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Para que serve

- Contracepção hormonal.
- Deficiência de estrogênio por retirada dos ovários, atrofia vulvar, vaginite atrófica e osteosporose pós menopausa.
- Para mulheres em período de menopausa em mulheres que retiram o útero.

- Durante a gravidez.
- Alterações graves da função hepática.
- Prurido gestacional grave.
- Tumores hepáticos atuais
- Processos tromboembólicos arteriais ou venosos.
- Anemia falciforme, carcinoma de mama ou de endométrio, ou antecedentes dos mesmos.
- Diabetes mellitus grave com alterações vasculares, transtornos do metabolismo lipídico, antecedentes de herpes gravídico.
- É contra-indicado para pacientes com neoplasia estrogênio-dependente, tromboflebite e sangramento vaginal anormal.
- Durante gravidez e amamentação.

Uso transdérmico:

- Lavar e secar as mãos antes de aplicar o adesivo.

- Aplicar em local em que ocorra pouca dobra de pele durante a movimentação do corpo.

- Não aplicar sobre as mamas, cortes ou lesões.

Adultos

- Aplicação contínua: 1 adesivo de 4 mg do produto, 2 vezes por semana, trocando-o cada 3 ou 4 dias, sem interrupções.

- Prevenção da osteoporose: 1 adesivo de 4 mg ou 8 mg do produto, 2 vezes por semana, trocando-o a cada 3 ou 4 dias.

O que devo saber antes de usar este medicamento );  Doença tromboembólica (doença na coagulação do sangue) arterial ativa ou recente (tal como angina (dor no peito), infarto do miocárdio);  Doença hepática (doença do fígado) aguda ou histórico de doença hepática na qual a função hepática não tenha retornado à normalidade;  Hipersensibilidade (alergia) conhecida ao estradiol ou a qualquer dos componentes da formulação;  Porfiria (doença genética rara que se manifesta através de problemas na pele e/ou com complicações neurológicas);  Ostopongiose (doença do ouvido médio, porção interna do tímpano, que pode levar à surdez) e doenças do tecido cognitivo;  Gravidez O tratamento com ESTREVA® deve ser cuidadosamente avaliado pelo médico nos seguintes casos:  Doenças do útero como hiperplasia (crescimento excessivamente anormal do endométrio), mioma e endometriose (crescimento de células que revestem internamente o útero);  Aumento de prolactina na corrente sanguínea (hormônio que atua sobre as glândulas mamárias, estimulando seu crescimento e a produção de leite), com galactorreia (secreção de leite fora do período de amamentação);  Colestase (diminuição ou interrupção do fluxo da bile);  Problemas no funcionamento dos rins Este medicamento é contraindicado para uso por homens 4

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

Advertências e Precauções Se você apresentar alguma das seguintes condições, informe seu médico antes de iniciar o tratamento com ESTREVA® (estradiol hemiidratado), pois ele poderá querer tomar alguns cuidados especiais: • Leiomioma (tumores fibroides uterinos) ou endometriose (doença inflamatória provocada por células do endométrio); • Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (formação de coágulos sanguíneos; em curso, recentes ou que deixaram sequelas); • Fatores de risco para tumores malignos estrógeno-dependentes, tal como hereditariedade de 1º grau para câncer de mama; • Hipertensão (pressão alta); • Distúrbios hepáticos (distúrbios do fígado), tais como adenoma hepático (neoplasia do fígado); • Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular (doença metabólica caracterizada por um aumento anormal do açúcar ou glicose no sangue); • Colelitíase (formação de pedras na vesícula); • Enxaqueca ou cefaleia severa (dor de cabeça intensa); • Lúpus eritematoso sistêmico (doença inflamatória autoimune); • Histórico de hiperplasia endometrial (crescimento excessivamente anormal do endométrio); • Epilepsia; 2 BU_03 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL • Asma (transtorno brônquico associado com a obstrução das vias aéreas, caracterizado por falta de ar e chiado); • Otosclerose (doença do ouvido médio, porção interna do tímpano, que pode levar à surdez) Caso você apresente alguma das condições abaixo durante o tratamento com ESTREVA® informe seu médico imediatamente, pois pode ser necessário interromper o tratamento: • Icterícia (coloração amarelada da pele e das mucosas devido à impregnação dos tecidos por pigmentos biliares) ou deterioração da função hepática (deterioração da função do fígado); • Aumento significativo da pressão sanguínea; • Novo início de cefaleia do tipo enxaqueca (dor de cabeça intensa); • Gravidez Em mulheres que ainda possuem útero, normalmente o tratamento com ESTREVA® deve ser associado a um medicamento do tipo progestágeno, por um mínimo de 12 dias ao mês, de forma sequencial ou contínua, a fim de diminuir o risco de hiperplasia (crescimento excessivamente anormal do endométrio) e câncer endometrial Sangramento intermitente e sangramento vaginal podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento com ESTREVA® Caso ocorram após algum tempo após o início do tratamento ou caso persistam após a descontinuação do tratamento, informe o seu médico imediatamente, pois a razão deve ser devidamente investigada Informe imediatamente o seu médico caso apresente qualquer dos sintomas: inchaço doloroso da perna, dor repentina do peito e dispneia (dificuldade para respirar), já que podem estar associados a quadro de tromboembolismo venoso (formação de coagulo dentro da veia impedindo a circulação do sangue) O tratamento com ESTREVA® pode requerer aumento da dose de medicamentos utilizados para reposição de hormônios da tireoide Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Deve-se levar em conta que as pacientes idosas são geralmente mais susceptíveis às reações adversas e que, apesar de ESTREVA® ser um estrógeno natural, o risco de doenças tromboembólicas relacionadas à utilização de estrógenos sintéticos torna-se acentuado com a idade O medicamento destina-se ao uso exclusivamente em adultos Interação com outros medicamentos A ação do ESTREVA® não é alterada pela ingestão de alimentos ou bebidas O uso simultâneo com protetores solares pode afetar a absorção do ESTREVA® O tratamento concomitante com medicamentos anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e agentes antiinfecciosos (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) pode afetar a ação do ESTREVA® Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a saúde Gravidez e Lactação O uso de ESTREVA® é contraindicado durante a gravidez O tratamento deve ser suspendido imediatamente no caso de suspeita ou confirmação de gravidez Você não deve utilizar ESTREVA® se estiver amamentando Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez 3 BU_03 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas ESTREVA® contém o excipiente propilenoglicol em sua formulação, que pode causar irritação cutânea (irritação na pele) 5

