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Para que serve

Comprimidos

Dormire comprimidos só deve ser utilizado quando prescrito pelo seu médico.

Dormire comprimidos de 15 mg é medicamento de uso adulto, indicado para

  • Tratamento de curta duração de insônia. Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto, é grave ou incapacitante;
  • Sedação, antecedendo procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.

Solução injetável

Dormire injetável só deve ser utilizado quando prescrito por seu médico.

Dormire injetável é indicado para induzir o sono em pacientes adultos, pediátricos, incluindo recém-nascidos, sendo utilizado exclusivamente em ambiente hospitalar como sedativo antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com ou sem anestesia local; pré-medicação antes da indução da anestesia para procedimentos cirúrgicos em adultos e como sedativo em pessoas internadas em unidades de terapia intensiva.

Solução

Dormire solução é indicado para uso em pacientes adultos e pediátricos acima de 6 meses de idade como sedativo, ansiolítico e para produção de amnésia antes de procedimentos de diagnósticos, terapêuticos ou endoscópicos, ou antes de indução de anestesia.

O Dormire solução é indicado para uso somente em ambiente hospitalar ou ambulatorial e não para uso crônico ou domiciliar.

O midazolam é associado com alta incidência de diminuição completa ou parcial de memória pelas horas subsequentes.

Como o Dormire funciona?

Comprimidos

Dormire comprimidos pertence a um grupo de medicamentos chamado benzodiazepinas. Apresenta efeito sedativo e indutor do sono muito rápido, de grande intensidade. Também exerce efeito contra ansiedade, contra convulsões e é relaxante muscular.

Solução injetável

Dormire injetável pertence a um grupo de medicamentos chamado benzodiazepinas.

Dormire injetável apresenta efeito hipnótico e sedativo muito rápido, de grande intensidade. Também exerce efeito contra ansiedade e convulsões e é relaxante muscular. Após injeção intramuscular ou intravenosa, o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o período de atividade máxima do medicamento, de curta duração. Fato útil quando o produto é usado antes da anestesia em cirurgias. O início da ação de midazolam ocorre em, aproximadamente, dois minutos após a injeção intravenosa. O efeito máximo é obtido entre cinco a dez minutos.

Solução

O midazolam é o composto ativo de Dormire solução e faz parte de uma classe de medicamentos chamados benzodiazepínicos. Ele age no sistema nervoso central para causar sonolência, relaxamento muscular, perda de memória em curto prazo, e para reduzir a ansiedade antes de procedimentos médicos ou cirúrgicos, sendo, portanto, indicado para uso somente em ambiente hospitalar ou ambulatorial.

O flumazenil reverte prontamente a ação do midazolam.

Farmacocinética

O midazolam é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas de uma dose ocorrendo dentro de 20 a 50 minutos.

Em pacientes adultos e pediátricos com idade superior a um ano, a ligação do midazolam às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, é de aproximadamente 97%. O volume de distribuição de midazolam varia de 1 a 2,5 L/kg e pode aumentar em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal crônica, ou em pacientes obesos.

O midazolam é metabolizado principalmente no fígado e no intestino pela isoenzima CYP3A4. A meia-vida de eliminação média varia de 2,2 a 6,8 horas após doses orais unitárias de 0,25, 0,5 e 1 mg/kg de midazolam solução oral.

Estudos sugerem uma variabilidade interindividual na farmacocinética do fármaco em crianças, podendo estar relacionada às distintas faixas etárias, o que torna necessária a individualização das doses.

Comprimidos

Dormire não deve ser utilizado por crianças ou por qualquer pessoa com alergia conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer substância da fórmula do produto.

ão se deve administrar Dormire comprimidos a pacientes com miastenia gravis, doença grave no fígado, (benzodiazepínicos não são indicados para tratar pacientes com doença grave no fígado, pois eles podem causar encefalopatia), insuficiência respiratória grave ou apneia do sono (suspensão da respiração durante o sono).

Dormire comprimidos não deve ser administrado em crianças, pois as concentrações disponíveis nos comprimidos não permitem a dosagem apropriada para essa população.

Dormire comprimidos não deve ser administrado junto medicamentos que são potentes inibidores ou indutores de CYP3A (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores de protease de HIV, incluindo formulações reforçadas com ritonavir), e os inibidores da protease do VHC boceprevir e telaprevir.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento contém lactose.

Solução injetável

Dormire não deve ser utilizado por crianças ou por qualquer pessoa com alergia conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer substância da fórmula do produto.

Solução

O Dormire solução é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Os benzodiazepínicos são contraindicados para pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Os benzodiazepínicos podem ser usados em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, somente se estiverem recebendo terapia apropriada.

Este medicamento é contra-indicado para o uso em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e com hipersensibilidade aos componentes da fórmula do Dormire solução.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Comprimidos

Utilize Dormire comprimidos exatamente como o seu médico prescreveu.

Consulte o seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture remédios por conta própria.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Solução injetável

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Solução

Inserção do adaptador do frasco

  1. Separe o frasco a ser utilizado e um envelope contendo dosador oral e adaptador.
  2. Remova a tampa do frasco.
  3. Encaixe o adaptador no gargalo do frasco.

Uso do dosador oral

  1. Remova a tampa do dosador.
  2. Insira a ponta do dosador firmemente na abertura do adaptador.
  3. Vire o conjunto inteiro (frasco e dosador) de cabeça para baixo.
  4. Puxe o êmbolo do dosador até que a quantidade desejada de medicamento seja alcançada.
  5. Retorne o conjunto para a posição original e retire cuidadosamente o dosador do frasco.
  6. A medicação poderá ser administrada diretamente do dosador ou ser transferida para um copo antes da dispensação.
  7. Não misture Dormire solução com nenhum outro líquido antes da dispensação.

Obs.: Se a quantidade de Dormire solução a ser administrada for superior a 5 mL, repita o procedimento retirando do frasco a dose complementar de medicação.

Importante: Utilizar a seringa dosadora para retirar a quantidade necessária para cada paciente. Transferir o conteúdo da seringa dosadora para uma colher ou copo para a administração ao paciente. Lavar cuidadosamente a seringa dosadora com água corrente para a próxima utilização. Caso dispensar a medicação diretamente com a seringa dosadora, inutilizá-la após o uso.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Dormire solução não é indicado para uso crônico ou para administração por vias diferentes da recomendada.

