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Para que serve

INDICAÇÕES EVOMIXAN® (cloridrato de mitoxantrona) é indicado para a quimioterapia em pacientes com carcinoma da mama, incluindo doenças localmente avançadas ou metastáticas, leucemias agudas mielóides e linfomas não-Hodgkin Câncer da mama Mitoxantrona demonstrou particular atividade no câncer metastático da mama Utilizado isoladamente, permite obter uma taxa de resposta de 40% nas pacientes não tratadas anteriormente, e de 20% nas pacientes anteriormente tratadas por diferentes quimioterapias Na associação de outros agentes anticancerosos, a mitoxantrona permite aumentar a taxa e a magnitude destas respostas Leucemias Agudas Mielóides Empregada isoladamente, a mitoxantrona permite obter uma taxa de resposta completa de 30 a 50% nos pacientes em recidiva A associação de outros antineoplásicos, como a citosina arabinóide, permite aumentar esta taxa de resposta Linfomas não-Hodgkin Em monoquimioterapia, permite obter uma taxa de resposta de 30 a 40% nos linfomas resistentes às terapêuticas anteriores A associação a outros produtos antineoplásicos permite aumentar esta taxa de resposta Esta eficácia foi notada em todas as formas histológicas de linfomas não-Hodgkin (malignidade reduzida, média ou elevada)

CONTRAINDICAÇÕES BUPS32V00 3 - Pacientes que demonstraram anteriormente hipersensibilidade ao seu uso - Mulheres grávidas ou em fase de lactação - Pacientes com cardiopatia grave, disfunção hepática grave, disfunção renal grave, mielodepressões graves preexistentes e naqueles com discrasias sanguíneas graves preexistentes No caso do aparecimento de uma nítida diminuição da função ventricular esquerda (anomalias eletrocardiográficas ou diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda) fazendo prever a instalação de uma insuficiência cardíaca, está contraindicado o prosseguimento na utilização da mitoxantrona

POSOLOGIA E MODO DE USAR EVOMIXAN® (cloridrato de mitoxantrona) deve ser diluído em pelo menos 50 mL de cloreto de sódio 0,9% para injeção ou dextrose a 5% para injeção Esta solução deve ser introduzida lentamente numa perfusão venosa em curso A dose inicial recomendada para o uso como agente único é de 14 mg/m2 da área de superfície corporal, dada como uma dose intravenosa única, que pode ser repetida a intervalos de 21 dias Uma dose inicial menor (12 mg/m2 ou menos) é recomendada em pacientes com reservas medulares inadequadas devido a uma terapia anterior ou a um mal estado geral Quando usada em quimioterapia combinada com outro agente mielossupressor, a dose inicial de mitoxantrona deve ser reduzida de 2 a 4 mg/m2 abaixo das doses recomendadas para uso como agente único Câncer de mama e linfomas não-Hodgkin Devem ser administradas quantidades de 12 a 14 mg/m2 de superfície corporal, em administração intravenosa única, em intervalos de 21 a 28 dias A dose inicial poderá ser repetida em caso de recuperação hematológica (leucócitos e plaquetas) conveniente antes da administração posterior Leucemias Mielóides Agudas Em monoquimioterapia a dose eficaz é de 10 a 12 mg/m2/dia, durante 5 dias, em administração endovenosa com duração de 10 a 15 minutos Em poliquimioterapia e em função das drogas utilizadas o mesmo esquema poderá ser utilizado ou substituído por uma administração nas mesmas doses durante 3 dias Se um segundo ciclo estiver indicado, a mesma combinação com as mesmas doses diárias é recomendada, mas com administração de mitoxantrona durante 2 dias consecutivos somente A modificação da dose e o estabelecimento do tempo de aplicação das doses subsequentes devem ser determinados pelo julgamento clínico, dependendo do grau e da duração da mielossupressão Se no 21º dia as contagens de leucócitos e plaquetas tiverem voltado a níveis adequados, as doses anteriores geralmente podem ser repetidas Estabilidade após aberto Caso o produto seja utilizado em alíquotas, o produto se mantém estável por 7 dias após sua primeira perfuração sob condições assépticas adequadas Após a preparação da infusão, a solução de mitoxantrona se mantém estável físico- quimicamente por 48 horas a temperatura ambiente (25°C) sem proteção da luz Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente Caso esta preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não seria maior que 48 horas a temperatura ambiente a contar da data de diluição, ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Recomenda-se a utilização de luvas, óculos protetores e aventais durante a preparação e a administração de EVOMIXAN® (cloridrato de mitoxantrona) Deve-se tomar cuidado para se evitar o contato da mitoxantrona com a pele, membranas mucosas ou os olhos A mitoxantrona NÃO deve ser misturada com outras drogas na mesma infusão Equipamentos e derrames em superfícies ambientais podem ser limpos usando-se uma solução aquosa de hipoclorito de cálcio (5,5 partes de hipoclorito de cálcio em 13 partes por peso de água para cada 1 parte por peso de mitoxantrona) Absorva a solução restante com gaze ou toalhas e descarte-as de modo seguro Equipamento de segurança apropriado, como óculos e luvas, deve ser usado ao se lidar com soluções de hipoclorito de cálcio

