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Para que serve

Elotuzumabe (substância ativa) é indicado em associação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo1 que receberam de uma a três terapias prévias.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Elotuzumabe (substância ativa) é utilizado em associação com outras medicações, portanto, as contraindicações aplicáveis àquelas medicações aplicam-se também à terapia de associação de Elotuzumabe (substância ativa). As informações de prescrição para todas as medicações utilizadas em associação com Elotuzumabe (substância ativa) devem ser consultadas antes de começar a terapia.

Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)

Elotuzumabe (substância ativa) deve ser administrado sob a supervisão de profissionais da saúde com experiência no tratamento do câncer.

Os pacientes devem ser pré-medicados antes de cada dose de Elotuzumabe (substância ativa).

Posologia do Elotuzumabe


A dosagem recomendada de Elotuzumabe (substância ativa) é de 10 mg/kg administrados via intravenosa semanalmente nos primeiros dois ciclos e, posteriormente, a cada 2 semanas, em conjunto com a dosagem recomendada de lenalidomida e baixa dose de dexametasona como descrito abaixo. O tratamento deve continuar até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dexametasona deve ser administrada como segue:

Nos dias em que Elotuzumabe (substância ativa) é administrado, 28 mg por via oral, entre 3 e 24 horas antes de Elotuzumabe (substância ativa), mais 8 mg IV entre 45 e 90 minutos antes de Elotuzumabe (substância ativa); Nos dias que Elotuzumabe (substância ativa) não é administrado, mas uma dose de dexametasona está programada, ela deve ser de 40 mg por via oral.

O esquema de administração é apresentado na Tabela 3.

Tabela 3: Cronograma Recomendado de Administração de Elotuzumabe (substância ativa) em Associação com lenalidomida e dexametasona

* 45-90 minutos antes da infusão de Elotuzumabe (substância ativa) pré-medique com 8 mg de dexametasona por via intravenosa, bloqueador de H1: difenidramina (25-50 mg via oral ou IV) ou equivalente; bloqueador de H2: ranitidina (50 mg IV) ou equivalente; paracetamol (650-1000 mg via oral).
Pelo menos 2 horas após a infusão de Elotuzumabe (substância ativa).
Entre 3 e 24 horas antes da infusão de Elotuzumabe (substância ativa): dexametasona oral (28 mg).

Pré-medicação

Dexametasona

Quando Elotuzumabe (substância ativa) é utilizado em associação com lenalidomida, a dexametasona deve ser dividida em uma dose oral e intravenosa e administrada como mostrado na Tabela 3.

Outras Medicações

  • Além de dexametasona, a seguinte pré-medicação deve ser administrada 45-90 minutos antes da infusão de Elotuzumabe (substância ativa).
  • Bloqueador de H1, difenidramina (25 - 50 mg via oral ou IV) ou bloqueador equivalente de H1.
  • Bloqueador de H2, ranitidina (50 mg IV ou 150 mg via oral) ou bloqueador equivalente de H2.
  • Paracetamol (650 - 1000 mg via oral).

Velocidade de Infusão para Elotuzumabe (substância ativa)

Elotuzumabe (substância ativa) deve ser iniciado à velocidade de infusão de 0,5 mL por minuto. A velocidade de infusão pode ser aumentada de maneira gradual como descrita na Tabela 4, se não ocorrerem reações à infusão A velocidade de infusão máxima não deve exceder 5 mL por minuto.

Tabela 4: Velocidade de Infusão para Elotuzumabe (substância ativa)* Mantenha esta velocidade até que a infusão esteja concluída, aproximadamente 1 hora com base no peso do paciente.

Para a velocidade de infusão após uma reação à infusão de Grau ≥ 2, veja Atraso, interrupção ou descontinuação da dose.

Atraso, interrupção ou descontinuação da dose

Se a dose de um medicamento no regime é atrasada, interrompida ou descontinuada, o tratamento com os outros medicamentos pode continuar como programado. Entretanto, se dexametasona for atrasada ou descontinuada, a administração de Elotuzumabe (substância ativa) deve ser baseada no julgamento clínico (ou seja, risco de hipersensibilidade).