Dormire solução não deve ser utilizado sem a individualização das doses.

Monitoramento

Dormire solução somente deve ser usado em ambientes hospitalares e ambulatoriais incluindo-se consultórios médicos e odontológicos que possam fornecer monitoramento das funções cardíaca e respiratória, por profissionais especificamente treinados no uso de anestésicos e no controle efetivo dos efeitos respiratórios dos anestésicos, incluindo-se a ressuscitação cardíaca e respiratória do grupo etário em tratamento. Deve ser assegurada a disponibilidade imediata de medicamentos para ressuscitação e equipamentos apropriados de ventilação e intubação adequados para idade e tamanho do paciente, bolsa/válvula/máscara e de pessoal treinado e habilitado no seu uso. Recomenda-se que o flumazenil esteja imediatamente disponível).

Deve-se monitorizar continuamente as funções cardíaca e respiratória do paciente durante o procedimento e recuperação.

A eficácia e a segurança de Dormire solução são relacionadas às doses administradas, estado clínico individual de cada paciente e o uso concomitante de outros medicamentos.

Efeitos antecipados podem variar de sedação leve a níveis profundos de sedação com a perda potencial dos reflexos protetores.

Posologia

Comprimidos

A dose usual é de um a dois comprimidos revestidos de 7,5 mg (ou um comprimido revestido de 15 mg), que deverá (ao) ser deglutido(s) com um pouco de líquido não alcoólico sem mastigar, imediatamente antes de deitar (de preferência já deitado), porque o efeito é muito rápido. Dormire comprimidos pode ser administrado em qualquer horário, desde que você tenha certeza de que poderá dormir sem interrupção durante as sete ou oito horas seguintes.

Uso em pacientes idosos

Pacientes com mais de 60 anos têm maior sensibilidade a Dormire comprimidos que pacientes jovens. O médico deverá iniciar com uma dose menor e observar a reação ao tratamento. Para pacientes idosos e debilitados o médico deve ser sempre consultado sobre a melhor dosagem.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com Dormire. Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve ser considerada a menor dose possível, não excedendo 7,5 mg.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave, Dormire pode ser acompanhado por sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. Dormire deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado. A menor dose deve ser considerada, não excedendo 7,5 mg.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

Este grupo de pacientes podem ser mais sensíveis aos eventos adversos de Dormire, sendo assim a dose recomendada é de 7,5 mg.

Descontinuação do tratamento

Seu médico sabe o momento ideal para terminar o tratamento; no entanto, lembre-se de que Dormire comprimidos não deve ser tomado indefinidamente. Se você utilizar Dormire comprimidos em doses elevadas e interromper o uso repentinamente, seu organismo pode reagir, e, após dois ou três dias sem problema, sintomas que o incomodavam anteriormente podem reaparecer espontaneamente. Não volte a tomar Dormire comprimidos por conta própria, porque essa reação, geralmente, desaparece em dois ou três dias. Para evitar esse tipo de reação, seu médico pode recomendar que você reduza a dose gradualmente durante alguns dias, antes de interromper o tratamento. Novo período de tratamento com Dormire comprimidos pode ser iniciado sempre que houver indicação médica.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável

Midazolam é um agente sedativo potente que requer administração lenta e individualização da dose.

A dose deve ser individualizada e titulada até o estado de sedação desejado, de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e medicação concomitante.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução

Considerar protocolos clínicos e preparo adequado para sedação.

O Dormire solução é indicado como dose única. Em geral, recomenda-se que a dose seja individualizada e modificada, baseando-se na idade do paciente, nível de ansiedade e necessidade médica.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 16 anos de idade

0,25 - 0,50 mg/kg em dose única, dependendo do estado clínico e efeito desejado (máximo de 20 mg).

Pacientes pediátricos mais novos (6 meses a 6 anos de idade) e menos cooperativos podem exigir doses superiores à habitual, de até 1 mg/kg (máximo 20 mg), e podem necessitar de monitoramento restrito.

Uma dose de 0,25 mg/kg pode ser suficiente para pacientes mais velhos (6 a 16 anos) ou cooperativos, especialmente se a intensidade antecipada e a duração da sedação for menos crítica.

Para todos os pacientes pediátricos, a dose de 0,25 mg/kg deverá ser considerada, quando o Dormire solução for administrado em pacientes com comprometimento cardíaco ou respiratório, outros pacientes com maior risco cirúrgico, e pacientes que receberam, concomitantemente, narcóticos ou outros depressores do sistema nervoso central.

Em pacientes pediátricos obesos, a dose deverá ser calculada baseando-se no peso corpóreo ideal.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Dormire?

Comprimidos

Se por algum motivo você se esquecer de tomar Dormire, não tome a dose perdida para recuperá-la. Tome apenas a dose seguinte. Não tome dose dobrada para compensar a que você esqueceu.

Em casos de sintomas de abstinência, procure seu médico que tomará as devidas condutas em relação à sua condição clínica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Dormire injetável.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Solução

Uma vez que este medicamento é administrado por um profissional da saúde em ambiente hospitalar ou ambulatorial não deverá ocorrer esquecimento do seu uso. Este medicamento é utilizado sob demanda (necessidade do paciente) de acordo com critério clínico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimidos

Como ocorre com todos os hipnóticos, sedativos e tranquilizantes, o tratamento prolongado pode causar dependência em pacientes predispostos.

Não faça uso de bebidas alcoólicas enquanto estiver em tratamento com Dormire comprimidos, uma vez que o álcool intensifica seu efeito, podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Caso tenha doença renal grave, há maior probabilidade de ter reações adversas com uso de Dormire.

Seu médico irá dosar Dormire cuidadosamente.

Solução injetável

Como ocorre com todos os hipnóticos, sedativos e tranquilizantes, o tratamento prolongado pode causar dependência em pacientes predispostos.

Não faça uso de bebidas alcoólicas enquanto estiver em tratamento com Dormire injetável, uma vez que o álcool intensifica seu efeito, podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.