Por produzir mielossupressão (vide REAÇÕES ADVERSAS), a mitoxantrona deve ser usada com cuidado em pacientes com mal estado geral ou com mielossupressão preexistente Têm sido relatados casos de alterações cardíacas funcionais, incluindo insuficiência cardíaca congestiva e reduções na fração de ejeção ventricular esquerda Esses eventos cardíacos ocorreram quase que exclusivamente em pacientes submetidos anteriormente a um tratamento com antraciclinas, ou a radioterapia mediastinal, ou com doenças cardíacas preexistentes A monitorização cardíaca é aconselhável nesses pacientes Um acompanhamento cardiológico deverá ser efetuado durante o tratamento quando: - o paciente receber uma dose cumulativa que ultrapasse 160 mg/m2; - o paciente tenha recebido anteriormente antraciclinas ou outras drogas cardiotóxicas ou radioterapia mediastinal; - o paciente possui um comprometimento cardíaco ou risco de ordem cardiológica Sugere-se que a monitoração cardíaca seja também realizada naqueles pacientes cujas terapias excedam a 12 aplicações de mitoxantrona, pois, a experiência com tratamentos prolongados é limitada O uso de mitoxantrona pode dar uma coloração azul esverdeada à urina durante 24 horas após a administração Os pacientes devem ser avisados de que isso é de se esperar durante a terapia ativa A segurança do uso de mitoxantrona na gravidez não foi estabelecida Não há nenhuma informação disponível a respeito da presença de mitoxantrona no leite de mães em fase de amamentação Hemogramas completos devem ser realizados, em série, durante os períodos de tratamento Podem ser necessários ajustes de dose baseados nesses hemogramas Os exames hematológicos (contagem globular e plaquetária) e testes de função renal devem ser sistematicamente acompanhados antes e durante o tratamento A manipulação da mitoxantrona deve ser rigorosamente estéril e cuidadosa devido à sua possível absorção cutânea e/ou mucosa Incompatibilidades Maiores Na ausência de estudo de compatibilidade, recomenda-se administrar o produto isoladamente, e não associá-lo a outras substâncias A mistura numa mesma seringa ou num equipo de perfusão de mitoxantrona e de heparina, pode originar um precipitado, com perda do produto Uso na gravidez Categoria de risco D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez

REAÇÕES ADVERSAS Raramente são importantes ou severas Mitoxantrona é clinicamente bem tolerada, demonstrando uma baixa incidência global de eventos adversos, especialmente os de natureza grave, irreversível ou causadora de risco de vida