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP - BU_02 VPS - BU_02 0,1% 50 g TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Dados da submissão eletrônica Dados da petição / notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como todos os medicamentos, ESTREVA® (estradiol hemiidratado) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem As reações adversas possíveis durante o tratamento com ESTREVA® são descritas abaixo Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas):  Metrorragia (sangramento anormal do útero), hemorragia uterina, alteração da sensibilidade mamária, mastalgia (dor nas mamas), aumento da mama, secreção mamária, leucorreia (corrimento vaginal);  Alterações de peso (perda ou ganho);  Aumento de triglicérides (gordura no sangue);  Náusea (enjoo), distensão abdominal;  Cefaleia (dor de cabeça intensa);  Sensação de peso, artralgia (dor nas articulações), câimbras nas pernas;  Depressão;  Alopecia (queda de cabelo) Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas):  Neoplasma benigno de mama, alteração do fluxo menstrual, alteração do ectrópio cervical;  Vômito, dor abdominal;  Dor musculoesquelética;  Alteração na libido, distúrbios de humor;  Prurido (coceira), melasma (manchas escuras, de coloração castanho a marrom), hirsutismo (aumento de pelos), rash (erupção cutânea);  Tromboflebite (flebite que evoluiu com a formação de um coágulo na veia impedindo a circulação do sangue), trombose venosa (formação de um coágulo sanguíneo em uma veia, geralmente das pernas);  Embolia pulmonar (formação de um coágulo no pulmão); 5 BU_03 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL  Aumento de peso;  Edema periférico, fadiga (cansaço), edema;  Vaginite (inflamação na vagina), incluindo candidíase vaginal;  Hipersensibilidade (alergia);  Intolerância a lentes de contato;  Doença da vesícula biliar  Vertigem (tontutra), cefaleia (dor de cabeça), enxaqueca (dor de cabeça intensa) e ansiedade;  Palpitações (distúrbio do ritmo cardíaco); No período pós-comercialização foram relatados casos de reações alérgicas e dermatite de contato (irritação na pele) no local de aplicação do medicamento Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento ao consumidor 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Doses excessivas são improváveis quando da administração percutânea de ESTREVA® (estradiol hemiidratado) Mastalgia (dor nas mamas), inchaço abdominal, ansiedade e irritabilidade podem ocorrer em alguns casos No caso de utilização de doses muito acima das preconizadas recomenda-se o acompanhamento e tratamento sintomático, caso necessário Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

REAÇÕES ADVERSAS

COMPOSIÇÃO Cada 0,5 g de ESTREVA® (estradiol hemiidratado) contém: estradiol* 0,5 mg Cada pressão na bomba dosadora libera 0,5 g de gel Excipientes: álcool etílico, éter monoetílico de dietilenoglicol, edetato de sódio, carbômer, propilenoglicol, trolamina, água purificada * na forma de estradiol hemiidratado; 1,0000 mg de estradiol equivale a 1,0325 mg de estradiol hemiidratado INFORMAÇÕES AO PACIENTE Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você • Guarde esta bula Você pode precisar ler novamente • Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico • Este medicamento foi receitado para você Não o forneça a outras pessoas Ele pode ser prejudicial para elas, mesmo que os sintomas delas sejam os mesmos que os seus • Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico ou farmacêutico Isso inclui os possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula 1

SUPERDOSE

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por exemplo: 

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais: 

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas do estrogênio. Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais: 

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos, da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.

Interações com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol.

Resultados de eficácia

O uso de medicamentos contendo valerato de estradiol para a melhora dos sintomas da menopausa é reconhecido cientificamente.