Dormire injetável deve ser usado somente em ambiente hospitalar, pois pode causar, embora raramente, reações adversas cardíacas e respiratórias graves. Essas reações incluem depressão respiratória, parada respiratória e/ou parada cardíaca.

Midazolam é um sedativo potente e precisa ser aplicado lentamente. A dose deve ser individualizada, para se atingir a sedação adequada de acordo com a necessidade clínica, a idade e o uso de medicação concomitante.

A ocorrência de tais incidentes com risco de morte é mais provável em adultos acima de 60 anos, naqueles com insuficiência respiratória preexistente, insuficiência hepática ou comprometimento do funcionamento do coração e em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou em uma dose alta. Os pacientes de alto risco precisam de doses menores e devem ser monitorados continuamente. 

Dormire injetável deve ser utilizado com extrema cautela se você apresentar a síndrome de apneia do sono.

Benzodiazepínicos devem ser administrados com extrema cautela a pacientes com história de abuso de álcool ou de drogas.

Caso tenha doença renal grave, há maior probabilidade de ter reações adversas com uso de Dormire.

Seu médico irá dosar Dormire cuidadosamente.

Após a administração de Dormire, os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento, apenas quando autorizado pelo médico e se acompanhado por um atendente. Recomenda -se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Solução

Dormire solução só deve ser administrado em hospitais ou ambulatórios, incluindo-se consultórios médicos e odontológicos, que possam realizar a monitorização contínua da função respiratória e cardíaca durante o procedimento e período de recuperação. O Dormire solução nunca deve ser utilizado sem a individualização das doses.

Os pacientes devem ser continuamente monitorizados e observados por um profissional da saúde em relação aos sinais precoces de hipoventilação, obstrução das vias aéreas ou apneia, através de meios de detecção como a oximetria de pulso. Estas complicações podem progredir para hipóxia e/ou parada cardíaca a não ser que medidas efetivas sejam adotadas imediatamente.

Deve haver disponibilidade imediata de oxigênio, medicamentos para ressuscitação, o agente reversor específico flumazenil e equipamentos de ventilação e intubação, adequados para a idade e tamanho do paciente, assim como pessoal treinado e habilitado no seu uso.

Uso concomitante com inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4

A profundidade e duração dos efeitos do Dormire solução são alteradas quando este é usado concomitantemente a inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4. Devido ao potencial para intensificar e prolongar a sedação e a depressão respiratória, Dormire somente deverá ser coadministrado a cetoconazol, itraconazol e saquinavir se for absolutamente necessário e com equipamento apropriado e pessoal disponível para controle de insuficiência respiratória.

Pacientes que utilizam inibidores da CYP3A4 devem ser tratados com a menor dose recomendada de Dormire solução e o médico deve esperar um efeito mais intenso e prolongado do medicamento.

Reações adversas respiratórias e uso concomitante com depressores do SNC

Pacientes com alterações do aparelho respiratório, doença cardíaca congênita cianótica, sepse ou doença pulmonar grave estão mais propensos a reações respiratórias.

Ocorreram reações adversas respiratórias sérias após a administração de midazolam oral, mais frequentemente quando este foi utilizado junto a outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), como barbitúricos, álcool, narcóticos, agonistas opioides, sedativos e anestésicos. Esses eventos incluem: hipoventilação, depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, dessaturação de oxigênio e hipóxia, apneia e, raramente, parada respiratória e/ou cardíaca.

Os pacientes pediátricos com maior risco cirúrgico podem necessitar de doses menores, mesmo sem a coadministração de medicamentos depressores do SNC. Pacientes pediátricos com comprometimento cardíaco ou respiratório podem ser mais sensíveis ao efeito depressor respiratório do Dormire. Os pacientes pediátricos em procedimentos envolvendo as vias aéreas superiores, tais como endoscopia superior ou cuidados odontológicos, são particularmente vulneráveis a episódios de dessaturação e hipoventilação, devido à obstrução parcial das vias aéreas.

A eficácia e segurança de midazolam estão relacionadas com a dose administrada ao paciente, seu estado clínico e o uso de medicamentos concomitantes capazes de deprimir o SNC. Os efeitos esperados podem variar de sedação moderada a níveis profundos de sedação com perda potencial dos reflexos protetores, particularmente quando coadministrado com depressores do SNC. Recomenda-se vigilância para detecção precoce dos eventos acima.

Reações paradoxais

Reações como agitação, movimentos involuntários (incluindo movimentos tônicos/clônicos e tremor muscular), hiperatividade e combatividade foram descritas para pacientes adultos e pediátricos. Assim, deve ser considerada a possibilidade de reações paradoxais. Se essas reações ocorrerem, a resposta a cada dose administrada de Dormire solução e todos os outros medicamentos, incluindo-se os anestésicos locais, deve ser avaliada antes do procedimento. Foi relatada a reversão dessas respostas, com o uso de flumazenil, tanto em pacientes adultos como em pediátricos.

Amnésia

Dormire solução causa amnésia (efeito frequentemente desejável antes e durante procedimentos cirúrgicos) usualmente nas primeiras horas após a ingestão do medicamento. Antes de administração de Dormire, os pacientes devem se assegurar que poderão ter um período ininterrupto de sono de sete a oito horas.

A diminuição parcial ou completa da memória após o uso de midazolam oral em procedimentos cirúrgicos tem sido demonstrada em vários estudos. A amnésia após o procedimento cirúrgico foi maior quando o midazolam oral foi usado como pré-medicação, do que com o placebo, sendo este fenômeno geralmente considerado um benefício. Em um estudo, 69% dos pacientes que usaram midazolam, não se lembraram da colocação da máscara, contra 6% dos pacientes do grupo placebo.

Dependência e Abuso

Dormire solução não é indicado para uso crônico.

Os benzodiazepínicos podem causar dependência física, resultando em sintomas de abstinência nos pacientes que fazem a descontinuação abrupta do fármaco. Entre os sintomas de abstinência que ocorrem em pacientes pediátricos estão, distensão abdominal, náusea, vômito e taquicardia.

Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição de Fertilidade

Carcinogênese

Ao administrar midazolam em camundongos fêmeas (10 vezes a dose oral mais alta de 1,0 mg/kg, para paciente pediátrico, em base de mg/m²) por um período de 2 anos, houve um aumento significativo na incidência de tumores hepáticos. Em dose alta (19 vezes a dose pediátrica) em ratos machos, houve um aumento pequeno, mas estatisticamente significativo de tumores benignos de células foliculares tireoidianas.

Mutagênese

O midazolam não teve atividade mutagênica em Salmonella typhimurium (5 cepas bacterianas), nas células de pulmão de hamster Chinês (V79), linfócitos humanos ou em ensaio de micronúcleo realizado em camundongo.

Diminuição de Fertilidade

O estudo de reprodução em ratos machos e fêmeas não mostrou qualquer diminuição de fertilidade nas doses de até 16 mg/kg/ dia por via oral (3 vezes a dose humana de 1,0 mg/kg, em base de mg/m²).

Pacientes com disfunção hepática

A farmacocinética do midazolam é alterada pela doença hepática crônica. Midazolam deverá ser titulado para o efeito desejado em pacientes com doença hepática crônica.

Pacientes com doença cardíaca

Após administração oral de 7,5 mg de midazolam oral a pacientes adultos com insuficiência cardíaca congestiva, a meia-vida do midazolam foi 43% mais alta do que nos indivíduos controle. Um estudo sugere que a hipercarbia (aumento da concentração de CO2) ou hipóxia (diminuição da concentração de oxigênio) após a pré-medicação com midazolam oral pode colocar em risco crianças com doença cardíaca congênita e hipertensão pulmonar, embora não se conheçam relatos de crises hipertensivas pulmonares desencadeadas pela pré-medicação.

Interações medicamentosas

Comprimidos / Solução injetável

Dormire pode influenciar ou sofrer influência de outros medicamentos, quando administrados concomitantemente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Informe ao seu médico se estiver utilizando algum dos medicamentos ou substâncias mencionadas a seguir, pois podem ocorrer interações entre eles e a substância que faz parte da fórmula de Dormire.

Medicamentos para a pressão ou coração

Diltiazem, nitrendipina e verapamil.

Medicamentos para doenças do sistema nervoso

Carbamazepina, fenitoína e nefazodona.

Antibióticos

Azitromicina, eritromicina, rifampicina, teletromicina, roxitromicina, isoniazida e claritromicina.

Medicamentos para doenças do estômago

Cimetidina e ranitidina.

Antimicóticos (ou antifúngicos) administrados por via oral

Cetoconazol, voriconazol, fluconazol, itraconazol, terbinafina e posaconazol.

Medicamentos que contêm em sua fórmula ciclosporina ou saquinavir ou anticoncepcionais orais.

Informe também ao seu médico se costuma ingerir bebidas alcoólicas.

Agentes antirretrovirais

Inibidores de protease HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, saquinavir e delavirdina, efavirenz.

Esteroides e moduladores de receptores estrogênicos

Gestodeno e raloxifeno.

Medicamentos para a redução de colesterol

Atorvastatina.

Antidepressivos

Fluvoxamina.

Inibidores de tirosina quinase

Imatinibe, lapatinibe e idelalisibe.

Anestésicos intravenosos

Propofol.

Inibidores da protease do HCV

Boceprevir e telaprevir.

Medicamentos antieméticos

Aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto

Antineoplásicos

Mitotano, enzalutamida e vemurafenibe.

Benzoadipinicos

Clobazam.

Outros

Fentanil intravenoso, bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal, quercetina, Panax ginseng, toranja, equinacea purpúrea, erva de São João.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Até o momento, não há informações de que Dormire comprimidos (maleato de midazolam) possa causar doping.

Solução

Inibidores de Isoenzimas CYP3A4

O midazolam oral deverá ser administrado com cautela a pacientes tratados com fármacos conhecidamente inibidores do sistema enzimático citocromo P450 3A4 (por exemplo: alguns fármacos da classe dos antimicóticos azólicos, inibidores da protease, antagonista do canal de cálcio e antibióticos macrolídeos). Fármacos como a eritromicina, diltiazem, verapamil, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, ritonavir e nelfinavir podem resultar em sedação aumentada e prolongada quando administrados concomitantemente com midazolam.

Indutores de Isoenzimas CYP3A4

Estudos em adultos demonstraram que os indutores do citocromo P450, tais como a rifampicina, carbamazepina e fenitoína induzem o metabolismo e causam um decréscimo acentuado no Cmáx e na ASC do midazolam oral. Embora estudos clínicos não tenham sido realizados especificamente com fenobarbital, espera-se efeitos similares nos parâmetros farmacocinéticos do midazolam. Deve-se ter cautela quando Dormire solução for administrado a pacientes recebendo estes medicamentos, levando em consideração o ajuste de doses.

Depressores do Sistema Nervoso Central

Foi relatado um caso de sedação inadequada com hidrato de cloral e depois com midazolam oral, devido à possível interação com metilfenidato administrado cronicamente à uma criança de 2 anos de idade com história de Síndrome de Williams. A dificuldade em atingir uma sedação adequada, pode ter sido o resultado da absorção diminuída dos sedativos, devido aos efeitos gastrintestinais e estimulantes do metilfenidato.

O efeito sedativo do Dormire solução é acentuado pela administração concomitante de medicamentos depressores do sistema nervoso central, particularmente os opioides (por exemplo: morfina, meperidina e fentanila), propofol, cetamina, óxido nitroso, secobarbital e droperidol. Consequentemente, a dose de Dormire solução deve ser ajustada de acordo com o tipo e a quantidade de medicamentos concomitantemente administrados e a resposta clínica desejada.

Não foram observadas interações significativas com pré-medicações comuns (tais como atropina, escopolamina, glicopirrolato, diazepam, hidroxizina e outros relaxantes musculares) ou anestésicos locais, bem como azitromicina, magnésio, nitrendipino e terbinafina.

Alterações de Exames Laboratoriais

Midazolam não demonstrou interferir com os resultados obtidos em testes de laboratório clínico.

Interações com Álcool

O álcool tem seu efeito aumentado quando consumido com benzodiazepínicos, portanto, deve-se ter cautela na ingestão simultânea de álcool durante o tratamento com midazolam.