Se uma reação infusional de Grau ≥ 2 ocorrer durante a administração de Elotuzumabe (substância ativa), a infusão deve ser interrompida. Com resolução para Grau ≤ 1, Elotuzumabe (substância ativa) deve ser reiniciado a 0,5 mL/min e a velocidade pode ser gradualmente aumentada em 0,5 mL/min a cada 30 minutos, como tolerado, até a velocidade em que a reação infusional ocorreu. Se não houver recorrência da reação infusional, o regime de escalonamento poderá ser retomado.

Pacientes que apresentam uma reação infusional devem ter os sinais vitais monitorados a cada 30 minutos por 2 horas após o final da infusão de Elotuzumabe (substância ativa). Se a reação infusional recidivar, a infusão de Elotuzumabe (substância ativa) deve ser interrompida e não reiniciada nesse dia.

Reações infusionais muito graves podem exigir a descontinuação permanente da terapia com Elotuzumabe (substância ativa) e tratamento de emergência.

Atraso e modificação na dose para dexametasona e lenalidomida devem ser realizados como indicado clinicamente.

Método de administração

Preparação da Dose

Calcule a dose (mg) e determine o número de frascos-ampola necessários para a dose de 10 mg/kg com base no peso do paciente.

Reconstitua assepticamente cada frasco-ampola de Elotuzumabe (substância ativa) com uma seringa de tamanho adequado e agulhas de calibre 18 G ou menor (por exemplo, calibres 17G -15G) como mostrado na Tabela 5. Uma ligeira contrapressão pode ser apresentada durante a reconstituição com água para injeção estéril, o que é considerado normal.

Tabela 5 Instruções de Reconstituição para Elotuzumabe (substância ativa)* Após a reconstituição, cada frasco-ampola contém excesso de enchimento para permitir a retirada de 12 mL (300 mg) e 16 mL (400 mg), respectivamente.

Mantenha o frasco-ampola na posição vertical e misture a solução girando o frasco-ampola para dissolver o bolo liofilizado. Inverta o frasco-ampola algumas vezes para dissolver qualquer pó que possa estar presente no topo do frasco-ampola ou na tampa. Evite agitação vigorosa. Não agite. O pó liofilizado deve se dissolver em menos de 10 minutos.

Após os sólidos restantes serem completamente dissolvidos, deixe a solução reconstituída em repouso por 5 a 10 minutos. A preparação reconstituída é uma solução incolor a ligeiramente amarela, límpida a ligeiramente opalescente. Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Descarte a solução se qualquer material particulado ou descoloração for observado.

Diluição

Uma vez que a reconstituição é concluída, retire o volume necessário para a dose calculada de cada frascoampola, até o máximo de 16 mL do frasco-ampola de 400 mg e de 12 mL do frasco-ampola de 300 mg. Dilua a solução restante com 230 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5% em bolsa de infusão de PVC (cloreto de polivinila) ou de poliolefina. O volume de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de solução de glicose 5% pode ser ajustado de modo a não exceder 5 mL/kg do peso do paciente em qualquer dose fornecida de Elotuzumabe (substância ativa).

Toda a infusão de Elotuzumabe (substância ativa) deve ser administrada com um equipo de infusão e um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação a proteínas (com tamanho de poro de 0,2-1,2 μm), utilizando bomba de infusão automática. Elotuzumabe (substância ativa) deve ser iniciado à velocidade de infusão de 0,5 mL por minuto. Se bem tolerada, a velocidade de infusão pode ser aumentada de maneira gradual como descrito na Tabela 4. A velocidade de infusão máxima não deve exceder 5 mL por minuto.

A infusão deve ser concluída dentro de 24 horas da reconstituição do pó liofilizado de Elotuzumabe (substância ativa). Se não utilizada imediatamente, a solução de infusão pode ser armazenada sob refrigeração: 2ºC a 8ºC e protegida da luz por até 24 horas.

