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Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO EVOLOX ® (ifosfamida) é um medicamento indicado no tratamento de: – carcinoma brônquico (câncer de brônquios) de células pequenas; – carcinoma (câncer) de ovário; – carcinoma de mama; – tumores de testículo; – sarcoma (câncer) de tecidos moles (fibras musculares e cartilagem); – carcinoma de endométrio; – carcinoma de rim hipernefroide (câncer de células do rim); – carcinoma de pâncreas; – linfomas malignos (proliferação descontrolada dos linfócitos, que são células de defesa do organismo) Seu emprego é restrito aos oncologistas especializados em quimioterapia e é de uso exclusivo em hospitais Maiores detalhes a respeito das propriedades e aplicações de EVOLOX ® (ifosfamida) são encontrados na documentação científica do produto 2

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO EVOLOX ® (ifosfamida) não deve ser usado nos casos de intensa diminuição na produção de células sanguíneas da medula óssea, de insuficiência renal (dos rins), de hipotonia vesical (diminuição ou perda do tônus da bexiga), de bloqueio das vias urinárias eferentes e de metástases (formação de novos tumores a partir de outros, mas sem continuidade entre eles) BUP24V02 3 cerebrais EVOLOX ® (ifosfamida) é contraindicado no primeiro trimestre da gravidez, enquanto que no restante da gestação só deverá ser usado se o benefício para a mulher justificar o risco potencial para o feto EVOLOX ® (ifosfamida) também é contraindicado para pacientes com alergia conhecida à ifosfamida Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com intensa depressão de medula óssea, insuficiência renal, hipotonia vesical, obstrução das vias urinárias eferentes, metástases cerebrais, cistite e infecções agudas Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres no primeiro trimestre da gravidez 4

