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Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO expostos a maior risco de eventos adversos hepáticos Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou Farmanguinhos Nevirapina é indicado no tratamento de pacientes infectados pelo vírus de fígado associados ao medicamento Farmanguinhos Nevirapina HIV-1, sempre em associação com outros agentes antirretrovirais, Farmanguinhos Relatou-se hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática com necessidade Nevirapina é indicado também na prevenção de transmissão do vírus HIV-1 da mãe de transplante, nos pacientes não-infectados com HIV e que receberam doses múltiplas para o filho durante o parto

de Farmanguinhos Nevirapina na profilaxia pós-exposição, uma indicação não aprovada e, portanto, enfaticamente não recomendada

necessariamente uma contra-indicação ao uso de Farmanguinhos Nevirapina Elevações assintomáticas de gama-glutamil-transferase (GGT) não são uma contra-

indicação à continuação do tratamento Os exames de monitoração da função hepática devem ser realizados em intervalos Contra-indicações freqüentes, adequados às necessidades clínicas do paciente, especialmente durante as Farmanguinhos Nevirapina é contra-indicado em pacientes com alergia não controlada primeiras 18 semanas de tratamento A monitoração clínica e laboratorial deve ser a qualquer componente da fórmula mantida durante o tratamento com Farmanguinhos Nevirapina Procurar o médico tão Farmanguinhos Nevirapina não deve ser readministrado a pacientes que necessitaram logo apareçam os primeiros sinais ou sintomas de hepatite, como anorexia, náusea, de interrupção do tratamento devido a graves erupções cutâneas, erupções cutâneas icterícia, urina escura, fezes esbranquiçadas, aumento do fígado ou dor à palpação do acompanhadas de sintomas constitucionais (não específicos, como mal-estar), reações lado direito do abdome alérgicas ou hepatite causadas pela nevirapina Com os valores de AST ou ALT maiores que 2,5 vezes o limite superior dos valores de Farmanguinhos Nevirapina é contra-indicado em pacientes com grave disfunção referência, os testes hepáticos deverão ser monitorados mais frequentemente durante as hepática ou que apresentarem níveis das enzimas hepáticas alanina aminotransferase visitas clínicas regulares (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) maiores que 5 vezes o limite superior dos valores normais antes do tratamento, até que os níveis estabilizem em níveis menores, Outras precauções sob rigoroso acompanhamento médico Farmanguinhos Nevirapina também não deve Relataram-se também os seguintes eventos quando se utilizou Farmanguinhos ser readministrado a pacientes que apresentaram inicialmente níveis destas enzimas Nevirapina em combinação com outros agentes antirretrovirais: pancreatite, neuropatia periférica e plaquetas baixas no sangue Esses eventos são frequentemente associados maiores que 5 vezes o limite superior dos valores normais durante o tratamento com aos outros agentes antirretrovirais e podem ocorrer quando se utiliza Farmanguinhos nevirapina e apresentaram rápida recorrência de anormalidades nas funções hepáticas Nevirapina em combinação com outros agentes; contudo, é improvável que esses após a readministração de nevirapina eventos sejam devidos ao tratamento com nevirapina O uso de Farmanguinhos Nevirapina é contra-indicado em casos de condições Pacientes sob tratamento com Farmanguinhos Nevirapina ou com outro agente hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes do produto (veja antirretroviral podem continuar desenvolvendo infecções oportunistas e outras item Advertências) complicações da infecção pelo HIV e devem, portanto, permanecer sob rigorosa Produtos fitoterápicos que contenham erva de São João (Hypericum perforatum) não observação clínica de médicos experientes no tratamento de pacientes com doenças devem ser utilizados durante o tratamento com Farmanguinhos Nevirapina , em razão associadas ao HIV O tratamento com Farmanguinhos Nevirapina não reduz o risco de do risco de diminuição dos efeitos clínicos da nevirapina transmissão horizontal (para outras pessoas) de HIV-1

Não há contra-indicação relativa a faixas etárias Embora a utilidade de Farmanguinhos Nevirapina na prevenção da transmissão do HIV-1 da mãe para o filho durante o parto tenha sido demonstrada em mulheres que não

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Av Brasil, 4365 Farmanguinhos Nevirapina deve ser administrado por via oral Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33 781 055/0001-35 Dosagem Indústria Brasileira Tratamento da infecção pelo HIV-1 Pacientes adultos Fase de introdução (primeiros 14 dias): 200 mg ao dia Após fase de introdução: 200 mg duas vezes ao dia, em associação com mais 2 agentes antirretrovirais no mínimo USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER DISPENSADO COM A dose máxima diária total não deve exceder 400 mg/dia RETENÇÃO DA RECEITA Pacientes pediátricos (produtos que tenham formulações pediátricas podem ser mais adequados) ATENÇÃO - O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E Menores de 8 anos de idade FALHA NO TRATAMENTO Fase de introdução (primeiros 14 dias): 4 mg/kg uma vez ao dia VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO Após fase de introdução: 7 mg/kg duas vezes ao dia, A partir de 8 anos de idade Fase de introdução (primeiros 14 dias): 4 mg/kg uma vez ao dia Após fase de introdução: 7 mg/kg duas vezes ao dia, A dose máxima diária total não deve exceder 400 mg/dia Como usar Se aparecerem erupções cutâneas durante a fase de introdução, a dose de Farmanguinhos Nevirapina não deve ser aumentada até que as mesmas tenham sido controladas Porém esta fase de introdução não deve ultrapassar 28 dias, quando um regime alternativo deve ser adotado SAC: 0800 024 1692 sac@far fiocruz br R e v : 1 1 4 9 -9 /0 1 Muito comum Erupções cutâneas, de grau leve e moderado, as quais ocorrem principalmente nas 6 primeiras semanas de tratamento ; testes de função hepática anormais (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil-transferase, bilirrubina total, fosfatase alcalina) Comum Náusea; fadiga; febre; cefaléia; vômitos; diarréia; dores abdominais;mialgia Raras Artralgia; icterícia; hepatite, incluindo hepatotoxicidade grave e potencialmente letal e hepatite fatal fulminante; reações alérgicas (anafilaxia, angioedema e urticária) Muito raras Granulocitopenia; anemia; reações cutâneas graves e potencialmente fatais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram muito raras; Ambas reações usualmente mais observadas em crianças Saquinavir/Ritonavir Não são necessários ajustes de dose Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg 2x/dia (NVP 200 mg 2x/dia) Não são necessários ajustes de dose Inibidores de fusão Enfuvirtida Devido à via metabólica da enfuvirtida, não são esperadas interações Portanto não é recomendado qualquer ajuste de dose Maraviroc 300 mg dose única (NVP 200 mg 2x/dia) Podem ser coadministrados sem ajuste das doses Inibidores da integrase Raltegravir Devido à via metabólica do raltegravir, não é esperada qualquer interação Portanto não é recomendado qualquer ajuste de dose Antibióticos Claritromicina 500 mg 2x/dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Não é recomendado qualquer ajuste de dose É recomendado monitoramento de anormalidades hepáticas Entretanto, deve ser considerado tratamento alternativo à claritromicina ao tratar um paciente com complexo mycobacterium avium intracelular, já que o metabólito ativo não é eficaz neste caso Rifabutina 150 ou 300 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Não são recomendados ajustes de dose Devido à grande variabilidade interindividual alguns pacientes podem ter grandes aumentos na exposição à rifabutina e maior risco de toxicidade pela rifabutina Portanto deve ser utilizada cautela na administração concomitante Rifampicina 600 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Farmanguinhos Nevirapina e rifampicina não devem ser utilizados em combinação Existem dados clínicos limitados com reajuste da dose de nevirapina quando coadministrado com rifampicina (ver também “Advertência sobre uso concomitante com outras medicações”) Os médicos que necessitem tratar seus pacientes coinfectados com tuberculose e em regime terapêutico contendo Farmanguinhos Nevirapina podem considerar o uso de rifabutina Antifúngicos Fluconazol 200 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Em razão do risco de maior exposição ao Farmanguinhos Nevirapina, deve-se ter cautela se os medicamentos forem administrados concomitantemente e os pacientes devem ser monitorados de perto Itraconazol 200 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia) Deve ser considerado um ajuste na dose de itraconazol quando estes dois agentes são administrados concomitantemente Cetoconazol 400 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Cetoconazol e Farmanguinhos Nevirapina não devem ser administrados concomitantemente (ver também “Advertências sobre uso concomitante com outras medicações”) ANTIÁCIDOS Cimetidina Dados limitados não sugerem ajuste posológico ANTICOAGULANTES Varfarina O resultado da interação pode alterar os exames de coagulação já durante a primeira semana da coadministração ou com a descontinuação de Farmanguinhos Nevirapina, sendo obrigatório um monitoramento estrito dos níveis de anticoagulação CONTRACEPTIVOS Depo-acetato de medroxiprogesterona (DMPA) 150 mg a cada 3 meses (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Não é necessário ajuste da dose A coadministração de Farmanguinhos Nevirapina não altera os efeitos de supressão da ovulação do DMPA Etinilestradiol (EE) 0,035 mg ou Noretindrona (NET) 1,0 mg (dose única) (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias) Os contraceptivos hormonais orais não devem ser utilizados como único método de contracepção em mulheres em terapia com Farmanguinhos Nevirapina As doses apropriadas de contraceptivos hormonais (orais ou outras formas de aplicação) além do DMPA em combinação com Farmanguinhos Nevirapina não foram estabelecidas com relação à segurança e eficácia ABUSO DE DROGAS Dose individualizada de metadona em pacientes (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia ≥ 7 dias) Foi relatada síndrome de abstinência de narcótico em pacientes tratados concomitantemente com Farmanguinhos Nevirapina e metadona Pacientes em manutenção com metadona em início de tratamento com Farmanguinhos Nevirapina devem ser monitorados quanto a evidências de abstinência de metadona e a dose de metadona deve ser ajustada conforme necessário FITOTERÁPICOS Erva de São João (Hypericum perforatum) Fitoterápicos que contenham erva de São João não devem ser combinados com Farmanguinhos Nevirapina Se o paciente já estiver em uso de erva de São João, verificar os níveis de nevirapina e se possível a carga viral e interromper o uso da erva de São João A dose de Farmanguinhos Nevirapina pode necessitar de ajuste O efeito de indução pode persistir por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento com a erva de São