Não misture Elotuzumabe (substância ativa), ou o administre como uma infusão, com outros medicamentos. Nenhum estudo de compatibilidade física ou bioquímica foi conduzido para avaliar a coadministração de Elotuzumabe (substância ativa) com outros agentes.

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição a várias doses de Elotuzumabe (substância ativa) em associação com outros agentes antimieloma (N=554). A maioria das reações adversas foi leve a moderada (Grau 1 ou 2). A reação adversa mais séria que pode ocorrer durante o tratamento com o Elotuzumabe (substância ativa) é pneumonia.

As reações adversas mais comuns (ocorrendo em >10% dos pacientes) com o tratamento com Elotuzumabe (substância ativa) foram reação relacionada àinfusão, diarreia, herpes zoster, nasofaringite, tosse, pneumonia, infecção do trato respiratório superior, linfopenia e perda de peso.

As reações adversas relatadas nos pacientes com mieloma múltiplo que foram tratados com Elotuzumabe (substância ativa) em estudos clínicos são apresentadas na Tabela 6.

Estas reações são apresentadas por classe de sistema de órgãos e frequência. As frequências são definidas como:

  • Muito comum (≥ 1/10).
  • Comum (≥ 1/100 a < 1/10).
  • Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100).
  • Rara (≥ 1/10000 a < 1/1.000).
  • Muito rara (< 1/10.000).

Tabela 6: Reações Adversas nos Pacientes com Mieloma Múltiplo Tratados com Elotuzumabea O termo herpes zoster é um agrupamento dos seguintes termos: herpes zoster, herpes oral e infecção pelo vírus herpes.
b O termo pneumonia é um agrupamento dos seguintes termos: pneumonia, pneumonia atípica, broncopneumonia, pneumonia lobar, pneumonia bacteriana, pneumonia fúngica, pneumonia por influenza e pneumonia pneumocócica.
c O termo linfopenia inclui os seguintes termos: linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos.
d O termo tosse inclui os seguintes termos: tosse, tosse produtiva e síndrome da tosse do trato respiratório superior.

As reações adversas que ocorreram com uma frequência de 10% ou mais no braço de EMPLCITI e 5% ou mais do que no braço de lenalidomida e dexametasona para o estudo randomizado em mieloma múltiplo está apresentado na Tabela 7.

Tabela 7: Reações Adversas com Incidência de 10% ou Mais para Pacientes Tratados com Elotuzumabe (substância ativa) e Incidência de 5% ou Mais para Pacientes Tratados com Lenalidomida e Dexametasona [Todos os Graus]* O termo fadiga está agrupando os seguintes termos: fadiga e astenia.
O termo tosse está agrupando os seguintes termos: tosse, tosse produtiva e tosse do trato respiratório superior.
O termo neuropatia periférica está agrupando os seguintes termos: neuropatia periférica, neuropatia axial, neuropatia motora periférica, neuropatia sensorial periférica e polineuropatia.
§ O termo pneumonia está agrupando os seguintes termos: pneumonia, pneumonia atípica, broncopneumonia, pneumonia lobar, pneumonia bacterial, pneumonia fúngica, pneumonia influenza e pneumonia pneumocócica.

Imunogenicidade

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade a Elotuzumabe. Dos 390 pacientes tratados com Elotuzumabe (substância ativa) em quatro estudos clínicos e avaliados quanto a presença de anticorpos antiproduto, 72 pacientes (18,5%) apresentaram resultado positivo para anticorpos antiproduto emergentes ao tratamento por um ensaio eletroquimioluminescente (ECL). Os anticorpos neutralizantes foram detectados em 19 de 299 pacientes no estudo CA204004. Na maioria dos pacientes, a imunogenicidade ocorreu no início do tratamento e foi transitória, sendo resolvida por volta de 2 a 4 meses. Não houve evidência causal clara de perfis farmacocinéticos, de eficácia ou de toxicidade alterados com desenvolvimento de anticorpo antiproduto baseado nas análises da população farmacocinética e da exposição-resposta.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nenhum estudo farmacocinético formal de interação medicamentosa foi realizado com Elotuzumabe (substância ativa).

Elotuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado. Como os anticorpos monoclonais não são metabolizados por enzimas do citocromo P450 (CYP) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamento, não se prevê que a inibição ou indução destas enzimas por medicamentos administrados em associação afete a farmacocinética de Elotuzumabe (substância ativa). Além disso, não se espera que Elotuzumabe (substância ativa) tenha efeito em CYP ou em outras enzimas metabolizadoras de medicamento em termos de inibição ou indução. Portanto, não se espera que Elotuzumabe (substância ativa) apresente interações baseadas na farmacocinética.

Interferência no Teste Laboratorial

Elotuzumabe (substância ativa) pode ser detectado nos ensaios SPEP e de imunofixação sérica de pacientes com mieloma e pode interferir na correta classificação da resposta. Um pequeno pico na região gamma inicial no SPEP que é IgGƙ na imunofixação sérica pode ser potencialmente ser atribuído ao Elotuzumabe (substância ativa), particularmente em pacientes cuja proteína de mieloma endógena é IgA, IgM,IgD ou cadeia leve de lambda restrita. Esta interferência pode impactar na determinação da resposta completa e possivelmente recidiva de uma resposta completa em pacientes com proteína de mieloma IgG kappa.

Reação infusional

Elotuzumabe (substância ativa) pode causar reações infusionais. As reações infusionais foram relatadas em aproximadamente 10% dos pacientes tratados com Elotuzumabe (substância ativa), lenalidomida e dexametasona no Estudo CA204004 e em 7% dos pacientes tratados com Elotuzumabe (substância ativa), bortezomibe e dexametasona no Estudo CA204009. Todos os relatos de reação infusional foram de Grau ≤ 3. Reações infusionais de Grau 3 ocorreram em 1% dos pacientes no Estudo CA204004 e em nenhum paciente no Estudo CA204009. Os sintomas mais comuns de uma reação infusional incluíram febre, calafrios e hipertensão. No Estudo CA204004, 5% dos pacientes necessitaram interrupção da administração de Elotuzumabe (substância ativa) devido à reação infusional por uma mediana de 25 minutos e 1% dos pacientes descontinuou devido às reações infusionais. No Estudo CA204004, 20% dos pacientes necessitaram interrupção da administração de Elotuzumabe (substância ativa) por uma mediana de 40 minutos e nenhum descontinuou devido às reações infusionais. Dos pacientes que apresentaram uma reação infusional, 70% (23/33) no Estudo CA204004 e 80% (4/5) no Estudo CA204009 apresentaram-na durante a primeira dose.

Medicação à base de dexametasona, bloqueador de H1, bloqueador de H2 e paracetamol deve ser administrada antes da infusão de Elotuzumabe (substância ativa).

Em caso de uma reação infusional de Grau ≥ 2, a infusão de Elotuzumabe (substância ativa) deve ser interrompida e medidas médicas e de suporte apropriadas instituídas. Os sinais vitais devem ser monitorados a cada 30 minutos por 2 horas após o final da infusão de Elotuzumabe (substância ativa). Uma vez que a reação tenha sido resolvida (Grau ≤ 1), Elotuzumabe (substância ativa) pode ser reiniciado à velocidade inicial de infusão de 0,5 mL por minuto. Caso os sintomas não recidivem, a velocidade de infusão pode ser gradualmente escalonada a cada 30 minutos a um máximo de 5 mL por minuto.

Reações infusionais muito graves podem exigir descontinuação permanente da terapia com Elotuzumabe (substância ativa) e tratamento de emergência. Pacientes com reações leves à infusão podem receber Elotuzumabe (substância ativa) com uma velocidade de infusão reduzida e monitoramento rigoroso.

Produtos utilizados em associação com Elotuzumabe (substância ativa)

Elotuzumabe (substância ativa) é utilizado em associação com outros medicamentos; portanto, as advertências e precauções aplicáveis ao uso daqueles medicamentos também se aplicam à terapia em associação com Elotuzumabe (substância ativa),incluindo risco potencial de dano fetal, presença e transmissão no sêmen e no sangue e proibições para doação de sangue e/ou esperma. As informações de bula para todos os medicamentos utilizados em associação com Elotuzumabe (substância ativa) devem ser consultadas antes de começar a terapia.