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Preparação da solução: EVOLOX ® (ifosfamida) geralmente é aplicado por infusão endovenosa rápida (infusão curta) É importante que a concentração da solução não seja superior a 4% Podem ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição acidental ao EVOLOX ® (ifosfamida) O uso de luvas é recomendado Se o medicamento entrar em contato com a pele ou mucosas, lave imediatamente a pele com sabão e água em abundância ou enxágue a mucosa com grandes quantidades de água Dissolver da seguinte maneira: 1000 mg de EVOLOX ® (ifosfamida) em 25 mL de água para injetáveis Esta solução se destina ao uso endovenoso (no interior de uma veia) Para as infusões endovenosas, a solução preparada conforme esquema acima deve ser diluída em 500 mL de solução de glicose 5% ou solução fisiológica 0,9% A substância dissolve-se com facilidade em 2 minutos após a introdução do diluente Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detecção de partículas e descoloração antes do uso Posologia: EVOLOX ® (ifosfamida) geralmente é aplicado por infusão endovenosa rápida (infusão curta) Recomenda-se atingir uma dose total de 250-300 mg/kg por série Aplica-se habitualmente, por via endovenosa, uma dose diária de 50- 60 mg/kg durante 5 dias consecutivos Duração de infusão: cerca de 30 minutos, eventualmente 1-2 horas Quando for prescrita uma dose diária inferior, a duração de cada série se prolongará por 10 dias, aplicando-se 20-30 mg/kg por via endovenosa Nos casos resistentes à terapia, aconselha-se a dose diária de 80 mg/kg durante 2-3 dias consecutivos O intervalo entre as séries deverá ser no mínimo de 4 semanas Estes intervalos dependem do quadro sanguíneo e da recuperação dos eventuais efeitos colaterais Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO BUP24V02 5 Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Antes do início da terapia, você deverá tratar possíveis distúrbios de excreção urinária (eliminação de urina), infecções e distúrbios do equilíbrio eletrolítico (equilíbrio de sais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e fósforo no organismo) Você deverá tomar cuidados especiais se tiver sido submetido à nefrectomia unilateral (remoção cirúrgica de um rim), e se não tolerar doses mais elevadas de EVOLOX ® (ifosfamida) EVOLOX ® (ifosfamida) deve ser usado com cuidado se você tiver função do rim e reserva de medula óssea comprometidas Durante o tratamento, seu médico deverá monitorar seu perfil hematológico (quadro sanguíneo) regularmente A urina também deve ser analisada regularmente A ifosfamida pode interferir com a cicatrização normal de feridas Foram relatadas reações indesejáveis como sonolência, confusão, alucinações e, em alguns casos, coma, após a terapia com ifosfamida A ocorrência destes sintomas requer a interrupção do tratamento Estes sintomas são geralmente reversíveis e seu médico deve indicar uma terapia de apoio até o completo desaparecimento Gravidez e Lactação: Se você estiver em idade reprodutiva, deverá adotar medidas anticoncepcionais, mesmo de abstinência, durante e por até 3 meses após a quimioterapia com ifosfamida A ifosfamida pode causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas Se o medicamento foi usado durante a gravidez ou caso você fique grávida durante o tratamento, você deve ser informada sobre o potencial perigo ao feto A ifosfamida é excretada no leite materno Cabe ao seu médico decidir interromper a amamentação ou o medicamento, levando em conta a importância do tratamento para a mãe Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR As reações indesejáveis observadas podem ser de diferente intensidade, dependendo da sensibilidade individual, tipo de doença e dose utilizada; necessitam de uma medicação adequada prévia e simultânea com outras Em pacientes recebendo ifosfamida como um agente único, as toxicidades (efeitos danosos) das doses-limitantes são mielossupressão (eliminação da função de produção de células sanguíneas da medula óssea) e urotoxicidade (efeitos danosos no trato urinário) Um uroprotetor como mesna, uma hidratação vigorosa e o fracionamento de dose podem reduzir bastante a ocorrência de hematúria (presença de sangue na urina), especialmente hematúria macroscópica, associada à cistite hemorrágica (inflamação da bexiga urinária com sangramento) A leucopenia (diminuição de glóbulos brancos no sangue), quando ocorre, é geralmente leve a moderada Outro efeito colateral significante inclui alopecia (perda total ou parcial dos cabelos), náusea (enjoo), vômito e toxicidades do sistema nervoso central As funções do fígado e rins não sofrem alterações desde que se apresentem normais no início da terapia Caso haja alteração destas funções, a terapia deverá ser adiada até normalização das mesmas Podem ocorrer distúrbios transitórios de desorientação e confusão mental A espermatogênese e a ovulação podem ser afetadas Aconselha-se a realização de controles periódicos do quadro sanguíneo; é recomendado também praticar uma terapia simultânea à base de antibióticos e antimicóticos Indicam-se transfusões sanguíneas e utilização de gamaglobulina Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Alopecia - Náusea e Vômito - Hematúria - Hematúria grave - Toxicidade Sistema Nervoso Central Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Infecção - Insuficiência Renal - Disfunção hepática - Flebite (inflamação da parede interna de uma veia) - Febre Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) e Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Reação alérgica - Anorexia - Cardiotoxicidade - Coagulopatia - Constipação (prisão de ventre) - Dermatite - Diarreia - Fadiga - Hipertensão - Hipotensão - Mal-estar - Polineuropatia - Sintomas pulmonares - Salivação - Estomatite (inflamação da mucosa oral) *Baseado em 2 070 pacientes de literatura publicada em 30 estudos de agente único BUP24V02 6 Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9

COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola contém: ifosfamida 1,0 g Excipiente: manitol II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Com o uso de doses elevadas podem ocorrer náuseas e vômitos, geralmente controláveis mediante o uso anterior de um antiemético (medicamento que elimina náuseas e/ou vômitos) do tipo fenotiazínico Pode ocorrer alopecia, que é reversível após algumas semanas O uso de doses elevadas de EVOLOX ® (ifosfamida) provoca leucopenia, que é reversível dentro de 5-10 dias Pode ocorrer também eritrocitopenia (redução do número de glóbulos vermelhos no sangue) e trombocitopenia Recomenda-se uma terapia conjunta à base de antibióticos e antimicóticos Indicam-se também transfusões sanguíneas e uso de gamaglobulina Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

O médico deve estar alerta para a possibilidade de ações combinadas de fármacos, desejáveis ou indesejáveis, envolvendo ifosfamida, mesmo esta tendo sido usada com sucesso concomitantemente com outros medicamentos, incluindo outros medicamentos citotóxicos.

O uso concomitante de sulfonilureias pode potencializar o efeito hipoglicemiante.

Deve ser considerada a potencialização da mielotoxicidade devido à interação com outros agentes citostáticos ou irradiação. A administração concomitante de ifosfamida e alopurinol ou hidroclorotiazida pode aumentar o efeito mielossupressor.

Devido aos efeitos imunossupressores da ifosfamida, deve ser esperada uma resposta reduzida às vacinas. Em caso de vacinas vivas, pode se desenvolver uma infecção induzida por vacina.