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO estão em tratamento com outros antirretrovirais, recomenda-se, quando possível, estender o tratamento à mãe antes do parto com a combinação de agentes Advertências antirretrovirais, para minimizar a transmissão do HIV-1 ao recém-nascido As primeiras 18 semanas de tratamento com nevirapina são um período crítico que Em mulheres e crianças previamente tratadas com dose única de nevirapina para a requer minuciosa monitoração para detectar o aparecimento de reações cutâneas graves prevenção da transmissão do HIV-1 da mãe para o filho durante o parto, a eficácia de e potencialmente letais (incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise Farmanguinhos Nevirapina como parte da terapia combinada recebida para cuidado da epidérmica tóxica) ou hepatite grave ou deficiência hepática sua própria saúde, pode ser reduzida O maior risco de reações hepáticas e cutâneas ocorre nas primeiras 6 semanas de tratamento Entretanto, o risco de qualquer evento hepático continua após este período e Síndrome de Reativação Imune a monitoração deve continuar a intervalos frequentes Pacientes do sexo feminino e Em pacientes infectados por HIV com imunodeficiência grave no início da terapia pacientes com maiores contagens de células CD4 no início da terapia estão expostos a antirretroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos assintomáticos ou oportunistas residuais e provocar problemas clínicos graves ou piora maior risco de reações adversas hepáticas dos sintomas Em geral, estas reações têm sido observadas dentro das primeiras A administração de Farmanguinhos Nevirapina não deve ser iniciada em mulheres semanas ou meses após o início da terapia antirretroviral combinada Os principais adultas com contagem de células CD4+ > 250 células/mm³ ou em homens adultos com exemplos são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas contagem de células CD4+> 400 células/mm³, a menos que o benefício potencial e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii Quaisquer sintomas inflamatórios supere o risco devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário Em alguns casos, a lesão hepática progrediu mesmo após a interrupção do tratamento Pacientes que desenvolveram sinais ou sintomas de hepatite, reações cutâneas graves Interações medicamentosas ou reações de hipersensibilidade devem descontinuar o tratamento com A absorção de nevirapina não é afetada por alimentos, antiácidos ou medicamentos Farmanguinhos Nevirapina e procurar orientação médica imediatamente O tratamento contendo tampão alcalino com Farmanguinhos Nevirapina não deve ser reiniciado após reações hepáticas, cutâneas ou de hipersensibilidade graves O regime posológico de introdução com dose progressiva deve ser rigorosamente cumprido principalmente nos primeiros 14 dias de tratamento Se ocorrerem erupções cutâneas (rash) graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais tais como febre, erupções vesiculares, lesões bucais, conjuntivite, inchaços, dores musculares ou das articulações, ou mal-estar geral, deve- se descontinuar o tratamento e consultar o médico Não se deve tomar Farmanguinhos Nevirapina novamente sem prévia orientação médica Na ocorrência de qualquer reação alérgica cutânea associada a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia, inchaço dos gânglios e alterações viscerais, tais como hepatite e disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais; ou ainda alterações no exame de sangue como eosinofilia (aumento do número de eosinófilos no sangue), granulocitopenia (diminuição dos granulócitos no sangue), o tratamento com nevirapina deve ser permanentemente descontinuado e não deve ser reiniciado Se os níveis das enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) forem maiores que 5 vezes o limite superior dos valores normais, o tratamento com nevirapina deve ser imediatamente interrompido Se os níveis retornarem para os valores basais, pode-se reiniciar o tratamento com Farmanguinhos Nevirapina , dependendo do caso, iniciando com o regime de introdução de 200 mg/dia por 14 dias, seguidos por 400 mg/dia Se as anormalidades nas funções hepáticas reaparecerem rapidamente, o tratamento com nevirapina deve ser permanentemente interrompido Se ocorrerem casos de hepatite (inflamação no fígado) clínica caracterizados por anorexia (falta de apetite), náuseas, vômitos, icterícia (coloração amarelada na pele e nos olhos) e testes laboratoriais anormais (tais como testes anormais de função hepática moderada ou grave, excluindo gama-glutamil-transferase), o tratamento com nevirapina deve ser permanentemente interrompido Não se deve tomar Farmanguinhos Nevirapina novamente se for necessário descontinuar o tratamento permanentemente devido à ocorrência de hepatite clínica causada pela nevirapina Advertência sobre uso concomitante com outras medicações (para uma descrição

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Pacientes adultos A toxicidade clínica mais comum de Farmanguinhos Nevirapina é a erupção cutânea