Interação Alimentar

Dormire solução não deverá ser ingerido com sucos de frutas cítricas, particularmente grapefruit (toranja).

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento, especialmente medicamentos para pressão arterial e antibióticos, incluindo medicamentos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimidos

Dormire comprimidos é bem tolerado nas doses recomendadas. Os raros efeitos adversos observados ocorrem por causa de seu efeito sedativo, desaparecendo com redução da dose.

Dormire comprimidos não deve ser tomado com álcool, porque seu efeito sedativo pode ser intensificado.

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em associação a Dormire comprimidos

Sonolência diurna, embotamento emocional (diminuição na habilidade de expressar-se emocionalmente), redução da atenção, confusão mental, fadiga, dor de cabeça, tontura, fraqueza muscular, falta de coordenação dos movimentos ou visão dupla, desorientação, distúrbios emocionais e do humor. Esses fenômenos ocorrem predominantemente no início do tratamento e, em geral, desaparecem com a continuação da administração.

Outros eventos adversos, como distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, soluços, constipação intestinal e boca seca), alteração da libido ou reações cutâneas têm sido relatados ocasionalmente. Quando utilizado como prémedicação, este medicamento pode contribuir para sedação pós-operatória.

Reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) e angioedema (inchaço da derme) podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Os seguintes efeitos também foram relatados

Amnésia

Esquecimento de fatos recentes pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em doses maiores. Esse efeito pode estar associado a comportamento inadequado.

Depressão

Depressão preexistente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos.

Efeitos paradoxais (contraditórios) e psiquiátricos

Efeitos paradoxais, como inquietação, agitação, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, agressividade e, mais raramente, delírios, raiva, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, podem ocorrer. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.

Dependência

Como com outros benzodiazepínicos, pode ocorrer dependência com o uso de Dormire comprimidos. O risco é maior para pacientes em uso prolongado e para pacientes com histórico médico de abuso de álcool e/ou drogas.

Nesses casos, deve-se adotar um esquema de retirada gradual, evitando-se a interrupção abrupta do tratamento.

Para minimizar o risco de dependência, você deve observar as seguintes recomendações
  • Somente utilize Dormire comprimidos quando prescrito por um médico;
  • Não aumente a dose por conta própria;
  • Informe ao seu médico caso queira suspender o tratamento;
  • Seu médico avaliará a necessidade de continuar o tratamento;
  • O tratamento prolongado, por mais de duas semanas, com Dormire comprimidos apenas se justifica após cuidadosa reavaliação médica dos riscos e benefícios.

Mesmo em doses terapêuticas pode haver desenvolvimento de dependência: a descontinuação abrupta do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote.

Dependência psicológica pode ocorrer. Abuso tem sido relatado em pacientes com história de abuso de múltiplas drogas.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável

Os seguintes efeitos adversos têm sido relatados com Dormire injetável

Distúrbios do sistema imune

Reações de hipersensibilidade (alergia) generalizada [reações de pele, reações cardiovasculares, broncoespasmo (chiado com falta de ar)], angioedema (inchaço da derme) e choque anafilático (reação grave, com choque e falta de ar).

Distúrbios psiquiátricos

Estado de confusão, desorientação, distúrbios emocionais e do humor e mudanças na libido. Reações paradoxais (contrárias ao desejado), tais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo movimentos tipo convulsão epiléptica e tremor muscular), hiperatividade (se mexer demais), nervosismo, hostilidade, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e agressão paradoxal (em vez de ficar sedado, o paciente fica mais agitado ainda) foram relatados, particularmente, em crianças e idosos.

Dependência

O uso de Dormire, mesmo em doses recomendadas, pode levar ao desenvolvimento de dependência física. Após administração I.V. prolongada, a descontinuação, especialmente descontinuação abrupta do produto, pode ser acompanhada de sintomas de abstinência, incluindo convulsões de abstinência. Abuso foi reportado em politoxicodependência.

Distúrbios do sistema nervoso

Sedação prolongada, redução da atenção, cefaleia (dor de cabeça), tontura, ataxia (perda de coordenação dos movimentos musculares voluntários), sedação pós-operatória, amnésia anterógrada (incapacidade de lembrar eventos depois da administração do medicamento) cuja duração é diretamente relacionada com a dose. A amnésia anterógrada pode ainda estar presente no final do procedimento e, em casos isolados, amnésia prolongada tem sido relatada. Foram relatadas convulsões em lactentes prematuros e neonatos.

Distúrbios cardíacos

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem parada cardíaca, hipotensão (pressão baixa), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos) e efeitos vasodilatadores (aumento do calibre dos vasos sanguíneos, o que pode abaixar a pressão arterial em demasia). A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada dose elevada.

Distúrbios respiratórios

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem depressão respiratória, apneia (suspensão voluntária ou involuntária da respiração), parada respiratória, dispneia (falta de ar), laringoespasmo (obstrução da respiração pelas vias aéreas superiores, por causa da contração dos músculos da laringe). A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada dose elevada.

Distúrbios do sistema gastrintestinal

Náusea, vômito, constipação intestinal e boca seca.

Distúrbios da pele e anexos

Erupção cutânea (erupção na pele, de aspecto avermelhado), urticária (lesões avermelhadas, salientes e com coceira, que mudam de lugar), prurido (coceira).

Reações locais e gerais

Eritema (vermelhidão) e dor no local da injeção, tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) e trombose (formação de coágulo de sangue no interior de um vaso sanguíneo).

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Solução

Reação comum (>1/10)

Náusea, vômito, sonolência excessiva, sonolência, dessaturação.

Reações adversas com frequências desconhecidas

Sem informações detalhadas

Eletroencefalograma anormal, comprometimento da cognição, movimentos involuntários, sintomas de abstinência que incluem distensão abdominal, náuseas, vômitos e taquicardia.

Ocorrências

Urticária, rash.

Estudos clínicos

Comportamento anormal (pesadelos, falta de apetite, ansiedade, negativismo e enurese), transtornos psicóticos, depressão respiratória, retirada induzida de Midazolam pode ser a causa do início das convulsões em pacientes de unidade de terapia intensiva.

