4- “O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO ”) 4-O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO Alguns efeitos secundários podem ocorrer mais frequentemente: • Em caso de alta taxa de infusão • Se você tem hipo ou agamaglobulinemia (uma condição que implica baixos níveis de imunoglobulina no sangue) com ou sem deficiência de IgA • Se você está usando Flebogamma 10% DIF pela primeira vez, ou se tiver sido mudada para uma imunoglobulina humana normal (IgIV) alternativa do produto, ou se faz algum tempo desde sua última infusão (por exemplo, várias semanas) Você vai ser devidamente acompanhado até uma hora depois da infusão para detectar possíveis efeitos colaterais Reações alérgicas são raras Isso pode ocorrer principalmente se você tiver um número insuficiente de imunoglobulinas do tipo IgA em seu sangue ou seu tiver desenvolvido anticorpos contra a IgA Raramente, a imunoglobulina humana normal pode induzir uma queda na pressão arterial com reação alérgica, mesmo se você tivesse tolerado o tratamento prévio com imunoglobulina humana normal Pacientes com fatores de risco pré-existentes Por favor, informe seu médico se você tem alguma outra condição de risco e/ou doença, pois é necessária a precaução em pacientes com fatores de risco pré-existentes para possíveis eventos trombóticos Em particular, informe seu médico se você tem: • diabete • pressão arterial elevada • histórico de doença vascular ou trombose • excesso de peso • baixo volume de sangue • doenças que aumentam a viscosidade do sangue • idade avançada Pacientes com problemas renais Se você tiver um problema renal, seu médico deve considerar a possibilidade de interromper o tratamento, pois os casos de insuficiência renal aguda têm sido relatados em pacientes recebendo terapia de IgIV, geralmente em pacientes com fatores de risco Informe seu médico, mesmo se qualquer uma das circunstâncias mencionadas acima tenha acontecido com você no passado Alerta especial de segurança Quando se administram medicamentos derivados do sangue ou plasma humano, deve-se adotar um número de medidas para prevenir uma possível transmissão de infecções aos pacientes Estas medidas incluem uma seleção cuidadosa dos doadores de sangue e plasma para garantir a exclusão de doadores com risco de ter infecções, a análise de cada doação e de misturas do plasma para detectar possíveis vírus ou infecções Os fabricantes destes medicamentos incluem mais uma série de etapas de processamento do sangue ou plasma que podem inativar ou eliminar o vírus Apesar disso, quando se administram medicamentos derivados de sangue ou plasma humanos, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser excluída totalmente Isso também se refere a vírus e agentes infecciosos emergentes ou de natureza desconhecida IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o vírus da imunodeficiência humana (VIH), o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C, mas podem ter um valor limitado para vírus não encapsulados tais como o vírus da hepatite A e o parvovírus B19 As imunoglobulinas não têm sido associados com infecções por hepatite A ou o parvovírus B19, possivelmente porque os anticorpos contra estas infecções, que estão contidos no produto, são protetores

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO

7 – O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções 8-QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda Muito raramente: reações tromboembíticas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda Foram realizados dois ensaios clínicos multicêntricos, o primeiro em crianças e adultos com imunodeficiência primária e o segundo em pacientes com púrpura imunotrombocitopênica crônica em fase aguda No primeiro ensaio foram incluídos quarenta e seis pacientes, 41 dos quais completaram o ensaio Estes pacientes foram monitorados durante um ano de tratamento com doses de 300-600 mg/kg cada 3-4 semanas Um total de 20 pacientes foram incluídos no segundo ensaio Estes pacientes receberam uma dose total de 400 mg/kg peso corporal durante 5 dias consecutivos e foram monitorados durante três meses Portanto, um total de 66 pacientes foram expostos à Flebogamma® 5% DIF e receberam 806 infusões Os dados procedentes de ambos os ensaios indicam uma boa tolerância ao medicamento já que a incidência de reações adversas foi baixa e a maioria delas apresentaram uma intensidade leve ou moderada Das 806 infusões administradas aos pacientes incluídos em ambos os ensaios, 10,8% (limite superior do IC unilateral a 95% = 12,9%) foram associadas a uma reação adversa suspeita de estar relacionada com o medicamento Não ocorreu nenhuma morte, somente 6 pacientes abandonaram os ensaios, porém nenhum