As reações adversas mais graves são: erupções cutâneas graves ou reações cutâneas potencialmente letais, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica; hepatite grave/falência hepática e síndrome de hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia (alterações nos gânglios) complementados com alterações viscerais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal As primeiras 18 semanas de tratamento consistem num período crítico que requer cuidadosa monitoração No entanto, a maioria das erupções cutâneas de qualquer gravidade ocorrem dentro das primeiras 6 semanas de tratamento Há relatos de casos de pacientes tratados com Farmanguinhos Nevirapina que apresentaram hepatite, hepatotoxicidade grave e potencialmente letal, ocorrendo inclusive casos de hepatite fatal fulminante Níveis elevados de AST ou ALT antes do início do tratamento e/ou soropositividade para hepatite B e/ou C foram associados ao maior risco de eventos adversos hepáticos O risco de eventos hepáticos em 1 ano de tratamento de Farmanguinhos Nevirapina foi menor que 2% entre os pacientes negativos para hepatite B e/ou C O período crítico é durante as primeiras 18 semanas de tratamento, as quais requerem cuidadosa monitoração, mas tais eventos também podem ocorrer após esse período Todavia o risco de ocorrer eventos hepáticos é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento Pacientes pediátricos Os eventos adversos associados ao tratamento com Farmanguinhos Nevirapina mais frequentemente relatados foram similares aos eventos observados nos adultos, com exceção de granulocitopenia, que foi mais observada em crianças Em pesquisa pós-comercialização, a anemia foi mais usualmente observada em crianças As erupções cutâneas são normalmente leves a moderadas, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades A maioria das erupções cutâneas graves ocorreu dentro das primeiras 6 semanas de tratamento Relataram-se também reações alérgicas, incluindo anafilaxia, angioedema e urticária As anormalidades mais freqüentes em testes laboratoriais são elevações nos exames de função hepática, incluindo gama-glutamil-transferase, bilirrubina total e fosfatase alcalina Elevações assintomáticas nos níveis de gama-glutamil-transferase são as mais freqüentes Foram relatados casos de icterícia Excluindo as erupções cutâneas e os testes de função hepática anormais, os eventos adversos associados ao tratamento com Farmanguinhos Nevirapina mais frequentemente relatados em todos os estudos clínicos foram náuseas, fadiga, febre, cefaléia, vômitos, diarréia, dor abdominal e mialgia Casos muito raros de anemia e neutropenia podem estar associados à terapia com Farmanguinhos Nevirapina Relatou-se artralgia como um evento isolado e raro nos pacientes em tratamento com Farmanguinhos Nevirapina Na prevenção da transmissão do HIV-1 da mãe para o filho durante o parto, observou-se baixa incidência de eventos adversos Não se observaram erupção cutânea grave ou eventos hepáticos relacionados ao medicamento Farmanguinhos Nevirapina , tanto na mãe quanto no recém-nascido

Em resumo, as reações adversas que podem ocorrer durante o tratamento com Farmanguinhos Nevirapina incluem, por ordem de freqüência:

Freqüência das Reações adversas: Alterações laboratoriais As anormalidades mais frequentemente observadas foram elevação nos testes de função hepática, incluindo alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, Nota: na fase de pós-comercialização observou-se que as reações adversas mais graves gama-glutamil-transferase, bilirrubina total e fosfatase alcalina são: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, hepatite Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum grave/falência hepática e síndrome de hipersensibilidade - erupções cutâneas outro medicamento associadas à febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, além de hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para sua saúde Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE através do seu serviço de atendimento MEDICAMENTO Informe à empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com Farmanguinhos Nevirapina deve ser conservado em sua embalagem original, em este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido da luz e em lugar seco Cidadão (SAC) Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua INDICADA DESTE MEDICAMENTO embalagem original Pode ocorrer inchaço, eritema nodoso, fadiga, febre, dor de cabeça, insônia, náusea, Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original líquido no pulmão, erupção cutânea, tontura, vômito, aumento de transaminases e diminuição de peso Todos os sintomas tendem a desaparecer após a interrupção do Aspecto físico tratamento com Farmanguinhos Nevirapina Os comprimidos de Farmanguinhos Nevirapina são circulares, brancos, planos e lisos Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente Características organolépticas socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue Os comprimidos de Farmanguinhos Nevirapina não possuem odor e sabor para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações característicos Antes de usar, observe o aspecto do medicamento

COMPOSIÇÃO tratamento Contudo, o risco continua após esse período e, portanto, o tratamento Cada comprimido de Farmanguinhos Nevirapina 200 mg contém: requer monitoração freqüente As reações hepáticas constituem uma importante Nevirapina 200 mg toxicidade do medicamento Farmanguinhos Nevirapina Excipientes q s p 1 comprimido O aumento de ALT ou AST para níveis acima de 2,5 vezes os limites superiores de Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, povidona, amidoglicolato referência e/ou infecção concomitante de hepatite B e/ou C no início do tratamento de sódio, dióxido de silício e estearato de magnésio antirretroviral está associado a maior risco de eventos adversos hepáticos durante os tratamentos antirretrovirais em geral, incluindo os regimes de tratamento contendo INFORMAÇÕES AO PACIENTE nevirapina Pacientes do sexo feminino e pacientes com maiores contagens de células CD4 estão

Os dados a seguir foram gerados com o uso de Nevirapina (substância ativa) comprimidos e é esperado que se apliquem à suspensão, também.

A absorção de Nevirapina (substância ativa) não é afetada por alimentos, antiácidos e medicamentos formulados com agentes tamponantes alcalinos (por ex. didanosina).

Demonstrou-se que Nevirapina (substância ativa) é um indutor das enzimas metabólicas do citocromo hepático P450 (CYP3A, CYP2B) e pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas de outras drogas amplamente metabolizadas pelas CYP3A ou CYP2B administradas concomitantemente. Dessa maneira, se um paciente estiver estabilizado num regime posológico para uma droga metabolizada por CYP3A ou CYP2B e inicia o tratamento com Nevirapina (substância ativa), pode haver necessidade de ajustes de dose.

A maioria dos dados de interação é apresentada como alterações percentuais (média geométrica) com intervalo de previsão de 95% (IP 95%).

Drogas por área terapêutica

Interação

Recomendações sobre a coadministração

Anti-Infecciosos
Antirretrovirais INTR

 

Didanosina 100-150 mg 2x/dia (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC didanosina ↔
Cmax didanosina ↔
Cmin didanosina §

Não são necessários ajustes da dose.

Emtricitabina

A emtricitabina não é um inibidor de enzimas humanasdo CYP 450.

Não são necessários ajustes da dose.

Abacavir

Em microssomos hepáticos humanos , o abacavir não inibiu as isoformas do citocromo P450.

Não são necessários ajustes da dose.

Lamivudina 150 mg 2x/dia (NVP200 mg 2x/dia)

Sem alterações na depuração aparente e volume de distribuição de lamivudina, sugerindo que não há efeito de indução de nevirapina na depuração de lamivudina.

Não são necessários ajustes da dose.

Estavudina: 30/40 mg 2x/dia (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC estavudina ↔
Cmax estavudina ↔
Cmin estavudina §
Nevirapina: em comparação aos controles históricos os níveis pareceram inalterados.

Não são necessários ajustes da dose.

Tenofovir 300 mg/dia (NVP 200 mg 2x/ dia

Os níveis de Tenofovir permanecem inalterados.
O Tenofovir não tem efeito nos níveis de NVP.

Não são necessários ajustes da dose.

Zalcitabina 0,125-0,25 mg 3x/dia (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC zalcitabina ↔
Cmax zalcitabina ↔
Cmin zalcitabina §

Não são necessários ajustes da dose.

Zidovudina 100-200 mg 3x/dia (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC zidovudina ↓24 (↓69 a ↑83)
Cmax zidovudina ↓26 (↓84 a ↑254)

Os dados pareados sugerem que a zidovudina não teve qualquer efeito na farmacocinética da nevirapina.

Não são necessários ajustes da dose.

ITRNNS

 

Efavirenz 600 mg/dia (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 400 mg/dia x 14 dias)

AUC efavirenz ↓28 (↓34 a↓14)a
Cmax efavirenz ↓12 (↓23 a ↑1)a
Cmin efavirenz ↓32 (↓35 a ↓19)

Esta coadministração não é recomendada visto que poderia levar a um maior risco de efeitos colaterais. Além disso, esta coadministração não melhora a eficácia em relação a qualquer ITRNNS isolado.

Nevirapina (substância ativa) em combinação com efavirenz apresentou uma forte atividade antagonista anti-HIV-1 in vitro.

Delavirdina

Interação não foi estudada.

A administração concomitante de Nevirapina (substância ativa) com ITRNNs não é recomendada.

Etravirina

O uso concomitante de etravirina com nevirapina pode causar uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de etravirina e perda do efeito terapêutico da etravirina.

A administração concomitante de Nevirapina (substância ativa) com ITRNNS não é recomendada.

Rilpivirina

Interação não foi estudada.

A administração concomitante de Nevirapina (substância ativa) com ITRNNS não é recomendada.