O uso concomitante de ifosfamida com varfarina pode aumentar o efeito anticoagulante da varfarina e assim aumentar o risco de hemorragia.

A administração prévia ou concomitante de medicamentos nefrotóxicos, tais como a cisplatina, aminoglicosídeos, aciclovir ou anfotericina B pode intensificar o efeito nefrotóxico da ifosfamida e, consequentemente, a hematotoxicidade e toxicidade para o SNC.

Medicamentos que atuam sobre o SNC (por exemplo, antieméticos, tranquilizantes, narcóticos ou anti- histamínicos) devem ser usados com cuidado especial no caso de encefalopatia induzida por ifosfamida ou, se possível, descontinuadas.

Os resultados de experimentos in vitro indicam que a bupropiona é principalmente catabolizada via enzima microssomal citocromo P450 IIB6 (CYP2B6). Consequentemente, deve-se tomar cuidado no caso de administração concomitante de bupropiona e preparações que agem sobre a isoenzima CYP2B6 (tais como a orfenadrina, ciclofosfamida e ifosfamida). Em caso de tratamento prévio ou concomitante com fenobarbital, fenitoína, benzodiazepínicos, primidona, carbamazepina, rifampicina ou hidrato de cloral, existe o risco de induzir isoenzimas microssomais CYP, que estão presentes particularmente no fígado.

As toranjas (grapefruits) contêm uma substância que leva a uma inibição de isoenzimas CYP e, portanto, pode reduzir a ativação metabólica de ifosfamida e, consequentemente, sua eficácia. Por esta razão, pacientes tratados com ifosfamida devem evitar comer toranjas e/ou o consumo de alimentos ou bebidas que contenham esta fruta. Ifosfamida pode intensificar a dermatite induzida por radiação (Radiodermatite).

As interações que se seguem são concebíveis em analogia com ciclofosfamida: o efeito terapêutico e a toxicidade de ifosfamida podem ser aumentados pela administração concomitante de clorpromazina, triiodotironina ou inibidores de aldeído desidrogenase, tais como dissulfiram; potencialização do efeito relaxante muscular de suxametônio.

Resultados de eficácia

Em um estudo na Universidade de Indiana, 50 pacientes totalmente avaliáveis com neoplasia maligna de células germinativas de testículo foram tratados com ifosfamida para injeção em combinação com cisplatina e vimblastina ou etoposídeo após falha (47 de 50 pacientes) em pelo menos dois regimes quimioterápicos anteriores consistindo de cisplatina/vimblastina/bleomicina, (PVB), cisplatina/vimblastina/actinomicina D/bleomicina/ciclofosfamida, (VAB6), ou a combinação de cisplatina e etoposídeo.

Os pacientes foram selecionados para sensibilidade remanescente à cisplatina, pois eles haviam respondido previamente ao regime contendo cisplatina e não havia progredido enquanto estava sob o regime contendo cisplatina ou dentro de 3 semanas de interrupção. Pacientes serviram como seu próprio controle baseado na premissa de que respostas completas a longo prazo não poderiam ser alcançadas pelo retratamento que eles previamente responderam e subsequentemente reincidiram.

Dez dos 50 pacientes totalmente avaliáveis ainda estavam vivos 2 a 5 anos após o tratamento. Quatro dos 10 sobreviventes a longo prazo estavam livres do câncer por uma ressecção cirúrgica após o tratamento com o regime de ifosfamida; a sobrevida mediana para o grupo inteiro de 50 pacientes totalmente avaliáveis foi de 53 semanas.

Características farmacológicas

A fórmula molecular da ifosfamida é C5H15Cl2N2O2P e seu peso molecular é 261,1. Sua fórmula estrutural é:

Farmacodinâmica

A ifosfamida é um agente citostático do grupo da oxazafosforinas. Quimicamente está relacionada com a mostarda nitrogenada e é um análogo sintético da ciclofosfamida.

A ifosfamida é inativa in vitro e preferencialmente ativada in vivo no fígado pelas enzimas microssomais em 4- hidroxi-ifosfamida, que está em equilíbrio com aldofosfamida, seu tautômero. A aldofosfamida se desintegra espontaneamente em acroleína e no metabólito alquilante mostarda de isofosfamida. A acroleína é a responsável pelo efeito urotóxico da ifosfamida.

O efeito citotóxico da ifosfamida é devido à interação entre os metabólitos alquilantes e o DNA.