Infecções

A incidência de infecções, incluindo pneumonia, foi maior com o tratamento com Elotuzumabe (substância ativa) do que o tratamento controle. No maior estudo clínico de pacientes com mieloma múltiplo (N=635), infecções foram reportadas em 81,4% dos pacientes no braço de tratamento com Elotuzumabe (substância ativa) combinado com lenalidomida e dexametasona (E-Ld) e em 74,4% no de lenalidomida e dexametasona (Ld). Infecções Graus 3-4 foram notadas em 28% e 24,3% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld, respectivamente. Infecções fatais foram infrequentes e foram reportadas em 2,5% dos pacientes tratados com E-Ld e 2,2% com Ld. Infecções oportunistas foram reportadas em 22% dos pacientes no braço E-Ld e 12,9% dos pacientes no braço Ld. Infecções fúngicas ocorreram em 9,7% dos pacientes no braço E-Ld e 5,4% dos pacientes no braço Ld. Herpes zoster foi reportada em 13,5% dos pacientes tratados com E-Ld e 6,9% dos pacientes tratados com Ld. O monitoramento dos pacientes para o desenvolvimento de infecções e o tratamento imediato devem ser realizados.

Segundo tumor primário

Em um estudo clínico com pacientes com mieloma múltiplo (N=635), o surgimento do segundo tumor primário foi observado em 9,1% dos pacientes tratados com E-Ld e em 5,7% dos pacientes tratados com Ld. A taxa de neoplasias hematológicas foi a mesma entre os braços de tratamento E-Ld e Ld (1,6%). Tumores sólidos foram reportados em 3,5% e 2,2% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld, respectivamente. Câncer de pele foi reportado em 4,4% e 2,8% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld, respectivamente, O monitoramento dos pacientes para o desenvolvimento de segundo tumor primário deve ser realizado.

Hepatotoxicidade

Elevações nas enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase/ alanina aminotransferase [AST/ALT] maior que 3 vezes o limite superior, bilirrubina total maior que 2 vezes o limite superior e fosfatase alcalina menor que 2 vezes o limite superior) consistentes com hepatotoxicidade foram reportadas em 2,5% e 0,6% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld em um estudo clínico de pacientes com mieloma múltiplo (n=635). Dois pacientes que apresentaram hepatotoxicidade não foram capazes de continuar o tratamento; entretanto, 6 de 8 pacientes melhoraram e foram capazes de continuar o tratamento. Deve-se monitorar as enzimas hepáticas periodicamente.

Pare Elotuzumabe (substância ativa) se as enzimas hepáticas se elevarem a um Grau 3 ou mais. Após o retorno aos valores basais, a continuação do tratamento pode ser considerada.

Interferência na Determinação da Resposta Completa

Elotuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG kappa que pode ser detectado em ambos os ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPEP) e imunofixação (IFE) usados para monitoramento clínico da proteína-M endógena. Esta interferência pode impactar na determinação da resposta completa e possivelmente recidiva de uma resposta completa em pacientes com proteína do mieloma IgG kappa.

Uso pediátrico

A segurança e a efetividade de Elotuzumabe (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Dos 785 pacientes nos grupos de tratamento nos Estudos CA204004 e CA204009, 57% tinham ≥ 65 anos de idade; o número de pacientes com idade ≥ 65 anos foi semelhante entre os grupos de tratamento para qualquer dos estudos. Não se observou diferença global na segurança ou na eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e mais jovens (< 65 anos) em qualquer dos estudos.

Comprometimento renal

Em um estudo avaliando Elotuzumabe (substância ativa) nos pacientes com comprometimento renal, a farmacocinética de Elotuzumabe (substância ativa) em associação com lenalidomida e dexametasona não diferiu significativamente entre pacientes com função renal normal, comprometimento renal grave não exigindo diálise ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise. Ajustes na dose de Elotuzumabe (substância ativa) não são necessários nos pacientes com comprometimento renal leve, moderado, grave ou em doença renal em estágio terminal exigindo diálise.