Ips

 

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg/dia 400/100 mg/dia (NVP 200 mg 2x/dia)

Atazanavir 300/100 mg:

AUC atazanavir ↓42 (↓52 a ↓29)a

Cmax atazanavir ↓28 (↓40 a ↓14)a Cmin atazanavir ↓72 (↓80 a ↓60)a

atazanavir 400/100 mg:

AUC atazanavir ↓19 (↓35 a ↑2)a
Cmax atazanavir ↔
Cmin atazanavir ↓59 (↓73 a ↓40)a (comparado a 300/100 mg sem NVP)

AUC nevirapina ↑25 (↑17 a ↑34)a
Cmax nevirapina ↑17 (↑9 a ↑25)a
Cmin nevirapina ↑32 (↑22 a ↑43)

Se administrado em combinação com Nevirapina (substância ativa), a dose de atazanavir deve ser de 400 mg, co-administrado com baixa dose de ritonavir 100 mg.

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2x/dia (NVP 200 mg 2x/dia)

AUC darunavir ↔
Cmin darunavir ↔

AUC nevirapina ↑27
Cmin nevirapina ↑47

Darunavir/Ritonavir aumenta as concentrações plasmáticas de nevirapina em resultado da inibição da CYP3A4.

Como esta diferença não é considerada clinicamente importante, a combinação de darunavir com 100 mg de ritonavir e Nevirapina (substância ativa) pode ser utilizada sem ajuste da dose.

Fosemprenavir 1400 mg 2x/dia (NVP 200 mg 2x/dia)

AUC amprenavir ↓33 (↓45 a ↓20)a Cmax amprenavir ↓25 (↓37 a ↓11)a Cmin amprenavir ↓35 (↓51 a ↓15)a AUC nevirapina: ↑29 (↑19 a ↑40)a Cmax nevirapina: ↑25 (↑14 a ↑37)a Cmin nevirapina: ↑34 (↑21 a ↑49)a

Nevirapina (substância ativa) não deve ser administrado com fosemprenavir se não for coadministrado com ritonavir.

Fosemprenavir/ Ritonavir 700/100 mg 2x/dia (NVP 200 mg 2x/dia)

AUC amprenavir: não alterada significativamente
Cmax amprenavir: não alterada significantemente
Cmin amprenavir: ↓19 (↓32 a ↓5)a

AUC nevirapina ↑14 (↑5 a ↑24)a
Cmax nevirapina ↑13 (↑3 a ↑24)a
Cmin nevirapina ↑22 (↑10 a ↑35)a

Não são necessários ajustes de dose quando Nevirapina (substância ativa) é co-administrado com 700/100 mg de fosemprenavir/ritonavir 2x/dia.

Indinavir 800 mg c/8 h (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC indinavir ↓31 (↓64 a ↑30)
Cmax indinavir ↓15 (↓53 a ↑55)
Cmin indinavir ↓44 (↓77 a ↑39)

Não foi observada alteração significante nos níveis plasmáticos de nevirapina.

Atualmente para estabelecer que a atividade antiviral em curto ou longo prazo com indinavir 1000 mg a cada 8 horas com Nevirapina (substância ativa) 200 mg 2x/dia será diferente daquela de indinavir 800 mg a cada 8 horas com Nevirapina (substância ativa) 200 mg 2x/dia.

Hoje indinavir é em geral co-administrado com RTV.

Os dados clínicos a respeito da interação de Nevirapina (substância ativa) com indinavir/ritonavir são limitados.

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2x/dia (NVP 200 mg 2x/dia)

Em adultos HIV positivos:
AUC lopinavir ↓27
Cmax lopinavir ↓19
Cmin lopinavir ↓46

Embora a relevância clínica destas observações não tenha sido completamente estabelecida, recomenda-se um aumento da dose de  (4 cápsulas) duas vezes ao dia com alimentos em combinação com Nevirapina (substância ativa).

Lopinavir/Ritonavir 300/75 mg/m2 2x/dia (NVP 7 mg/kg ou 4 mg/kg x 2 semanas; 2x/dia por 1 semana)

Pacientes pediátricos: Os resultados de um estudo farmacocinético foram coerentes com os achados em adultos:
AUC lopinavir ↓22 (↓44 a ↑9)a
Cmax lopinavir ↓14 (↓36 a ↑16)a
Cmin lopinavir ↓55 (↓75 a ↓18)a

Para crianças, deve ser considerado o aumento da dose de lopinavir/ritonavir para 300/75 mg/m2 duas vezes ao dia com alimentos, quando usado em combinação com Nevirapina (substância ativa), particularmente quando há suspeita de diminuição da suscetibilidade a lopinavir/ritonavir.

Nelfinavir 750 mg 3x/dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

Nelfinavir: sem alterações clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos após adição de nevirapina.

Exposição total a nelfinavir mais o metabólito AG1402:
AUC ↓20 (↓72 a ↑128)
Cmax ↓12 (↓61 a ↑100)
Cmin ↓35 em (↓90 a ↑316)

nevirapina: em comparação aos controles históricos, os níveis pareceram inalterados.

Não são necessários ajustes de dose.

Ritonavir 600 mg 2x/dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias).

A coadministração não leva a alterações clinicamente relevantes nos níveis plasmáticos de ritonavir ou nevirapina.

AUC ritonavir ↔
Cmax ritonavir ↔
Cmin ritonavir ↔

Não são necessários ajustes de dose.

Saquinavir 600 mg 3x/dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 21 dias)

AUC saquinavir ↓38 (↓47 a ↓11)a Cmax saquinavir ↓32 (↓44 a ↓6)a
Cmin saquinavir §

Nevirapina (substância ativa)não deve ser administrado com saquinavir se não co-administrado com ritonavir.

Saquinavir/Ritonavir

Os limitados dados disponíveis de saquinavir em cápsula gelatinosa mole reforçado com ritonavir não sugerem qualquer interação clinicamente importante com nevirapina.

Não são necessários ajustes de dose quando Nevirapina (substância ativa) é administrado em combinação com saquinavir co-administrado com ritonavir.

Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg 2x/dia (NVP 200 mg 2x/dia)

Não foi realizado qualquer estudo específico de interação entre as drogas.

Os limitados dados disponíveis de um estudo Fase IIa em pacientes infectados por HIV demonstraram uma diminuição não clinicamente significativa de 20% na Cmin de TPV.

Não são previstas interações significantes entre nevirapina e tipranavir coadministrado com baixa dose de ritonavir.

Não são necessários ajustes de dose quando Nevirapina (substância ativa) é administrado em combinação com tipranavir coadministrado com baixa dose de ritonavir.

Inibidores de fusão

 

Enfuvirtida

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre enfuvirtida e medicamentos administrados concomitantemente metabolizados por enzimas do CYP450.

Devido à via metabólica da enfuvirtida, não são esperadas interações.

Portanto não é recomendado qualquer ajuste posológico quando se co-administra enfuvirtida com Nevirapina (substância ativa).

Maraviroc 300 mg dose única (Nevirapina 200 mg 2x/dia)

AUC maraviroc ↔
Cmax maraviroc ↑

Em comparação a controles históricos Concentrações de nevirapina não medidas, não é previsto qualquer efeito.

A comparação das exposições nos controles históricos sugerem que maraviroc 300 mg duas vezes ao dia e Nevirapina (substância ativa) podem ser co-administrados sem ajuste das doses.

Inibidores da integrase

 

Raltegravir

Sem dados clínicos disponíveis.

Devido à via metabólica do raltegravir, não é esperada qualquer interação. Portanto não é recomendado qualquer ajuste das doses.

Antivirais para Hepatite B e C

 

Interferons (interferons peguilados alfa 2a e alfa 2b)

Os interferons não têm efeito conhecido sobre CYP 3A4 ou 2B6.

Nenhuma interação medicamentosa clinicamente relevante é esperada.

Os interferons e Nevirapina (substância ativa) podem ser coadministrados sem ajustes de dose.

Entecavir

O entecavir não é um substrato, indutor ou um inibidor das enzimas do citocromo P450 (CYP450). Devido à via metabólica do entecavir, nenhuma interação medicamentosa clinicamente relevante é esperada.

O entecavir e Nevirapina (substância ativa) podem ser coadministrados sem ajustes de dose.

Telbivudina

A telbivudina não é um substrato, indutor ou inibidor do sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450).

Devido à via metabólica da telbivudina, nenhuma interação medicamentosa clinicamente relevante é esperada.

A telbivudina e Nevirapina (substância ativa) podem ser coadministrados sem ajustes de dose.