O ponto de ataque preferido são as pontes de fosfodiéster do DNA. A alquilação resulta em fraturas na fita e cross-linking do DNA.

Durante o ciclo celular, a passagem pela fase G2 é atrasada. Os efeitos citotóxicos não são específicos para a fase do ciclo celular; porém ele é específico para o ciclo celular.

A resistência cruzada, principalmente com agentes citotóxicos estruturalmente relacionados como a ciclofosfamida, mas também com outros agentes alquilantes, não pode ser excluída. Por outro lado, verificou-se que os tumores resistentes à ciclosfosfamida ou aqueles que recorrem após a terapia de ciclofosfamida, geralmente, ainda respondem ao tratamento com ifosfamida.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração intravenosa, a ifosfamida é detectável em órgãos e tecidos após poucos minutos. Há uma relação linear entre a concentração plasmática alcançada e a dose administrada de ifosfamida.

Distribuição

A ifosfamida e seus metabólitos se distribuem no corpo entre os tecidos e órgãos, incluindo o cérebro. O volume de distribuição chega a 0,5 - 0,81 L/kg. A meia-vida plasmática de ifosfamida é entre 4 a 7 horas.

A ifosfamida inalterada pode atravessar a barreira hematoencefálica. Em crianças, os metabólitos de ifosfamida foram também detectados no líquido cefalorraquidiano, considerando que este ainda está sob discussão controversa para adultos.

Não há resultados confirmados sobre a passagem da ifosfamida através da placenta ou excreção no leite materno. Devido à teratogenicidade da substância que foi confirmada em experimentos animais e a semelhança estrutural com ciclosfosfamida deve ser esperado que a ifosfamida também atravesse a placenta e seja excretada no leite materno.

A ifosfamida se liga em aproximadamente 20% das proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A metabolização da ifosfamida se inicia dentro de poucos minutos.

A ifosfamida é hidroxilada em 4-hidroxi-isfosfamida ativa. O processo é catalisado principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450. Pela reação de abertura de anel, 4-hidroxi-ifosfamida é transformado em aldofosfamida ativa. A decomposição da aldofosfamida ocorre pela clivagem da acroleína à mostarda isofosforamida. Além disso, a ifosfamida está sendo desativada em 25-60% pela dealquilação das cadeias laterais de cloroetil. Este parece ser catalisado pela CYP2B6. Alternativamente, a aldofosfamida pode ser oxidada em carboxifosfamida inativa.

O metabolismo da ifosfamida é caracterizado por uma ampla variedade interindividual.

Eliminação

A ifosfamida e seus metabólitos são eliminados principalmente através dos rins. Em uma dose fracionada de 1,6 2– 2,4 g/m2 de superfície corporal / dia em três dias consecutivos, 57% da dose administrada, e em uma elevada 2 dose única de 3,8 – 5 g/m2 de superfície corporal, 80% da dose administrada foi eliminada na forma de metabólitos ou ifosfamida inalterada dentro de 72 horas.

A quantidade não-metabolizada excretada chegou a 15% e 53%, respectivamente, para as doses mencionadas acima.

O clearance renal é 6 – 22 mL/min.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Conservar o frasco ampola em lugar fresco, em temperatura inferior a 25º C Proteger da luz A solução reconstituída deve ser utilizada o mais rapidamente possível Caso não seja utilizada, após a reconstituição com água para injetáveis é físicoquimicamente estável por 24 horas sob 2 – 8°C ou a 25 ºC, sem proteção da luz A solução reconstituída e veiculada em soro glicosado 5% ou fisiológico 0,9%, a uma concentração de 0,6 mg/ml, é estável físicoquimicamente por 24 horas a temperatura ambiente e sem proteção da luz O prazo de validade é de 24 meses Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Ifosfamida é um pó branco estéril Após reconstituição, obtém-se uma solução límpida e incolor Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

DIZERES LEGAIS: MS nº 1 5980 0003 Resp Tec Farm Dra Alba Valeria dos Santos CRFSP n° 51258 Fabricado por: Fármaco Uruguayo S A Avenida Dámaso Antonio Larrañaga, 4479 Montevidéu, Uruguai Registrado, importado e distribuído por: Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda R Urussuí, 92 – 10º andar, cj 101/104 São Paulo – SP CNPJ n° 05 042 410/0001-19 USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA ®Marca Registrada de: Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda Esta bula foi atualizada conforme Bula Padão aprovada pela Anvisa em 15/04/2013 BUP24V02 Histórico de alterações da bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.