Comprometimento hepático

Elotuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal IgG1, que é provavelmente eliminado por meio de diversas vias semelhantes àquelas de outros anticorpos. Não se espera que a excreção hepática exerça um papel dominante na excreção de Elotuzumabe (substância ativa). Com base em uma análise farmacocinética da população, nenhum ajuste na dose de Elotuzumabe (substância ativa) é recomendado para pacientes com comprometimento hepático leve. Elotuzumabe (substância ativa) não foi estudado nos pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Gravidez

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Elotuzumabe (substância ativa). Também não se sabe se Elotuzumabe (substância ativa) pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Elotuzumabe (substância ativa) não é recomendado durante a gravidez ou nas mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção eficaz, a menos que o benefício clínico compense o risco potencial. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto receberem tratamento com Elotuzumabe (substância ativa).

Categoria de Risco de Gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico.

Uso com medicamentos em associação

Quando Elotuzumabe (substância ativa) é utilizado com lenalidomida, há um risco de dano fetal, incluindo defeitos de nascimento graves em humanos com risco à vida associados a estes agentes, exigindo a prevenção de gravidez, realização testes e contracepção. A lenalidomida está presente no sangue e no sêmen dos pacientes recebendo o medicamento.

Consulte as informações de bula para as precauções a respeito de contracepção devido à presença e transmissão da lenalidomida no sêmen e para detalhes adicionais.

Elotuzumabe (substância ativa) é utilizado também com dexametasona. Consulte as informações de bula deste medicamento para mais detalhes.

Amamentação

Não se sabe se Elotuzumabe (substância ativa) é secretado no leite humano. Os dados publicados sugerem que os anticorpos no leite materno não entram na circulação de neonatos e lactentes em quantidades substanciais. Entretanto, devido ao potencial de reações adversas em lactentes, deve-se decidir quanto a descontinuar a amamentação ou a terapia de Elotuzumabe (substância ativa), levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com Elotuzumabe (substância ativa) para a mulher.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não há dado de carcinogenicidade ou de mutagenicidade disponível para Elotuzumabe (substância ativa) em animais ou seres humanos. Não foram realizados estudos de fertilidade para Elotuzumabe (substância ativa). Assim, o efeito de Elotuzumabe (substância ativa) na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir e utilizar máquinas foi realizado. Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que Elotuzumabe (substância ativa) afetar a capacidade de dirigir e utilizar máquinas.

Atenção: Este produto contém açúcar, portanto, deve ser utilizado com cuidado em indivíduos diabéticos.

Resultados de Eficácia


Um estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Elotuzumabe (substância ativa) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma ou mais terapias prévias.

Estudo CA204004 1

Este estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Elotuzumabe (substância ativa) em associação com lenalidomida e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma a três terapias prévias. Todos os pacientes apresentavam progressão documentada após sua terapia mais recente.

Os pacientes elegíveis foram randomizados na razão 1:1 para receber:

Elotuzumabe (substância ativa) em associação com lenalidomida e dose baixa de dexametasona ou lenalidomida e dose baixa de dexametasona.

O tratamento foi administrado em ciclos de 4 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Elotuzumabe (substância ativa) 10 mg/kg foi administrado por via intravenosa semanalmente nos primeiros 2 ciclos e posteriormente a cada 2 semanas. Antes da infusão de Elotuzumabe (substância ativa), a administração da dexametasona foi dividida em, uma dose oral de 28 mg e uma dose intravenosa de 8 mg. No grupo controle e nas semanas sem Elotuzumabe (substância ativa), dexametasona 40 mg foi administrada como uma dose única oral semanal. Lenalidomida 25 mg foi administrada por via oral uma vez ao dia nas primeiras 3 semanas de cada ciclo. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a
cada 4 semanas.