Adefovir

Resultados de estudos clínicos in vitro demonstraram um antagonismo fraco de nevirapina por adefovir; isto não foi confirmado em ensaios clínicos e não se espera uma eficácia reduzida.

O adefovir não influenciou qualquer das isoformas comuns de CYP conhecidas e é excretado renalmente.

Nenhuma interação medicamentosa clinicamente relevante é esperada.

O adefovir e Nevirapina (substância ativa) podem ser coadministrados sem ajustes de dose.

Ribavirina

Resultados de estudos clínicos in vitro demonstraram um antagonismo fraco de nevirapina por ribavirina; isto não foi confirmado em ensaios clínicos e não se espera uma eficácia reduzida.

A ribavirina não inibe as enzimas do citocromo P450, e não há evidências a partir de estudos de toxicidade de que a ribavirina induz enzimas hepáticas.

Nenhuma interação medicamentosa clinicamente relevante é esperada.

A ribavirina e Nevirapina (substância ativa) podem ser coadministrados sem ajustes de dose.

Boceprevir

O boceprevir é parcialmente metabolizado pelo CYP3A4/5. A coadministração de boceprevir com medicamentos que induzem ou inibem o CYP3A4/5 poderia aumentar ou diminuir a exposição.

Concentrações plasmáticas mínimas de boceprevir foram reduzidas quando administrado com um ITRNNS de via metabólica semelhante à da nevirapina.

O resultado clínico dessa redução observada das concentrações mínimas de boceprevir não foi diretamente avaliado.

A coadministração de boceprevir e Nevirapina (substância ativa) não é recomendada.

Telaprevir

O telaprevir é metabolizado no fígado pelo CYP3A e é um substrato da glicoproteínaP.

Outras enzimas podem estar envolvidas no metabolismo. A coadministração de telaprevir e produtos medicinais que induzem o CYP3A e/ou a gp-P podem reduzir as concentrações plasmáticas de telaprevir. Nenhum estudo de interação medicamentosa de telaprevir com nevirapina foi conduzido, entretanto estudos de interação de telaprevir com um ITRNNS de via metabólica semelhante à da nevirapina demonstrou níveis reduzidos de ambos.

Resultados de estudos de interação medicamentosa de telaprevir com efavirenz indicam que deve-se ter precaução ao coadministrar telaprevir com indutores do P450.

Deve-se ter precaução ao coadministrar telaprevir com nevirapina.

Se coadministrado com Nevirapina (substância ativa), deve ser considerado um ajuste na dose de telaprevir.

Antibióticos

 

Claritromicina 500 mg 2x/dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC claritromicina ↓31 (↓57 a ↑9)
Cmin claritromicina ↓56 (↓92 a ↑126)

AUC metabólito 14-OH da claritromicina ↑42 (↓41 a ↑242)
Cmin metabólito 14-OH da claritromicina ↑47 (↓39 a ↑255)

AUC nevirapina ↑26
Cmax nevirapina ↑24
Cmin nevirapina ↑28 em comparação aos controles históricos.

Não é recomendado qualquer ajuste posológico para claritomicina ou Nevirapina (substância ativa) quando os dois medicamentos são co-administrados.

No entanto é recomendado monitoramento de anormalidades hepáticas.

Entretanto, deve ser considerado tratamento alternativo à claritromicina ao tratar um paciente com complexo mycobacterium avium intracelular, já que o metabólito ativo não é eficaz neste caso.

Rifabutina 150 ou 300 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC rifabutina ↑17 (↓53 a ↑191)
Cmax rifabutina ↑28 (↓44 a ↑195)

AUC metabólito 25-O-desacetilrifabutina ↑24% (↓83 a ↑787) Cmax metabólito 25-O-desacetilrifabutina ↑29% (↓67 a ↑400)

Foi relatado um aumento não clinicamente importante na depuração aparente da nevirapina (cerca de 9%) em comparação aos dados farmacocinéticos históricos.

Não são recomendados ajustes de dose.

Devido à grande variabilidade interindividual alguns pacientes podem ter grandes aumentos na exposição à rifabutina e maior risco de toxicidade pela rifabutina.

Portanto deve ser utilizada cautela na administração concomitante.

Rifampicina 600 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC e Cmax de rifampicina: sem alterações significativas.

AUC nevirapina ↓58
Cmax nevirapina ↓50
Cmin nevirapina ↓68
em comparação aos dados históricos.

Nevirapina (substância ativa) e rifampicina não devem ser utilizados em combinação.

Existem dados clínicos limitados com reajuste da dose de Nevirapina (substância ativa) quando co-administrado com rifampicina.

Os médicos que necessitem tratar seus pacientes co-infectados com tuberculose e em regime terapêutico contendo Nevirapina (substância ativa) podem considerar o uso de rifabutina.

Antifúngicos

 

Fluconazol 200 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias).

AUC fluconazol ↔
Cmax fluconazol ↔
Cmin fluconazol ↔
 

Exposição à nevirapina: ↑100% em comparação aos dados históricos em que nevirapina foi administrada isoladamente.

Em razão do risco de maior exposição ao Nevirapina (substância ativa), deve-se ter cautela se os medicamentos forem administrados concomitantemente e os pacientes devem ser monitorados de perto.

Itraconazol 200 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia)

AUC itraconazol ↓61
Cmax itraconazol ↓38
Cmin itraconazol ↓87

Não houve diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos da nevirapina.

 

Deve ser considerado um ajuste na dose de itraconazol quando estes dois agentes são administrados concomitantemente.

Cetoconazol 400 mg ao dia (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC cetoconazol ↓72 (↓95 a ↑101) Cmax cetoconazol ↓44 (↓86 a ↑158)

Níveis plasmáticos de nevirapina: ↑15- 28% em comparação aos controles históricos.

Cetoconazol e Nevirapina (substância ativa) não devem ser administrados concomitantemente.

Cimetidina

Cmin nevirapina ↑7

Dados limitados não sugerem ajuste posológico quando cimetidina é coadministrada com Nevirapina (substância ativa).

Antitrombióticos

 
VarfarinaA interação entre nevirapina e o agente antitrombótico varfarina é complexa, com potencial tanto de aumento quanto de diminuição no tempo de coagulação quando os produtos são concomitantemente utilizados.

O efeito líquido da interação pode mudar durante a primeira semana da coadministração ou com a descontinuação de Nevirapina (substância ativa), sendo obrigatório um monitoramento estrito dos níveis de anticoagulação.

Contraceptivos

 

Depo-acetato de medroxiprogesterona (DMPA) 150 mg a cada 3 meses (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias).

AUC DMPA ↔
Cmax DMPA ↔
Cmin DMPA ↔
AUC nevirapina ↑20
Cmax nevirapina ↑20

Não é necessário ajuste da dose.

A coadministração de Nevirapina (substância ativa) não altera os efeitos de supressão da ovulação do DMPA.

Etinilestradiol (EE) 0,035 mg e

AUC EE ↓20 (↓57 a ↑52)
Cmax EE ↔
Cmin EE §

Os contraceptivos hormonais orais não devem ser utilizados como único método de contracepção em mulheres em terapia com Nevirapina (substância ativa).

As doses apropriadas de contraceptivos hormonais (orais ou outras formas de aplicação) além do DMPA em combinação com Nevirapina (substância ativa) não foram estabelecidas com relação à segurança e eficácia.

Noretindrona (NET) 1,0 mg (dose única) (NVP 200 mg/dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia x 14 dias)

AUC NET ↓19 (↓50 a ↑30)
Cmax NET ↓16 (↓49 a ↑37)
Cmin NET §

Analgésicos/Opióides

 

Dose individualizada de metadona em pacientes (NVP 200 mg ao dia x 14 dias; 200 mg 2x/dia ≥ 7 dias)

AUC metadona ↓65 (↓82 a ↓32)
Cmax metadona ↓50 (↓67 a ↓25)

Foi relatada síndrome de abstinência de narcótico em pacientes tratados concomitantemente com Nevirapina (substância ativa) e metadona.

