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Para que serve

Densis é utilizado para:

  • Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;
  • Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa;
  • Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose;
  • Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides;
  • Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa;
  • Tratamento da doença de Paget do osso.

Como o Densis funciona?


A substância ativa do Densis é o ácido zoledrônico. Este medicamento pertence a uma classe de medicamentos denominada bisfosfonatos.

Para o tratamento da osteoporose, no tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides e na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa.

Densis age por um ano e você precisará da próxima dose após um ano.

Na doença de Paget, Densis pode agir por mais de um ano e seu médico lhe informará se você precisa ser tratado novamente.

Para prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, Densis é administrado uma vez, como aplicação única. Após um ano, seu médico decidirá se você precisa de outra dose, com base na sua resposta ao tratamento.

Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pósmenopausa, na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e no tratamento de homens com osteoporose:

Osteoporose é uma doença em que há o enfraquecimento e o afinamento dos ossos. Ossos frágeis podem quebrar mais facilmente. Durante a vida seu organismo mantém seus ossos fortes e saudáveis pela reposição do osso velho por osso novo. Entretanto, na osteoporose, o organismo remove o osso mais rapidamente do que aquele que é formado. Isto causa perda da massa óssea e fraqueza nos ossos. Os ossos fracos são mais propensos a quebrar. A osteoporose é comum em mulheres após menopausa, e ocorre em homens e mulheres com o aumento da idade.

Pessoas que tem um risco aumentado de osteoporose:

  • De cor branca (Caucasianos) ou orientais (Asiáticos);
  • Magros;
  • Que possuem um membro da família com osteoporose;
  • Que não ingerem cálcio ou vitamina D suficiente;
  • Que não se exercitam;
  • Que fumam ou bebem álcool com frequência;
  • Que tomam medicamentos que causam perda óssea (glicocorticoide, como prednisona), por um longo período.

A princípio, a osteoporose normalmente não apresenta sintomas, mas pessoas com osteoporose quebram (fraturam) seus ossos mais facilmente. As fraturas mais comuns ocorrem no quadril, nas costas (coluna) ou ossos do punho. As fraturas da coluna podem não ser dolorosas, mas com o tempo elas podem torna-lo(a) mais baixo(a), ou seja, diminuir sua altura. Com o passar do tempo, as fraturas podem causar dor, incapacidade grave, ou perda de habilidade de locomoção.

Densis fortalece seus ossos e, portanto, é menos provável que se quebrem.

Doença de Paget do osso:

É normal que o tecido ósseo antigo seja absorvido e seja substituído por um novo tecido ósseo. Este processo é chamado de remodelação. Na doença de Paget, o tecido ósseo é reabsorvido em excesso e o novo tecido é formado muito rapidamente e de maneira desordenada. O tecido ósseo produzido é mais fraco do que o material ósseo normal.

Se a doença de Paget não for tratada, os ossos podem tornar-se deformados, doloridos e podem quebrar. Densis age normalizando o processo de remodelação e aumentando a resistência do osso.

O ácido zoledrônico reduz a ação dos osteoclastos, que são células do corpo que estão envolvidas na quebra do tecido ósseo. Isto leva a diminuição da perda óssea na osteoporose e menor atividade na Doença de Paget.

Se você tem alguma dúvida de como Densis funciona ou por que está medicamento foi prescrito a você, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Este medicamento é contraindicado para uso por:

  • Pacientes com hipocalcemia (quando os níveis de cálcio em seu sangue estão muito baixos);
  • Pacientes com problemas graves nos rins;
  • Paciente grávida ou que planeja engravidar;
  • Paciente amamentando;
  • Pacientes alérgicos (hipersensível) ao ácido zoledrônico, outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes do Densis listados nesta bula.

Se você acha que pode ser alérgico, solicite orientação do seu médico.

Se algum destes itens se aplicarem a você, não faça uso de Densis e informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Siga cuidadosamente as instruções dadas pelo seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pósmenopausa.

A dose usual de Densis é de 5 mg que será administrada por meio de uma única aplicação por ano, na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

É importante tomar suplementos de cálcio e vitamina D, indicados pelo seu médico, já que a maioria das pessoas não obtém na dieta quantidade suficiente de cálcio e vitamina D.

Se você teve uma fratura de quadril recente depois de uma queda de uma posição em pé ou mais baixa, uma dose de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D será administrada a você por via oral ou por via
intramuscular, por seu médico ou enfermeiro antes da primeira infusão de Densis. Por trauma de baixo impacto, é recomendado que o seu médico assegure concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da primeira aplicação de Densis, caso uma dose de ataque de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação não esteja disponível.

Para osteoporose e prevenção de fraturas clínicas em pacientes com fratura recente de quadril, Densis funciona por um ano, então você poderá precisar de outra dose após um ano.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

A dose usual é de 5 mg administrada por meio de uma única aplicação na veia realizada pelo seu médico ou enfermeiro.