No total, 646 pacientes foram randomizados para receber o tratamento, 321 para Elotuzumabe (substância ativa) em associação com lenalidomida e dexametasona e 325 para lenalidomida e dose baixa de dexametasona. As características basais ficaram bem equilibradas entre os grupos de tratamento, como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Estudo CA204004 Características Demográficas e Basais da Doença*  Progressão durante ou dentro de 60 dias da última terapia.
Progressão após 60 dias da útlima terapia.

Os desfechos primários deste estudo, sobrevida livre de progressão (PFS), como avaliada pela razão de risco, e taxa de resposta global (ORR), foram determinados com base nas avaliações feitas por um Comitê de Revisão Independente em esquema cego. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 2 e na Figura 1. O número mediano de ciclos de tratamento foi de 19 para o grupo com Elotuzumabe (substância ativa) e 14 para o braço comparador.

Uma análise interina pré-especificada de sobrevida global (OS) resultou em uma redução de 23% no risco de morte (HR 0,77, IC de 95% [0,61, 0,97]) para o braço com Elotuzumabe (substância ativa) em comparação com o braço comparador. Os resultados de OS são mostrados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2: Resultados do Estudo CA204004

a Valor p baseado no teste de classificação logarítmica estratificado por microglobulinas ß2 (< 3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra).
b Uma análise pré-especificada para a taxa de PFS de 3 anos foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses.
c Critérios do European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
d Valor p baseado no teste quiquadrado de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por microglobulinas ß2 (<3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra).
e Resposta completa (CR) + resposta completa estrita (sCR).
f As taxas de resposta completas no grupo com Elotuzumabe (substância ativa) podem estar subestimadas devido à interferência do anticorpo monoclonal de Elotuzumabe (substância ativa) com imunofixação e ensaio de eletroforese de proteína sérica.
g Uma análise pré-especificada interina para OS foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 35,4 meses.
h A análise interina de OS não atendeu ao limite de parada precoce especificado pelo protocolo para OS (p = 0,014).

Figura 1: Sobrevida Livre de Progressão

Figura 2: Sobrevida Global do Estudo CA204004

Com um tempo mínimo de acompanhamento de 23,4 meses, as taxas de PFS de 1 e 2 anos para Elotuzumabe (substância ativa) em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 68% e 39%, respectivamente, em comparação com 56% e 26%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona. Com um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses, a taxa de PFS de 3 anos foi de 26% e 18%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

As taxas de OS de 1, 2 e 3 anos para Elotuzumabe (substância ativa) em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 91%, 73% e 60%, respectivamente, em comparação com 83%, 69% e 53%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

Os ganhos observados em PFS foram consistentes entre os subconjuntos, independentemente da categoria citogenética (presença ou ausência das categorias citogenética del17p ou t (4; 14)), idade (< 65 versus ≥ 65), estágio do ISS, exposição imunomodulatória prévia ao agente, exposição prévia ao bortezomibe, status recidivado ou refratário, ou função renal, como mostrado na Figura 3. 

Figura 3: Sobrevida Livre de Progressão Razão de Risco para Subconjuntos do Estudo CA204004

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Elotuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado imunoestimulatório, que tem como alvo específico a proteína SLAMF7 (Molécula de Ativação de Sinalização Linfocitária F7). A SLAMF7 é altamente expressa em células do mieloma independente de anormalidades citogenéticas. A SLAMF7 também é expressa em células Natural Killer, células plasmáticas e, em níveis significativamente mais baixos, em subconjuntos específicos de células imunológicas, mas não é detectada em tecidos sólidos normais ou células-tronco hematopoiéticas.

Elotuzumabe (substância ativa) ativa diretamente as células Natural Killer tanto por meio da via de SLAMF7 quanto dos receptores de Fc, acentuando sua atividade antimieloma in vitro. Elotuzumabe (substância ativa) também tem como alvo SLAMF7 em células do mieloma e facilita a interação com células Natural Killer para mediar a morte de células do mieloma por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Em modelos pré-clínicos, Elotuzumabe (substância ativa) demonstrou atividade sinérgica quando associado com lenalidomida.