Reações adversas graves

Parada cardíaca (geralmente em combinação com fármacos depressores do SNC (Sistema Nervoso Central), movimentos involuntários, dessaturação (sangue), parada respiratória, depressão respiratória.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos / Solução Injetável

Dirigir e operar máquinas

Dormire reduz a atenção, prejudicando atividades como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas.

Antes de usar Dormire, você deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa.

O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.

Se a duração do sono for insuficiente ou se consumir bebidas alcoólicas, é maior a probabilidade de redução da atenção.

Uso na gravidez e durante a amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dormire não deve ser utilizado nos três primeiros meses de gravidez, porque pode causar danos ao feto. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez. Como Dormire passa para o leite materno, não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.

Solução

Idosos

A segurança e a eficácia deste medicamento em pacientes idosos não foram completamente estudadas. Portanto, não existem dados disponíveis do regime de doses. Em um estudo em indivíduos idosos administrando-se 7,5 mg de midazolam como pré-medicação, antes da anestesia geral, notou-se 60% de incidência de hipoxemia (pO2 < 90% por mais que 30 segundos) em algum momento durante o procedimento cirúrgico, contra 15% do grupo não pré-medicado.

Até que mais informações estejam disponíveis, recomenda-se que este medicamento não seja utilizado por pacientes idosos.

Gravidez e lactação

Categoria de risco D.

Embora Dormire solução não tenha sido estudado em pacientes grávidas, alguns estudos mostraram um aumento no risco de malformação congênita, associado ao uso de fármacos benzodiazepínicos, como o diazepam e o clordiazepóxido. Se o medicamento for usado durante a gravidez a paciente deve ser informada do perigo potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Trabalho de Parto e Parto

São encontrados em humanos, níveis séricos mensuráveis de midazolam no sangue venoso materno, sangue venoso e arterial do cordão umbilical e no fluido amniótico, indicando a passagem do fármaco para a placenta.

O uso do Dormire solução em obstetrícia não foi avaliado em estudos clínicos. Pelo fato de o midazolam ser transferido para a placenta e porque outros benzodiazepínicos que foram administrados nas últimas semanas de gravidez provocaram depressão no sistema nervoso central de recém-nascidos, o Dormire solução não é recomendado para o uso obstétrico.

Lactação

O midazolam é excretado no leite humano, portanto, Dormire deve ser administrado com cautela a lactantes.

Uso em Prematuros e Recém-Nascidos

O Dormire solução não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 6 meses, sendo contraindicado nesta população.

Efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A decisão de quando o paciente poderá novamente empenhar-se em atividades que requerem atenção, como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos, deve ser individualizada. Testes grosseiros de recuperação dos efeitos do Dormire solução não devem ser confiáveis para prever o tempo de reação sob estresse.

Recomenda-se que nenhum paciente opere máquinas perigosas ou dirija veículos, até que os efeitos do fármaco como a sonolência, tenham desaparecido ou mesmo até um dia inteiro após a cirurgia e anestesia.

Comprimidos

Cada comprimido revestido contém:

Maleato de midazolam20,340 mg*
Excipientes q.s.p1 comprimido revestido

*Equivalente a 15 mg de midazolam.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, povidona, opadry azul e macrogol.

Solução injetável

Cada mL da solução injetável de 1mg/mL contém:

Cloridrato de midazolam1,11195 mg*
Veículo estéril q.s.p.1mL

*Equivalente a 1 mg de midazolam.

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Cada mL da solução injetável 5 mg/mL de contém:

Cloridrato de midazolam5, 55975 mg*
Veículo estéril q.s.p.1 mL

*Equivalente a 5 mg de midazolam.

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Solução

Cada mL da solução contém:

Cloridrato de midazolam2,2239 mg*
Veículo q.s.p.1 mL

*Equivalente a 2,0 mg de midazolam.

Excipientes: sorbitol, glicerol, ácido cítrico, citrato de sódio, benzoato de sódio, sucralose, edetato de sódio, corante vermelho ponceau XR4, aroma de morango, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água purificada.

Comprimidos / Solução injetável

Sintomas

Os benzodiazepínicos comumente causam sonolência, falta de coordenação dos movimentos voluntários, dificuldade na articulação das palavras, fala de difícil compreensão e movimento lateral rápido dos olhos.

Uma superdose de Dormire raramente é um risco à vida se o medicamento for administrado sozinho, mas pode resultar na falta de reflexos, parada respiratória, queda da pressão arterial, depressão cardiorrespiratória e, em raros casos, coma. Se ocorrer coma, normalmente dura poucas horas, mas pode ser mais prolongado e cíclico particularmente em pacientes idosos. Os efeitos depressores respiratórios podem ser mais graves para pacientes com doença respiratória prévia.

Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo álcool.

Conduta

Monitorar os sinais vitais do paciente e instituir medidas de suporte de acordo com seu estado clínico. Os pacientes podem necessitar especialmente de tratamento sintomático para os efeitos cardiorrespiratórios ou efeitos no sistema nervoso central.

Caso Dormire tenha sido administrado por via oral, deve-se evitar a absorção adicional por meio de um método apropriado, por exemplo, tratamento com carvão ativado por período de uma ou duas horas. Se o carvão ativado for usado, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, pode-se considerar uma lavagem gástrica. Entretanto, esse procedimento não deve ser uma medida rotineira.

Se a depressão do SNC for grave, considerar o uso de flumazenil, um antagonista benzodiazepínico, que deve ser administrado sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil tem meia-vida curta (cerca de uma hora). Portanto, os pacientes que estiverem sob uso de flumazenil podem necessitar de monitoramento, quando seus efeitos diminuírem.

Flumazenil deve ser usado com extrema cautela na presença de drogas que reduzem o limiar de convulsão (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consultar a bula do flumazenil para informações adicionais sobre o uso correto desse medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Solução

As manifestações relatadas de superdose com Dormire são similares àquelas observadas com outros benzodiazepínicos, incluindo sintomas como sedação, sonolência, confusão, depressão respiratória, coordenação prejudicada, reflexos diminuídos, coma e efeitos deletérios nos sinais vitais. Não foram relatadas evidências de toxicidade em órgãos específicos com o uso de Dormire.

Tratamento

A respiração, pulsação e pressão arterial devem ser monitoradas e medidas gerais de suporte devem ser empregadas.