Pacientes em manutenção com metadona em início de tratamento com Nevirapina (substância ativa) devem ser monitorados quanto a evidências de abstinência de metadona e a dose de metadona deve ser ajustada conforme necessário.

Fitoterápicos

 

Erva de São João

Os níveis séricos de nevirapina podem ser reduzidos pelo uso concomitante de fitoterápicos com Erva de São João (Hypericum perforatum).

Isto se deve à indução das enzimas que metabolizam o fármaco e/ou proteínas de transporte pela Erva de São João.

Fitoterápicos que contenham Erva de São João não devem ser combinados com Nevirapina (substância ativa).

Se o paciente já estiver em uso de Erva de São João, verificar os níveis de nevirapina e se possível a carga viral e interromper o uso da Erva de São João.

Os níveis de nevirapina podem aumentar com a interrupção do uso da Erva de São João. A dose de Nevirapina (substância ativa) pode necessitar de ajuste.

O efeito de indução pode persistir por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento com a Erva de São João.

§ = Cmin abaixo do nível de detecção do teor.
= aumento; ↓ = diminuição; ↔ = sem efeito.
a Dados apresentados como média geométrica com intervalo de previsão de 90% (IP 90%).

Outras informações

Em estudos in vitro utilizando microssomos de fígado humano, a formação de metabólitos hidroxilados de nevirapina não foi afetada pela presença de dapsona, rifabutina, rifampicina e trimetoprima/sulfametoxazol. O cetoconazol e a eritromicina inibiram significativamente a formação de metabólitos hidroxilados de nevirapina. Os estudos clínicos ainda não foram realizados.

Resultados da Eficácia

Documentou-se em um estudo clínico uma resposta durável por no mínimo 1 ano para o tratamento com a associação tripla de nevirapina, zidovudina e didanosina, comparada com zidovudina + didanosina ou nevirapina + zidovudina (p<0,001), em 151 pacientes infectados por HIV-1 virgens de tratamento, com contagem de células CD4 de 200-600 células/mm3 (média 376 células/mm3) e uma concentração basal média de RNA do HIV-1 de 4,41 log10 cópias/ml (25.704 cópias/ml).

Um outro estudo clínico comparou o tratamento constituído pela associação deste medicamento + AZT + ddI com a associação de AZT + ddI em 398 pacientes infectados por HIV-1 com contagem de células CD4+ ≤ 350 células/mm3 (média de 153 células/mm3), com concentração plasmática inicial média de RNA viral de 4,59 log10 cópias/ml (38.905 cópias/ml), que haviam recebido no mínimo 6 meses de tratamento prévio com inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (média 115 semanas). Na 48a semana de tratamento observou-se um benefício significativo do tratamento constituído pela associação tripla contendo este medicamento em relação à associação medicamentosa dupla, evidenciado na contagem de células CD4, em % CD4, em microcultura quantitativa de PBMC e em DNA viral plasmático (p=0,001).

Observaram-se respostas favoráveis ao tratamento composto pela associação tripla contendo este medicamento em todos os níveis de contagem de CD4.

Um outro estudo clínico controlado com placebo comparou o tratamento com este medicamento + AZT + ddI com AZT + ddI. Esse mesmo estudo avaliou o tratamento com AZT + ddC e AZT alternado mensalmente com ddI. O estudo foi realizado em 1.298 pacientes infectados pelo HIV-1 (idade média 37 anos, 51% caucasianos, 87% do sexo masculino) com contagem de células CD4+ ≤ 50 células/mm3 (média de 25 células/mm3). 84% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (média de 15 meses).

As doses dos tratamentos foram de 200 mg deste medicamento uma vez ao dia por 2 semanas, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia, ou placebo; 200 mg de AZT três vezes ao dia; 0,75 mg de ddC três vezes ao dia; 200 mg de ddI duas vezes ao dia (ou 125 mg duas vezes ao dia para pacientes pesando menos de 60 kg).

O tempo médio de progressão da doença ou morte relacionados ao HIV foi significativamente maior no grupo que recebeu o tratamento deste medicamento + AZT + ddI do que no grupo AZT + ddI (82 semanas contra 62 semanas) (p=0,002). Durante o estudo, a taxa de mortalidade foi similar nos dois grupos. Os tempos médios de progressão da doença ou morte relacionados ao HIV foram menores para os grupos que receberam AZT + ddC (53 semanas) ou AZT e ddI alternadamente (57 semanas).

Avaliação da eficácia clínica na prevenção de transmissão materno-infantil

O estudo clínico HIVNET 012 comparou a prevenção da transmissão vertical da infecção do HIV-1 de 618 mulheres grávidas para seus recém-nascidos utilizando este medicamento ou AZT.

As mães receberam 200 mg de nevirapina via oral no início do trabalho de parto e os recém-nascidos receberam 2 mg/kg dentro de 72 horas após o nascimento, ou administrou-se zidovudina via oral para a mãe, 600 mg no início do trabalho de parto e 300 mg a cada 3 horas até o parto e administraram-se 4 mg/kg via oral duas vezes ao dia aos recém-nascidos durante 7 dias após o nascimento. Nenhum outro medicamento antirretroviral foi administrado.

As mães avaliadas nesse estudo possuíam idade média de 24 anos, contagem média de 448 células CD4/mcl e média dos níveis plasmáticos de RNA de HIV-1 igual a 26.943 cópias/ml. 98,8% das crianças foram amamentadas e 95,6% ainda estavam sendo amamentadas nas 14a a 16a semanas.

O parâmetro primário de infecção por HIV baseou-se no teste PCR HIV RNA, confirmado por um segundo teste de RNA de HIV ou por cultura de HIV. A Tabela 1 apresenta as taxas de infecção confirmada por PCR e a Tabela 2 apresenta as taxas de infecção ou morte. A nevirapina reduziu praticamente à metade o risco de transmissão do HIV-1 durante as primeiras 14 a 16 semanas de vida na população sob aleitamento materno.

Tabela 1: Taxas cumulativas de infecção pelo HIV-1 por período pós-parto

Tabela 2: Taxas cumulativas de infecção por HIV-1 ou morte por período pós-parto

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A nevirapina é um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNNS ) do vírus HIV-1. A nevirapina liga-se diretamente à transcriptase reversa e bloqueia as atividades da DNA-polimerase RNA e DNA-dependente, causando a ruptura do sítio catalítico da enzima. A atividade inibitória da nevirapina não é competitiva em relação ao molde ou aos nucleosídeos trifosfatos. A transcriptase reversa do vírus HIV-2 e as DNA-polimerases eucarióticas (como as DNA-polimerases humanas alfa, beta, gama, ou delta) não são inibidas pela nevirapina.

Em estudos clínicos, associou-se este medicamento com aumento do colesterol-HDL e melhora geral na proporção de colesterol-HDL, o que na população geral poderia ser associado a um menor risco cardiovascular. Entretanto, na ausência de estudos específicos com este medicamento a respeito da modificação do risco cardiovascular em pacientes com infecção por HIV, se desconhece o impacto clínico destes achados. A seleção de uma medicação antirretroviral deve ser primariamente guiada pela sua eficácia antiviral.

Suscetibilidade do HIV in vitro

A atividade antiviral da nevirapina in vitro tem sido determinada em várias linhagens de células incluindo células mononucleares de sangue periférico, macrófagos derivados de monócitos e linhagem de linfoblastos. Em estudos recentes usando linfócitos sanguíneos de cordão umbilical humano e 293células de rim de embrião humano, os valores de CI50 (concentrações inibitórias de 50%) variaram de 14 a 302 nM contra isolados clínicos e laboratoriais de HIV-1.

A nevirapina demonstrou atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo M HIV-1 de subtipos A, B, C, D, F, G e H e formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF (valor mediano de CI50 de 63 nM). A nevirapina não teve atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo O HIV-1 e HIV-2.

Em combinação com efavirenz a nevirapina demonstrou uma forte atividade antagonista anti-HIV-1 in vitro e foi aditiva à atividade antagonista com o inibidor de protease ritonavir ou o inibidor de fusão enfuvirtide. A nevirapina demonstrou aditiva atividade sinérgica anti-HIV-1 em combinação com os inibidores de protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir e tipranavir; e com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. A atividade anti-HIV da nevirapina foi antagonizada pela droga anti-HBV adefovir e pela droga anti-HCV ribavirina in vitro.