Eletrofisiologia Cardíaca

Nenhuma alteração no intervalo QT médio foi detectada nos pacientes tratados com Elotuzumabe (substância ativa) com base no método da correção de Fridericia. O efeito potencial de Elotuzumabe (substância ativa) no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em 41 pacientes em doses de 10 e 20 mg/kg como monoterapia ou em associação com lenalidomida e dexametasona. A análise dos dados clínicos da concentração sérica de Elotuzumabe (substância ativa) e de ECG não demonstrou efeito significativo de Elotuzumabe (substância ativa) na repolarização cardíaca. Nenhum dos estudos mostrou quaisquer alterações clinicamente relevantes causadas por Elotuzumabe (substância ativa) na frequência cardíaca, duração de PR ou de QRS como medidas do estado autônomo, condução atrioventricular ou despolarização; não houve casos de Torsades de Pointes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Elotuzumabe (substância ativa) foi estudada nos pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses variando de 0,5 a 20 mg/kg. Elotuzumabe (substância ativa) apresenta farmacocinética não linear com clearance de Elotuzumabe (substância ativa) decrescente de 17,5 a 5,8 mL/dia/kg com aumento na dose de 0,5 a 20 mg/kg, sugerindo clearance alvomediado, resultando em aumentos maiores do que o proporcional na área sob a curva de concentração-tempo (AUC). O volume de distribuição de Elotuzumabe (substância ativa) aproximou-se do volume sérico, e pareceu ser independente da dose. Após a descontinuação de Elotuzumabe (substância ativa), as concentrações diminuirão para aproximadamente 3% (aproximadamente 97% de washout) da concentração sérica máxima de estado de equilíbrio prevista da população por 3 meses. A administração de Elotuzumabe (substância ativa) 10 mg/kg resultou em concentrações de vale em estado de equilíbrio acima de 70 μg/mL, a concentração limite alvo para eficácia máxima observada no modelo préclínico realizado em camundongos com xenotransplante de mieloma múltiplo humano

Populações especiais

Com base em uma análise farmacocinética da população utilizando dados de 375 pacientes, o clearance de Elotuzumabe (substância ativa) aumentou com o peso corporal crescente, corroborando uma dose baseada no peso. A análise farmacocinética da população sugeriu que os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante no clearance de Elotuzumabe (substância ativa): idade (37 a 88 anos), gênero, raça, LDH basal, albumina, comprometimento renal e comprometimento hepático leve.

Comprometimento renal

Um estudo aberto avaliou a farmacocinética de Elotuzumabe (substância ativa) em associação com lenalidomida e dexametasona nos pacientes com mieloma múltiplo com graus variáveis de comprometimento renal (classificado utilizando valores de CrCl). O efeito do comprometimento renal na farmacocinética de Elotuzumabe (substância ativa) foi avaliado nos pacientes com função renal normal (CrCl > 90 mL/min; n=8), comprometimento renal grave não exigindo diálise (CrCl <3 0 mL/min; n=9), ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise (CrCl < 30 mL/min; n=9).

Nenhuma diferença clinicamente importante na farmacocinética de Elotuzumabe (substância ativa) foi encontrada entre pacientes com comprometimento renal grave (com e sem diálise) e pacientes com função renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático no clearance de Elotuzumabe (substância ativa) foi avaliado por análises de farmacocinética da população nos pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total [TB] menor do que ou igual ao limite superior da normalidade [ULN] e AST maior do que ULN, ou TB menor do que 1 a 1,5 vezes ULN e qualquer AST; n=33). Nenhuma diferença clinicamente importante no clearance de Elotuzumabe (substância ativa) foi encontrada entre pacientes com comprometimento hepático leve e pacientes com função hepática normal.

Elotuzumabe (substância ativa) não foi estudado nos pacientes com comprometimento hepático moderado (TB maior do que 1,5 a 3 vezes ULN e qualquer AST) ou grave (TB maior do que 3 vezes ULN e qualquer AST).

Empliciti

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*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.