Deve ser dada atenção à manutenção das vias aéreas desobstruídas e suporte de ventilação, incluindo-se a administração de oxigênio.

Se ocorrer hipotensão, o tratamento pode incluir terapia de reposição com fluidos intravenosos, uso ponderado de vasopressores apropriados à situação clínica ou outras medidas adequadas. Não há informação se a diálise peritoneal, diurese forçada ou hemodiálise tenham qualquer valor no tratamento da superdose com midazolam.

O flumazenil é indicado para reverter parcial ou completamente os efeitos sedativos de Dormire. Há relatos episódicos de respostas hemodinâmicas adversas associadas com o midazolam após administração de flumazenil a pacientes pediátricos. Antes da administração do flumazenil devem ser instituídas medidas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas, a ventilação adequada e estabelecer acesso intravenoso adequado. O flumazenil é um adjunto e não substitutivo para um controle apropriado da superdose de benzodiazepínicos.

Os pacientes tratados com flumazenil devem ser monitorados, pois pode ocorrer uma eventual ressedação, depressão respiratória ou outros efeitos residuais dos benzodiazepínicos por um período apropriado após o tratamento.

O médico deve atentar-se para o risco de convulsão na associação com o tratamento de flumazenil, principalmente em usuários de benzodiazepínicos por longos períodos e por superdose com antidepressivos cíclicos. A bula do flumazenil deve ser consultada antes do seu emprego, com atenção especial às contraindicações, advertências e precauções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4.

Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com midazolam (substância ativa).

Interações farmacocinéticas droga-droga

O midazolam (substância ativa) é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5).

Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do midazolam (substância ativa).

Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com midazolam (substância ativa).

O midazolam (substância ativa) não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de midazolam (substância ativa) podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do midazolam (substância ativa) pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.

Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível, os efeitos na farmacocinética de midazolam (substância ativa) podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A.

Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).

Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodeno, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 mL), não modificou a exposição ao midazolam (substância ativa) a um grau clinicamente significativo.

Telitromicina:

A telitromicina aumentou os níveis plasmáticos de midazolam (substância ativa) oral em 6 vezes.

Roxitromicina:

O uso concomitante de roxitromicina e midazolam (substância ativa) promove aumento na concentração de midazolam de 50% e prolongamento da meia vida em 30%.

Verapamil:

Aumentou a concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral em três vezes, aproximadamente.

A meia-vida de midazolam foi aumentada em 41%.

Fluvoxamina:

A administração concomitante ao uso oral de midazolam (substância ativa) aumentou a concentração plasmática de midazolam (substância ativa) em 28% e dobrou sua meia-vida.

Nefazodona:

Aumentou a concentração oral de midazolam (substância ativa) em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.

Inibidores da tirosina quinase:

Demonstraram ser potentes inibidores da CYP3A4 tanto in vitro (imatinibe, lapatinibe) ou após administração oral in vivo (idelalisibe).

Após a administração concomitante de idelalisibe, a exposição oral à midazolam (substância ativa) aumentou 5,4 vezes em média.

Antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto):

Ocorreu um aumento de dose dependente da concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral até, aproximadamente, 2,5-3,5 vezes e aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 1,5 - 2 vezes.

Clorzoxazona:

Doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.

A indução muito forte de CYP3A4 observada após mitotano ou enzalutamida resultou em uma diminuição profunda e duradoura dos níveis de midazolam (substância ativa) em pacientes com câncer.

A área sob a curva do midazolam (substância ativa) administrado por via oral foi reduzida para 5% e 14% dos valores normais, respectivamente.

Clobazam:

É um indutor fraco do metabolismo do midazolam (substância ativa) e reduz a área sob a curva do composto original em aproximadamente 30%.

Existe um aumento resultante de 4-5 vezes na proporção do metabolito ativo (α-hidroximidazolam) para o composto original, mas o significado clínico deste é desconhecido.

Efavirenz:

Aumenta cinco vezes a relação de CYP3A, gerando o metabólito α-hidroximidazolam a partir do midazolam (substância ativa) confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A.

Vemurafenibe:

Modula as isoenzimas do CYP e inibe ligeiramente o CYP3A4: a administração de doses repetidas resultou numa diminuição média da exposição oral do midazolam (substância ativa) de 32% (até 80% em indivíduos).

Quercetina (também contida no Ginkgo biloba) e o Panax ginseng:

Têm efeitos indutores fracos de enzima e uma exposição reduzida ao midazolam (substância ativa) após a sua administração oral na proporção de 20-30%.

Ácido valproico:

Deslocamentos de midazolam (substância ativa) dos seus sítios de ligação com as proteínas plasmáticas pelo ácido valproico podem aumentar a resposta a midazolam (substância ativa), e, por isso, deve-se tomar cuidado para ajustar a dose de midazolam (substância ativa) para pacientes com epilepsia.

Estudos de interações com maleato de midazolam comprimidos:

Inibidores do CYP3A4

Azitromicina:

A administração concomitante de midazolam (substância ativa) e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam (substância ativa).

É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção de midazolam (substância ativa) seja clinicamente significativo.

Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de midazolam (substância ativa).

Terbinafina:

A administração concomitante de midazolam (substância ativa) e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica de midazolam (substância ativa).

Fármacos que inibem o CYP3A

Classificação dos inibidores de CYP3A

Inibidores do CYP3A podem ser classificados de acordo com a potência de seus efeitos inibitórios e importância das modificações clínicas quando administrados concomitantemente com midazolam oral:

Inibidores muito potentes:

Aumentam em >10 vezes a área sob a curva de midazolam (substância ativa).

Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir.

A combinação de midazolam administrado por via oral concomitantemente com inibidores muito potentes do CYP3A é contraindicada.

Inibidores potentes:

Aumentam de 5 a 10 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa).

Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: altas doses de claritromicina, inibidores de tirosina quinase (como idelalisibe) e os inibidores da protease do VHC, boceprevir e telaprevir.

A combinação de midazolam administrado por via oral concomitantemente com boceprevir e telaprevir é contraindicada.

Saquinavir:

A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam (substância ativa) após três a cinco dias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração de midazolam (substância ativa) em mais de duas vezes.

O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%.