7 – O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções Você não deve administrar uma dose dupla para compensar a dose que se esqueceu 8-QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR Como todos os medicamentos, Flebogamma 10% DIF pode causar efeitos secundários, ainda que nem todas as pessoas os sofram Em casos raros e isolados, os seguintes efeitos secundários foram relatados com preparações de imunoglobulina Informe o seu médico se alguns dos seguintes efeitos secundários ocorrerem durante ou após a infusão: • Uma queda repentina na pressão sangüínea e, em casos isolados, choque anafilático, mesmo se você não demonstrar hipersensibilidade à administração anterior • Casos de meningite temporária (meningite asséptica reversível) • Casos de redução temporária do número de células vermelhas no sangue (anemia hemolítica reversível/hemólise) • Casos de transtornos de reações cutâneas • Aumento do nível de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda • Reações tromboembólicas tais como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, trombose venosa profunda Três estudos clínicos com Flebogamma 10% DIF foram realizados Nestes estudos, diferentes efeitos secundários foram observados Estes efeitos secundários e a frequência são detalhadas a seguir utilizando a seguinte convenção: - Muito frequentes (afetam mais de 1 utilizador em 10) - Frequentes (afeta 1 a 10 utilizadores em 100) - Pouco frequentes (afeta 1 a 10 utilizadores em 1 000) - Raras (afeta 1 a 10 utilizadores em 10 000) - Muito raras (afetam menos de 1 utilizador em 10 000) - Não é conhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Muito frequentes: • dor de cabeça IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc Frequentes: • taquicardia (aceleração da atividade cardíaca) • hipotensão (pressão baixa) • náuseas • dor nas costas • mialgia (dor muscular) • dor • febre (aumento da temperatura corporal) • rigores (sensação tremendo de frio) Pouco frequentes: • influenza (gripe) • infecção urinária • glóbulos vermelhos e glóbulos brancos diminuídos • anorexia (falta de apetite) • tonturas (enjôo) • síndrome radicular (dor nas costas ou pescoço e outros sintomas, tais como dormência, formigamento e fraqueza nos braços ou pernas) • síncope vasovagal (perda temporária de consciência) • tremor / calafrios • conjuntivite (inflamação da conjuntiva dos olhos) • maculopatia (doença da mácula, na retina dos olhos) • fotofobia (sensibilidade excessiva à luz) • dor de ouvido • vertigem • pressão sanguínea aumentada ou diminuída • rubor (vermelhidão) • hematoma • trombose • gotejamento pós-nasal (muco excessivo) • dor sinusal • chiado • dor abdominal (incluindo distensão abdominal e dor abdominal superior) • diarréia • flatulência • vômitos • acne • equimose (hematoma na pele de grandes dimensões) • eritema (vermelhidão da pele) • prurido (comichão) • exantema (erupção da pele) • artralgia (dor nas articulações) • espasmos musculares ou tensão muscular • dor de garganta • dor nas extremidades • desconforto no peito / dor no peito • sensação de frio • reação relacionada à infusão e a reação no local da infusão (incluindo eritema perfusão local e dor no local da infusão) • fadiga • sentimento nervoso (nervosismo) • gripe como doença • mal-estar • edema periférico • diminuição da hemoglobina • aumento da frequência cardíaca Se algum dos efeitos secundários se agravarem ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados acima, informe o seu médico ou farmacêutico IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc A maioria dos relatos de reações adversas recebidos pelo fabricante desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram desconforto no peito / dor no peito, rubor / vermelhidão, pressão sanguínea aumentada ou diminuída, mal-estar, dispnéia ou dificuldade respiratória, náuseas, vômitos, febre / aumento da temperatura corporal, dor nas costas, dor de cabeça e rigores / sensação tremendo de frio Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444 Flebogamma® 10% DIF destina-se a administração intravenosa No caso de aparecerem reações alérgicas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ A superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal População Pediátrica Informações sobre overdose em crianças não foi estabelecida com Flebogamma® 10% DIF No entanto, como na população adulta, overdose pode levar à sobrecarga de fluido e hiperviscosidade como acontece com qualquer outra imunoglobulina intravenosa Flebogamma® 10% DIF é de uso restrito a hospitais

Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente: - no caso de uma elevada velocidade de infusão, - em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA, - em pacientes que estejam recebendo a imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos pouco frequentes, ao trocar de marca comercial ou após um longo intervalo de tempo desde a administração anterior As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que: - os pacientes não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01-0,02 ml/kg/min - os pacientes são monitorados cuidadosamente para qualquer sintoma durante todo o período de infusão Em particular, os pacientes tratados pela primeira vez com imunoglobulina humana normal, pacientes que tenham utilizado um medicamento alternativo à IgIV ou quando tenha transcorrido um grande intervalo de tempo desde a administração anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e durante a primeira hora depois da primeira infusão, a fim de detectar

reações adversas potenciais Deve-se observar todos os pacientes pelo menos durante 20 minutos depois da administração Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que incrementem a viscosidade do sangue) Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos No caso de insuficiência renal, deve-se considerar a suspensão do tratamento Enquanto que nos casos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda que foram associadas ao uso de algumas IgIV comercializadas, observou-se a existência de um acúmulo de casos naquelas que contêm sacarose como estabilizante Em pacientes de risco deve-se avaliar a administração de IgIV que não contenham sacarose IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave ou reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer: - uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV - monitorar o gasto urinário - monitorar os níveis de creatinina sérica - evitar o uso concomitante de diuréticos de alça Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19 Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral Cada vez que se administra Flebogamma® 5% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento Precauções especiais a respeito dos excipientes: Este medicamento contém 50 mg de sorbitol por ml como excipiente Aqueles pacientes que padecem de problemas hereditários pouco comuns de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento Devido a esta intolerância à frutose, deve-se extremar a precaução em bebês e em crianças pequenas, uma vez que esta intolerância pode não ter sido diagnosticada ainda, podendo ser fatal Não é de se esperar interferências na determinação dos níveis de glicose no sangue

deles devido a reações adversas potenciais

Quatro pacientes apresentaram 8 reações adversas graves que foram consideradas como não relacionados com o medicamento em estudo

As reações adversas notificadas com maior frequência em ambos os ensaios e relacionadas potencialmente com o fármaco foram febre e dor de cabeça As reações adversas notificadas nos dois ensaios de pelo menos 5% dos pacientes encontram-se resumidas e categorizadas na seguinte tabela de acordo com o sistema de classificação de órgãos segundo a MedDRA: A frequência foi determinada utilizando os seguintes critérios: - muito frequêntes: >1/10 - frequêntes: >1/100, <1/10 - pouco frequentes: >1/1 000, <1/100 - raras: >1/10 000, <1/1 000 - muito raras: <1/10 000, frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Sistema de classificação de órgãos Termo preferido pela MeDRA Avaliação da frequêcia das