As seguintes reações adversas foram relatadas: Hematológicas Certo grau de leucopenia deve ser esperado após as doses recomendadas de mitoxantrona Todavia, a supressão da contagem de leucócitos abaixo de 1 000 mm3 é rara Com a aplicação das doses a cada 21 dias, a leucopenia geralmente é transitória, alcançando seu nadir* cerca de 10 dias após a dose, com a recuperação geralmente ocorrendo por volta do 21º dia Pode ocorrer trombocitopenia igualmente reversível Foram relatados raros casos de anemia A mielossupressão pode ser mais grave e prolongada em pacientes submetidos, anteriormente, a uma extensa quimioterapia ou radioterapia, ou em pacientes debilitados * Nadir = Ponto onde ocorre maior depressão Gastrintestinais Os efeitos colaterais mais comumente encontrados são náuseas e vômitos, embora na maioria dos casos eles sejam leves (OMS Grau 1) e transitórios Outras reações adversas, ocasionalmente relatadas, incluem anorexia, diarreia, sangramento gastrointestinal e estomatite/mucosite Cardiovasculares BUPS32V00 5 Só são clinicamente significativos, ocasionalmente, e incluem redução da fração de ejeção ventricular esquerda (determinada por ecocardiografia ou pelo MUGA), alterações do ECG e arritmias agudas Insuficiência cardíaca congestiva tem sido relatada e tem geralmente respondido bem ao tratamento com digitálicos e/ou diuréticos Experimentalmente, a cardiotoxicidade da mitoxantrona é extremamente fraca, o que é confirmado pela clínica, já que menos de 1,5% dos pacientes tratados com mitoxantrona apresentaram sinais de toxicidade cardíaca (insuficiência cardíaca, diminuição do índice de ejeção sistólica) Dentre estes pacientes, 70% apresentavam fatores predisponentes (administrações anteriores de antraciclinas, radioterapias mediastinais, cardiopatias) Doses cumulativas de 160 mg/m2 (nos pacientes sem fatores de risco) e 120 mg/m2 (nos pacientes que apresentam fatores de risco), podem ser utilizadas Insuficiência cardíaca congestiva tem sido relatada Alopecia A alopecia pode ocorrer mais frequentemente de mínima intensidade, sendo reversível à cessação da terapia Por outro lado, em associação com outros agentes antineoplásicos conhecidos por causarem este efeito, a alopecia é mais intensa Reações alérgicas Hipotensão, urticária e exantema foram relatados, ocasionalmente Reações cutâneas Flebite não foi descrita com frequência no sítio de perfusão Houve raros relatos de necrose de tecido após o extravasamento Outros Foram assinalados, ocasionalmente, outros efeitos colaterais como dispneia, fadiga e fraqueza, picos febris, raros aumentos reversíveis das transaminases, da creatinina e da uréia sanguínea, além de efeitos neurológicos inespecíficos Uma coloração verde-azulada da urina e/ou da esclerótica pode ocorrer durante o tratamento Alterações em valores de exames laboratoriais Têm sido observadas, raramente, por exemplo, elevação dos níveis de enzimas hepáticas, elevação do nível sérico de creatinina e BUN (nitrogênio ureico sanguíneo) Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www anvisa gov br/hotsite/notivisa/index htm, ou para a Vigilância Sanitária estadual ou Municipal

COMPOSIÇÃO: Cada frasco-ampola contém: mitoxantrona (equivalente a 23,28 mg de cloridrato de mitoxantrona) 20 mg Veículo (acetato de sódio, ácido acético, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio e água para injetáveis)q s p 10 mL II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

SUPERDOSE Não há nenhum antídoto específico conhecido para a mitoxantrona Toxicidade hematopoiética, gastrintestinal, hepática ou renal podem ser observadas, dependendo da dose administrada e das condições físicas do paciente Nos casos de doses excessivas, o paciente deve ser assistido e o tratamento deve ser sintomático e de apoio Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações de como proceder

Recomenda-se que mitoxantrona não seja misturada com outras drogas na mesma infusão.