O aumento das concentrações plasmáticas de midazolam (substância ativa) durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50%.

Inibidores moderados:

Aumentam de 2 a 5 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa).

Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: fluconazol, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casopitanto), tabimorelina, posaconazol.

Pacientes que estejam recebendo midazolam com inibidores potentes ou moderados de CYP3A requerem avaliação cautelosa, pois os efeitos colaterais de midazolam (substância ativa) podem ser potencializados.

A dose usual de midazolam (substância ativa) deve ser reduzida em, no mínimo, 50% durante tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem, e em 50% a 75% quando utilizado com eritromicina.

Inibidores fracos:

Aumentam de 1,25 a < 2 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa)

Os seguintes medicamentos e ervas são classificados nesta categoria: fentanil, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, everolimus, ciclosporina, simeprevir, suco de toranja (grapefruit), Equinacea purpurea, berberina bem como contida em Hydrastis canadensis (Goldenseal).

Administração concomitante de midazolam e inibidores fracos de CYP3A usualmente não leva a uma mudança relevante no efeito clínico do midazolam (substância ativa).

Indutores do CYP3A4

Pacientes recebendo combinação de midazolam com indutores do CYP3A podem necessitar de doses maiores de midazolam (substância ativa), em particular quando administrado com indutores potentes do CYP3A.

Os indutores potentes do CYP3A (diminuição ≥80% da área sob a curva) incluem, por exemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enzalutamida e mitotano com efeito indutor de CYP3A de longa duração, enquanto os indutores moderados (diminuição de 50-80% da área sob a curva) inclui erva de São João, e indutores fracos (diminuição de 20-50% da área sob a curva) incluem efavirenz, clobazam, ticagrelor, vemurafenibe, quercetin e Panax ginseng.

Carbamazepina e fenitoína:

Em pacientes com epilepsia em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam (substância ativa) foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes.

Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam (substância ativa) são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína.

Rifampicina:

A administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%.

Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com midazolam em monoterapia.

Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam (substância ativa) e rifampicina.

Portanto, para pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam (substância ativa) para produzir sedação suficiente.

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A coadministração de midazolam com outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico.

Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativae depressão cardiorespiratória podem também ocorrer quando o midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool.

Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo midazolam (substância ativa).

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de midazolam (substância ativa). De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de midazolam (substância ativa).

Etanol:

Deve-se evitar o uso concomitante com álcool.

O efeito sedativo pode ser aumentado quando maleato de midazolam comprimidos for utilizado em associação ao álcool.

Isso afeta a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.

Resultados da eficácia

Para o tratamento de insônia, a dose de midazolam (substância ativa) eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momento de deitar.

A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg.

Para pacientes idosos, a dose de 15 mg de midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia.

Midazolam (substância ativa) é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular.

Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.

Midazolam (substância ativa) pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.

Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, midazolam (substância ativa) é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos.

Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, midazolam (substância ativa) é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg).


Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O midazolam (substância ativa), o ingrediente ativo deste medicamento, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas.

A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.

O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção.

A ação farmacológica de midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração.

Por causa da sua baixa toxicidade, midazolam possui amplo índice terapêutico.

O maleato de midazolam (substância ativa) provoca efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade.

Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular.

Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção

O midazolam (substância ativa) é absorvido rápida e completamente após administração oral. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora.

Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do midazolam.

Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%.

A farmacocinética de midazolam é linear com doses orais entre 7,5 e 15 mg.

Distribuição

Após administração oral, a distribuição tecidual de midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente encerrada de uma a duas horas após a administração.

O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Existe uma passagem lenta e insignificante de midazolam para o líquido cefalorraquidiano.

Em humanos, foi demonstrado que midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano.

Metabolismo

O midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina como droga não modificada.

O midazolam (substância ativa) é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.

O α-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretada na urina como α-hidroximidazolam glucuroconjugado.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas do α-hidroximidazolam correspondem de 30% a 50% das concentrações do fármaco original.

Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30% a 60%.

A meia-vida de eliminação do metabólito é uma hora mais curta.

O α-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam (substância ativa) oral.

Eliminação

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) situa-se entre 1,5 e 2,5 horas.

O clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min em média.

Quando administrado por via oral, em dose única diária, midazolam não se acumula.

A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em idosos:

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Em idosos do sexo masculino acima de 60 anos de idade, a meia-vida de eliminação do midazolam (substância ativa) foi significativamente prolongada, sendo 2,5 vezes maior em comparação com a de indivíduos jovens do sexo masculino.

A depuração total de midazolam (substância ativa) foi significativamente reduzida em indivíduos do sexo masculino e a biodisponibilidade dos comprimidos orais foi significativamente aumentada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em idosos do sexo feminino em comparação aos indivíduos jovens do mesmo sexo.

Farmacocinética em pacientes obesos:

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas).

O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática:

clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meiavida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios

Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de midazolam (substância ativa) administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal:

A a farmacocinética do midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave.

O principal metabólito de midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação.

O midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Farmacocinética em pacientes críticos - em mal estado geral:

A meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) é prolongada em pacientes críticos.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca:

A meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimidos

Dormire comprimidos revestidos de 15 mg deve ser armazenado em sua embalagem original e mantido em temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, protegido da luz e umidade.

O prazo de validade do produto é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Os comprimidos revestidos de Dormire possuem formato oblongo, sulcado e de cor azul.

Solução injetável

Dormire injetável deve ser armazenado em sua embalagem original e conservado em temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, protegido da luz.

As ampolas de Dormire não podem ser congeladas porque podem explodir. Além disso, pode ocorrer precipitação, mas o precipitado se dissolve com a agitação em temperatura ambiente.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Dormire injetável é apresentado em ampolas de vidro âmbar, solução límpida, essncialmente livre de partículas visíveis, incolor a levemente amarelada.

Solução

Dormire solução deve ser conservado à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

Prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem.

Aspectos físicos / Características organolépticas

A solução oral é apresentada, límpida, isenta de partículas estranhas, de coloração vermelha e sabor de morango.

Reg. MS Nº 1.0298.0143

Farmacêutico Responsável:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº10.446

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
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O abuso deste medicamento pode causar dependência.

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.