Resistência

Testes in vitro demonstraram o crescimento de cepas de HIV com susceptibilidade reduzida (100 a 250 vezes) à nevirapina. Análises genotípicas demonstraram mutações no gene HIV-1 RT Y181C e/ou V106A dependendo da cepa de vírus e da linhagem celular utilizada. Em testes in vitro, o tempo de aparecimento de resistência à nevirapina não se alterou quando se administrou a nevirapina em associação com vários outros ITRNNS.

Alterações genotípicas e fenotípicas em cepas isoladas de HIV-1 de pacientes tratados com este medicamento comprimidos (n=24) ou este medicamento comprimidos + ZDV (n=14) foram avaliadas em estudos de fase I/II por períodos de 1 a ≥ 12 semanas. Após uma semana de monoterapia deste medicamento, as cepas isoladas de 3/3 dos pacientes apresentaram diminuição da susceptibilidade à nevirapina in vitro.

Detectou-se em alguns pacientes uma ou mais mutações na transcriptase reversa nas posições dos aminoácidos 103, 106, 108, 181, 188 e 190 em menos de 2 semanas após o início do tratamento.

Na 8a semana de monoterapia com este medicamento, 100% dos pacientes testados (n=24) apresentaram cepas com a susceptibilidade in vitro à nevirapina diminuída em mais de 100 vezes, em comparação com as cepas iniciais, e apresentaram uma ou mais mutações na transcriptase reversa associadas à resistência à nevirapina. 19 de 24 pacientes (80%) apresentaram isolados com mutação na posição 181 independentemente da dose.

A análise genotípica de isolados de pacientes virgens em terapia antirretroviral com rebote virológico (n=71) recebendo nevirapina uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46), em combinação com lamivudina e estavudina (estudo 2NN) por 48 semanas, demonstrou que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente, continham uma ou mais das seguintes mutações associadas à resistência ITRNNS: Y18C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistência em Prevenção de Transmissão Materno-Infantil de HIV

Detectou-se mutações relacionadas à resistência à nevirapina em 6-8 semanas administrando-se doses únicas em 21 das 111 (19%) mulheres testadas. K103N foi a mutação de resistência à nevirapina mais frequentemente observada (57%) nessas mulheres, seguida pela combinação de K103N e Y181C (19%). Não se detectou mutações de resistência à nevirapina em nenhuma das mulheres (n=11) nas quais se detectou mutações na 6a a 8a semanas, e que foram submetidas a novos testes no período de 12 a 24 meses após o parto.

Observou-se resistência à nevirapina em 11 dos 24 (46%) recém-nascidos infectados, sendo que a mutação Y181C foi a mais comumente detectada. Não se detectou mutações de resistência à nevirapina em nenhum dos recém-nascidos (n=7) em que se detectou mutações no período de 6 a 8 semanas, e que foram submetidos a novos testes com 12 meses de idade.

Em um estudo, mulheres que haviam recebido uma dose única deste medicamento comprimidos para prevenção da transmissão materno-infantil, e que foram tratadas com este medicamento comprimidos combinado com outros fármacos antirretrovirais para cuidado de sua própria saúde, 29 das 123, ou 24%, apresentaram falha virológica, e cinco (38%) de 13 mulheres com HIV-1 e resistência de base detectada à este medicamento apresentaram falha virológica.

A partir de um estudo em que crianças de mães infectadas receberam tanto placebo quanto dose única de nevirapina, 30 crianças infectadas pelo HIV, das quais 15 receberam placebo e 15 receberam nevirapina, foram posteriormente tratadas com nevirapina combinada com outros medicamentos antirretrovirais. Após 6 meses de tratamento de nevirapina combinada com outros medicamentos antirretrovirais, ocorreu falha virológica mais significativa em crianças que tinham recebido anteriormente uma dose única de nevirapina (10 de 15) do que em crianças que receberam anteriormente placebo (1 de 15).

A combinação de outros antirretrovirais com uma dose única de nevirapina atenua o aparecimento de resistência à nevirapina.

Resistência cruzada

Observou-se in vitro um rápido aparecimento de cepas de HIV com resistência cruzada aos ITRNNS.

Os dados sobre resistência cruzada entre a nevirapina (ITRNNS ) e os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos são muito limitados. Em quatro pacientes, os isolados resistentes à ZDV testados in vitro mantiveram a susceptibilidade à nevirapina e em seis pacientes os isolados resistentes à nevirapina foram susceptíveis ao ZDV e ao ddI. A resistência cruzada entre a nevirapina e os inibidores da protease do vírus HIV é improvável porque as enzimas-alvo envolvidas são diferentes.

A resistência cruzada para delavirdina e efavirenz é esperada após falha virológica com nevirapina. Dependendo dos resultados dos testes de resistência, um regime contendo etravirina pode ser utilizado posteriormente.

A nevirapina não deve ser usada como um agente único para tratar o HIV ou adicionada como um agente único a um regime ineficaz. Como ocorre com todos os outros inibidores não-nucleosídeos de transcriptase reversa, vírus resistentes desenvolvem-se rapidamente quando a nevirapina é administrada como monoterapia. A escolha dos novos agentes antirretrovirais a serem usados concomitantemente à nevirapina deve levar em consideração o potencial para resistência cruzada.

Na descontinuação de um regime antirretroviral contendo nevirapina, deve-se considerar a meia-vida longa da nevirapina; se antirretrovirais com meias-vidas menores que a da nevirapina forem descontinuados simultaneamente, as baixas concentrações plasmáticas da nevirapina sozinha podem persistir por uma semana ou mais e posteriormente pode ocorrer resistência do vírus.

Farmacocinética em pacientes adultos

A nevirapina é rapidamente absorvida (>90%) após administração oral em voluntários sadios e em adultos infectados com HIV-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após administração de uma dose única de um comprimido de 50 mg foi de 93 - 9% (média - desvio padrão) e 91 - 8% após administração de uma solução oral. Os picos de concentração plasmática de nevirapina, de 2 - 0,4 mcg/ml (7,5 mcM) foram atingidos 4 horas após a administração de uma dose única de 200 mg.

Após múltiplas doses, o pico de concentração de nevirapina parece aumentar de forma linear na faixa de dose situada entre 200 e 400 mg/dia. O estado de equilíbrio com concentrações de nevirapina de 4,5 - 1,9 mcg/ml (17 - 7 mcM), (n=242) foi atingido com 400 mg/dia.

A nevirapina é altamente lipofílica e é essencialmente não-ionizável em pH fisiológico. Após administração intravenosa em adultos saudáveis, o volume de distribuição aparente (Vdss) de nevirapina foi de 1,21 - 0,09 L/kg, sugerindo que a nevirapina se distribui amplamente em humanos.

A nevirapina atravessa a placenta rapidamente e é encontrada no leite materno. Na faixa de concentração plasmática de 1 a 10 mcg/ml de nevirapina, cerca de 60% liga-se às proteínas plasmáticas. As concentrações de nevirapina no líquido cérebro-espinhal humano (n=6) foram de 45% (- 5%) das concentrações plasmáticas. Esta proporção é aproximadamente igual à fração não-ligada às proteínas plasmáticas.

Estudos in vivo em humanos e in vitro com microssomos de fígado humano demonstraram que a nevirapina é extensamente biotransformada em vários metabólitos hidroxilados por meio de metabolismo oxidativo via citocromo P450. Estudos in vitro com microssomos de fígado humano sugerem que o metabolismo oxidativo da nevirapina seja mediado primariamente pelas isoenzimas da família CYP3A do citocromo P450, embora outras isoenzimas também possam ter uma função secundária. Num estudo de equilíbrio de massa/excreção, oito homens saudáveis tiveram suas concentrações séricas dosadas no estado de equilíbrio após administração de duas doses diárias de 200 mg de nevirapina seguidas pela administração de uma dose única de 50 mg de nevirapina marcada com 14C.