Alopurinou, Colchicina ou Probenecida

Pode elevar a concentração de ácido úrico sanguíneo se administrado concomitantemente com alopurinol, colchicina ou probenecida.

Daunorrubicina, doxorrubicina ou radioterapia.

Pode aumentar o risco de cardiotoxicidade do paciente, tratado previamente com daunorrubicina, doxorrubicina ou radioterapia.

Medicamentos que causam discrasias sanguíneas

Podem aumentar seus efeitos leucopênicos e/ou trombocitopênicos.

Outros mielodepressores

Podem causar mielodepressão aditiva.

Ciclosporina

Pode causar imunodepressão excessiva, com risco de pseudolinfa, se tomado com ciclosporina.

Vacinas de vírus mortos ou vacina com vírus atenuados

Pode ter a capacidade de suprimir os mecanismos de defesa normais, pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente quando tomado com vacinas de vírus mortos ou potencializar a replicação do vírus de vacinas fabricadas com vírus atenuados, aumentando os efeitos adversos do vírus da vacina e diminuindo a resposta de anticorpos do paciente.

Deve-se então aguardar um intervalo de 3 meses a 1 ano entre as aplicações das duas medicações.

Características farmacológicas

A mitoxantrona, uma antracenediona sintética, é um potente agente antineoplásico.

Nome químico: dicloridrato 1,4-diidroxi 5,8-bis (2 (2-hidroxietil)amino)-etilamino-9,10-antracenediona.

Farmacologia

Embora seu mecanismo de ação não tenha sido determinado, mitoxantrona é um agente DNA-reativo. Apresenta efeito citocida sobre células humanas cultivadas, proliferantes ou não, o que sugere uma atividade contra neoplasias de rápida proliferação e lento crescimento.

Farmacocinética

Após administração endovenosa de mitoxantrona, os pacientes demonstraram uma rápida depuração plasmática, longa meia-vida de eliminação e persistentes concentrações tissulares. Apenas 20-32% da dose administrada foram excretadas nos primeiros 5 dias após a administração da dose (6-11% na urina e 13-25% nas fezes). Aproximadamente dois terços da excreção ocorreram durante o primeiro dia.

Estudos de farmacocinética animal em ratos, cães e macacos que receberam mitoxantrona marcada por elementos radioativos indicam uma rápida distribuição, proporcional à dose em muitos tecidos. A mitoxantrona não atravessa a barreira hematoencefálica em grau apreciável, e a sua distribuição para os testículos é mínima. Em ratas grávidas, a placenta é uma barreira eficaz. A concentração plasmática diminui rapidamente durante as duas primeiras horas e, daí em diante, lentamente. Dados obtidos em estudos com animais estabeleceram a excreção biliar como a principal via de eliminação.

Em ratos, a meia-vida de eliminação tissular da radioatividade variou de 20 a 25 dias, em comparação com a meia-vida plasmática de 12 dias. A mitoxantrona não é absorvida significativamente em animais após a administração oral.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO BUPS32V00 4 Conservar em geladeira, entre 2 e 8°C Proteger da luz O prazo de validade do EVOMIXAN® (cloridrato de mitoxantrona) é de 24 meses Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com prazo de validade vencido Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

III - DIZERES LEGAIS Reg MS nº 1 5980 0013 Resp Tec Farm Dra Alba Valeria dos Santos CRFSP n° 51258 Fabricado por: Fármaco Uruguayo S A Av D A Larrañaga, 4479 Montevidéu, Uruguai Importado e distribuído por: Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda Rua Urussuí, 92 – 10° andar, conj 101/104 São Paulo - SP CNPJ: 05 042 410/0001-19 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS ® Marca Registrada de Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda BUPS32V00 6 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA, disponível no bulário eletrônico em jan/2010 BUPS32V00 7 Histórico de alterações da bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.