reações adversas Investigações complementares Teste de Coombs positivo, diminuição da pressão sistólica do sangue, aumento da pressão sistólica do sangue, aumento da temperatura corporal Pouco frequentes Dor de cabeça Frequênte Transtornos do sistema nervoso Enjôo Pouco frequente Transtornos respiratórios, toráxicos e mediastínicos Bronquite, tosse, dificuldade respiratória Pouco frequentes Transtornos gastrointestinais Diarréia, náuseas, vômitos, dor abdominal, dor abdominal superior Pouco frequentes Transtornos da pele e do tecido subcutâneo Urticária, erupção com prurido, dermatite de contato Pouco frequentes Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas, artralgia, mialgia, câimbras musculares Pouco frequentes Transtornos vasculares Hipotensão, hipertensão, hipertensão diastólica, flutuações na pressão sanguínea Pouco frequentes Febre, reação no ponto de perfusão Frequêntes Transtornos gerais e alterações no local da administração Rigidez, astenia, dor, inflamação no ponto de infusão, edema no ponto de infusão, dor no ponto de infusão, prurido no ponto de infusão, inchaço no ponto de infusão, migração do enxerto Pouco frequentes A maioria dos relatos de reações adversas recebidos pelo fabricante desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram desconforto no peito / dor no peito, rubor / vermelhidão, pressão sanguínea aumentada ou diminuída, mal-estar, dispnéia ou dificuldade respiratória, náuseas, vômitos, febre / aumento da temperatura corporal, dor nas costas, dor de cabeça e rigores / sensação tremendo de frio Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444 Flebogamma® 5% DIF destina-se a administração intravenosa No caso de aparecerem reações alérgicas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ Não se conhecem suas conseqüências, visto que não foram descritos casos de superdosagem Flebogamma® 5% DIF é de uso restrito a hospitais

Se não houver reações adversas, a taxa de infusão para infusão subsequente pode ser aumentada lentamente até a taxa máxima Para pacientes com reações adversas, é aconselhável reduzir a taxa de infusão em perfusões subsequentes e limitar a taxa máxima de 0,04 ml/kg/min ou administrar IgIV na concentração de 5% (ver seção 4- “O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO ”) Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico

COMPOSIÇÃO: 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo: Imunoglobulina humana normal 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Excipientes: D-Sorbitol Água para injeção q s p 10 ml 50 ml 100 ml 200 ml 400 ml USO INTRAVENOSO USO PEDIÁTRICO E ADULTO Solução injetável

COMPOSIÇÃO: 5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo: Imunoglobulina humana normal 5 g 10 g 20 g -Excipientes: D-Sorbitol Água para injeção q s p 50 ml 100 ml 200 ml USO INTRAVENOSO USO PEDIÁTRICO E ADULTO Solução injetável

5 – ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO A validade do produto é indicada na etiqueta Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta Conservar entre 2 °C e 8 °C, sob refrigeração Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com prazo de validade vencido Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original Este medicamento apresenta-se na forma de solução clara ou levemente opalescente, incolor ou levemente amarelada Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças 6

5 – ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO A validade do produto é indicada na etiqueta Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta Conservar entre 2 °C e 8 °C, sob refrigeração Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com prazo de validade vencido Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças 6

DIZERES LEGAIS Flebogamma® 5% DIF Registro MS: 1 3641 0002 009-8 – 0,5 g Registro MS: 1 3641 0002 010-1 – 2,5 g Registro MS: 1 3641 0002 011-1 – 5 g IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Registro MS: 1 3641 0002 012-8 – 10 g Registro MS: 1 3641 0002 013-6 – 20 g Responsável técnico: Luiz C de Almeida - CRF/PR: 012968 Fabricado por: Importado e Distribuído por: Instituto Grifols, S A Grifols Brasil, Ltda Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Rua Umuarama, 263 - Vila Perneta 08150 Barcelona - ESPANHA 83325-000 - Pinhais - PR Cond Portal da Serra CGC: 02513899/0001-71 SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em IGIV3I-Grifols5%\Brasil\20150424 oficio FV\BULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc BULA PARA O PACIENTE Flebogamma 10% DIF, 5 – 10 – 20 g IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL (IgIV)

DIZERES LEGAIS Flebogamma® 10% DIF Registro MS: 1 3641 0002 006-3 – 5 g Registro MS: 1 3641 0002 007-1 – 10 g Registro MS: 1 3641 0002 008-1 – 20 g Responsável técnico: Luiz C de Almeida - CRF/PR: 012968 Fabricado por: Importado e Distribuído por: Instituto Grifols, S A Grifols Brasil, Ltda Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Rua Umuarama, 263 - Vila Perneta 08150 Barcelona - ESPANHA 83325-000 - Pinhais - PR Cond Portal da Serra CGC: 02513899/0001-71 SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões (VP/VPS)

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.