Aproximadamente 91,4 - 10,5% da dose marcada foi recuperada, sendo 81,3 - 11,1% com a urina, representando a via de excreção primária, se comparado com as fezes- 10,1 - 1,5% . Mais de 80% da radioatividade na urina foi detectada em conjugados de metabólitos hidroxilados de glucuronida. Portanto, o metabolismo via citocromo P450, a conjugação com glucuronida e a excreção urinária de metabólitos glucuronidados representam a via primária de biotransformação e eliminação da nevirapina em humanos. Somente uma pequena fração (<5%) da radioatividade na urina (representando <3% da dose total) foi detectada do composto não- metabolizado; portanto, a excreção renal contribui muito pouco na eliminação do composto não- metabolizado.

Demonstrou-se que a nevirapina é um indutor das enzimas metabólicas hepáticas do citocromo P450. A farmacocinética de auto-indução foi caracterizada por um aumento aproximado de 1,5 a 2 vezes no clearance (depuração) aparente de nevirapina oral, comparando-se a administração de uma dose única com a administração de 200 a 400 mg/dia por duas a quatro semanas. A auto-indução também promove uma diminuição correspondente na fase terminal da meia-vida plasmática da nevirapina, de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25 a 30 horas após a administração de doses múltiplas de 200 a 400 mg/dia.

Mulheres grávidas

A meia-vida deste medicamento em mulheres infectadas por HIV-1 em trabalho de parto, após uma dose oral única de 200 mg é prolongada (60-70 horas); a depuração oral é altamente variável (2,1  1,5 l/h), compatível com o estresse fisiológico do parto. Esses resultados foram encontrados nos estudos PACTG 250 (n=17) e HIVNET 006 (n=21). A nevirapina atravessa rapidamente a placenta, de modo que a administração de dose de 200 mg resultou em concentrações superiores a 100 ng/ml no cordão e a proporção entre o sangue do cordão e sangue materno foi de 0,84  0,19 (n=36; variação de 0,37 a 1,22).

Gênero

No estudo multinacional 2NN, um sub-estudo farmacocinético populacional de 1077 pacientes foi desenvolvido e incluiu 391 mulheres. As mulheres apresentaram uma depuração de nevirapina 13,8% menor do que o apresentado pelos homens. Esta diferença não é considerada clinicamente relevante.

O efeito do gênero não pode ser explicado pelo tamanho do corpo uma vez que nem o peso corporal nem o índice de Massa Corpórea (IMC) tiveram influência na depuração de nevirapina.

A farmacocinética da nevirapina em adultos infectados por HIV-1 aparentemente não se altera com a idade (faixa de 18 a 68 anos) ou a raça. Esta informação é baseada na avaliação dos dados acumulados a partir de vários estudos clínicos.

Disfunção renal

A farmacocinética de uma dose única deste medicamento comprimidos foi avaliada em 23 indivíduos portadores de insuficiência renal leve (50 ml/min - clearance de creatinina - 80 ml/min), moderada (30 ml/min - clearance de creatinina - 50 ml/min) ou grave (clearance de creatinina - 30 ml/min) ou insuficiência renal terminal ou dialítica e em 8 indivíduos portadores de função renal normal (clearance de creatinina - 80 ml/min). A deficiência renal (leve, moderada e grave) não promoveu nenhuma alteração significativa na farmacocinética de nevirapina.

Entretanto, indivíduos portadores de doença renal terminal dialítica apresentaram uma redução de 43,5% na AUC deste medicamento durante o período de exposição de uma semana. Houve também acúmulo de hidroximetabólitos de nevirapina no plasma.

Esses resultados sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg deste medicamento comprimidos após cada diálise compensaria os efeitos da diálise na depuração de nevirapina. Por outro lado, pacientes com depuração de creatinina 20 ml/min não necessitam de ajustes na dose deste medicamento.

Lesão hepática

Foi conduzido um estudo no estado de equilíbrio comparando 46 pacientes com fibrose hepática:

Leve(n=17: Escore de Ishak 1-2),
Moderada(n=20: Escore de Ishak 3-4),
Grave(n=9: Escore de Ishak 5-6, Child-Pugh A em 8 pontos, para escore 1 de Child-Pugh não aplicável)

Os pacientes estudados receberam terapia antirretroviral contendo este medicamento comprimidos 200 mg duas vezes ao dia por no mínimo, 6 semanas antes da amostragem farmacocinética, com uma terapia de duração mediana de 3,4 anos.

Neste estudo, a disposição farmacocinética de doses múltiplas de nevirapina e os 5 metabólitos oxidativos não foram alterados. Entretanto, aproximadamente 15% destes pacientes com fibrose hepática tiveram concentrações-vale de nevirapina acima de 9000 ng/ml (2 vezes a média usual de concetração-vale). Pacientes com lesão hepática devem ser cuidadosamente monitorados devido à evidência da toxicidade induzida pela droga.

Em um estudo farmacocinético de dose única deste medicamento comprimidos 200 mg em pacientes HIV- negativos com lesão hepática leve a moderada (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), foi observado aumento significativo na AUC de nevirapina em um paciente Child-Pugh B com ascite sugerindo que pacientes com piora da função hepática e ascite podem estar sob risco de acúmulo de nevirapina na circulação.

Devido à nevirapina induzir seu próprio metabolismo com doses múltiplas, este estudo de dose única pode não refletir o impacto da lesão hepática na farmacocinética de doses múltiplas.

Farmacocinética em pacientes pediátricos

Dados referentes à farmacocinética da nevirapina foram obtidos a partir de duas fontes principais: um estudo clínico pediátrico de 48 semanas na África do Sul envolvendo 123 pacientes HIV-1 positivos e virgens de tratamento antirretroviral com idade de 3 meses a 16 anos; e uma análise consolidada de 5 protocolos do PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), compreendendo 495 pacientes com idade de 14 dias a 19 anos.

Os resultados da análise de 48 semanas do estudo Sul-africano confirmaram que os grupos que receberam doses de 4/7 mg/kg e 150 mg/m2 de nevirapina foram bem tolerados e eficazes nos pacientes pediátricos virgens de tratamento antirretroviral. Uma acentuada melhora no percentual de células CD4 + foi observada na semana 48 nos dois grupos. Além disto, as duas formas de dosagem foram eficazes na redução da carga viral. Neste estudo de 48 semanas nenhum achado inesperado de segurança foi observado em qualquer um dos dois grupos de dose.

Dados farmacocinéticos de 33 pacientes (idade entre 0,77 a 13,7 anos) no grupo de amostragem intensiva demonstraram que após a administração oral, a depuração de nevirapina aumentou com o aumento da idade de maneira consistente com o aumento da área de superfície corporal.

A dose de nevirapina de 150 mg/m2 duas vezes ao dia (após a administração da dose de introdução gradual de 150 mg/m2 uma vez ao dia por 2 semanas) produziu média geométrica ou vales médios de concentrações de nevirapina entre 4-6 μg/ml (conforme focado baseado nos dados de adultos). Além disto, as concentrações-vale de nevirapina observadas foram comparáveis nos dois métodos.

A análise consolidada dos protocolos PACTG 245, 356, 366, 377 e 403 permitiu a avaliação de pacientes pediátricos com menos de 3 meses de idade (n=17) incluídos nestes estudos. As concentrações plasmáticas de nevirapina encontradas estiveram dentro da faixa observada em adultos e no restante da população pediátrica, mas foram mais variáveis particularmente naqueles pacientes do segundo mês de idade.

Recém-nascidos

A meia-vida média de nevirapina nos recém-nascidos que receberam uma dose oral de 2 mg/kg deste medicamento suspensão no período de 72 horas após o nascimento, cuja mãe infectada com HIV-1 recebeu uma dose única de 200 mg durante o trabalho de parto, foi de 47 horas (n=36). Os níveis plasmáticos foram mantidos acima de 100 ng/ml durante a primeira semana de vida nos estudos PACTG 250 (n=17) e HIVNET 006 (n=19).

Caso você observe alguma DIZERES LEGAIS mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, M S 1 1063 0063consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deverá ser mantido fora do alcance das crianças Responsável Técnico: Carlos Araújo da Costa - CRF-RJ 2809 FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ/FARMANGUINHOS

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