Na maioria das mulheres de 1 a 2 mg de valerato de estradiol ou estradiol são suficientes para obter efeito terapêutico. Estradiol 1 mg contém 1 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 0,764 mg de estradiol. Estradiol 2 mg contém 2 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 1,528 mg de estradiol.


Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Estradiol contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17β-estradiol natural humano.

A ovulação não é inibida durante o uso de Estradiol e a produção endógena de hormônios dificilmente é afetada.

Durante o climatério, a redução e posterior perda da secreção do estradiol ovariano pode resultar em uma instabilidade na termorregulação, causando fogachos associados com distúrbios do sono, sudorese excessiva, atrofia urogenital com sintomas de secura vaginal, dispareunia e incontinência urinária. Menos específicos, mas frequentemente mencionados como parte da síndrome do climatério, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações, irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de concentração, esquecimento, perda da libido, dores musculares e nas articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos desses sintomas provocados pela deficiência de estradiol em mulheres na menopausa.

A TRH com dosagem adequada de estrogênio, como em Estradiol, reduz a reabsorção óssea e retarda ou cessa a perda de massa óssea na pós-menopausa. Quando o tratamento é interrompido, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pós-menopausa imediata. Não há evidência de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A reposição hormonal também tem um efeito positivo sobre o conteúdo do colágeno e a espessura da pele e consegue retardar o processo de formação de rugas da pele.

A TRH altera o perfil lipídico: diminui o colesterol total e o LDL-colesterol e pode aumentar o HDL-colesterol e os níveis de triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser anulados em parte pela adição de um progestógeno.

É recomendada a adição de um progestógeno a um regime de reposição estrogênica, como com Estradiol, por no mínimo 10 dias por ciclo, para mulheres com o útero intacto. Desta forma, reduz-se o risco de hiperplasia endometrial e o risco contínuo de adenocarcinoma nessas mulheres. A adição de um progestógeno ao regime de reposição estrogênica não mostrou interferência na eficácia do estrogênio para o uso indicado.

Estudos observacionais e o estudo “Women’s Health Iniciative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) sugerem uma redução na morbidade do câncer de colo na pós-menopausa em mulheres que usam TRH. No estudo da WHI com monoterapia de EEC não foi observada redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem para outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Farmacocinética

Absorção

O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. O éster esteroidal divide-se em estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Ao mesmo tempo, o estradiol passa por um metabolismo intenso até transformar-se, em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% do estradiol torna-se biodisponível após a administração oral do valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição

Concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 15 pg/ml (ou 30 pg/ml), são geralmente esperadas entre 4 a 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, espera-se que os níveis séricos do estradiol diminuam até concentrações de cerca de 8 pg/ml (ou 15 pg/ml). O estradiol liga-se à albumina e às proteínas transportadoras de hormônios sexuais (SHBG). A fração do estradiol não-ligado no soro é de cerca de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas transportadoras de hormônio sexuais é de aproximadamente 30 - 40%.
O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo

Após a clivagem do éster exógeno administrado, valerato de estradiol, o metabolismo do fármaco segue os caminhos de biotransformação do estradiol endógeno: é metabolizado principalmente pelo fígado e também por vias extra-hepáticas como, por exemplo, no intestino, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.

Eliminação

A eliminação sérica total do estradiol, após dose única administrada via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma certa proporção de metabólitos do estradiol é excretada na bile e passa pela circulação êntero-hepática. Enfim, os metabólitos do estradiol são principalmente excretados por via renal como sulfatos e glicuronídeos na urina.

Condições de equilíbrio

São esperados, aproximadamente, níveis séricos do estradiol duas vezes maiores após múltiplas administrações em relação a uma dose única. Na média, a concentração do estradiol varia entre 15 (ou 30 pg/ml) (nível mínimo) e 30 (ou 60 pg/ml) (nível máximo). A estrona, como um metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas 8 vezes maiores, aproximadamente. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais altas. Após a interrupção do tratamento, os níveis de pré-tratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias.

Dados de segurança pré-clínico

O perfil toxicológico do estradiol é bem conhecido. Não existem dados pré-clínicos relevantes adicionais àqueles descritos nos demais itens.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO ESTREVA® (estradiol hemiidratado) apresenta prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamentos com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas e organolépticas: ESTREVA® é um gel translúcido e inodoro Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

DIZERES LEGAIS MS n°: 1 5573 0017 Farm Resp : Mônica Riyoko Nekozuka - CRF-SP n°: 16 970 Fabricado por: Laboratoires Chemineau Vouvray - França Importado e distribuído por: Teva Farmacêutica Ltda Av Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1º Andar São Paulo - SP CNPJ nº 05 333 542/0001-08 ® Marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atendimento ao Consumidor: SAC Teva 0800-777-8382 6 BU_03 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Lote, fabricação e validade: vide cartucho 7 BU_03 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição / notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula

DIZERES LEGAIS 15/12/2014 NÃO DISPONÍVEL Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 15/12/2014 NÃO DISPONÍVEL Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12

15/12/2014 DIZERES LEGAIS (ALTERAÇÃO DO ENDEREÇO DA IMPORTADORA NO BRASIL) VP - BU_03 VPS - BU_03 0,1% 50 g

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.