A aplicação levará pelo menos 15 minutos. Após um ano, seu médico avaliará se você precisa de um retratamento baseado na sua resposta ao tratamento.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Doença de Paget do osso

A dose usual é de 5 mg que será administrada por meio de uma única aplicação na veia pelo seu médico ou enfermeiro.

A aplicação levará pelo menos 15 minutos. Uma vez que Densis tem longa duração, você pode não precisar de outra dose de Densis durante um ano ou mais. Seu médico lhe informará se você precisa ser tratado novamente.

Seu médico pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, comprimidos) durante pelo menos os primeiros dez dias após a administração de Densis. É importante que você siga este conselho cuidadosamente para reduzir o risco de hipocalcemia (cálcio no sangue muito baixo) no período após a aplicação.

Seu médico lhe informará com relação aos sintomas associados à hipocalcemia.

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

A dose usual de Densis é de 5 mg que será administrada por meio de uma única aplicação por ano na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a densidade mineral óssea

A dose usual de Densis é de 5 mg que será administrado por meio de uma única aplicação por ano na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Antes de parar a terapia com Densis.

Se você estiver pensando em interromper seu tratamento com Densis, compareça à sua próxima consulta e discuta com seu médico. Seu médico irá aconselhá-lo e decidirá por quanto tempo você deve ser tratado com Densis.

A duração ideal do uso de ácido zoledrônico não foi determinada para uso a longo prazo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Densis?


Entre em contato com seu médico ou hospital o mais rápido possível para reagendar sua consulta médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Densis

  • Se você está sendo tratado com Zometa, que contém o mesmo princípio ativo do Densis;
  • Se você tem ou teve algum problema nos rins;
  • Se você possui idade avançada;
  • Se você não tem água suficiente em seu corpo (desidratação), antes ou depois de tomar Densis;
  • Se você apresenta deficiência de cálcio ou vitamina D;
  • Se você não for capaz de tomar suplementos de cálcio e vitamina D diariamente;
  • Se você teve uma ou mais glândulas paratireoides ou a tireoide cirurgicamente removida(s) do seu pescoço;
  • Se você teve partes do seu intestino removidas;
  • Se você teve ou tem dor, inchaço ou dormência na região da mandíbula, perda de dentes ou quaisquer outros sintomas orais;
  • Se você teve ou tem rigidez articular, dores e dificuldade de movimentos (especialmente no quadril, coxa, joelho ou na parte superior do braço), informe ao seu médico, pois pode ser sinal de um problema ósseo chamado osteonecrose (danos ao tecido ósseo devido à perda do fornecimento de sangue ao osso);
  • Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia odontológica, como, por exemplo, uma extração de dente, avise seu dentista que você está sendo tratado com Densis.

Se algum destes se aplica a você, informe ao seu médico antes de usar Densis.

É aconselhável que você faça um exame dentário antes do tratamento com Densis e evite procedimentos dentários invasivos durante o tratamento. Esteja informado sobre a importância de
uma boa higiene dental, cuidados dentais rotineiros e avaliações dentárias regulares. Comunique imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como afrouxamento de um dente, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam ou descarga (pus ou exsudação) durante o período do tratamento com Densis.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil são aconselhadas a evitarem a gravidez enquanto utilizam Densis. Há um risco teórico de dano fetal (por exemplo anormalidade esqueléticas entre outras), se uma mulher engravidar durante o uso do medicamento.

Tomando outros medicamentos com Densis

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento inclusive os que você comprou sem receita, pois estes podem interagir com Densis.

É muito importante seu médico saber se você está tomando algum medicamento que possa ser prejudicial para os seus rins, ou diuréticos (remédios que aumentam o volume da urina).

Ingestão de alimentos e bebidas com Densis

Certifique-se de que você tomou uma quantidade suficiente de líquido (pelo menos um ou dois copos) antes e depois do tratamento com Densis conforme orientação médica. Isto vai ajudar você a prevenir uma desidratação. Você pode comer normalmente no dia em que receber o tratamento com Densis.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todos os medicamentos, Densis pode causar reações adversas. No entanto, nem todas as pessoas as apresentam.

Na maioria dos casos, nenhum tratamento específico é necessário.

As reações adversas relacionadas à primeira infusão são muito comuns (ocorrendo em mais de 40% dos pacientes), mas são menos frequentes nas aplicações subsequentes.

A maioria das reações adversas tais como febre e calafrios, dor nos músculos, ossos ou juntas e dor de cabeça ocorrem nos primeiros três dias após a aplicação de Densis. Os sintomas são geralmente leves a moderados e desaparecem três dias após o início do tratamento. O paracetamol ou ibuprofeno (analgésicos leves) logo após a administração de Densis podem reduzir estes sintomas. A probabilidade de ocorrerem essas reações adversas diminui quando você recebe doses adicionais de Densis.

Algumas reações adversas podem ser graves:

  • Podem ocorrer reações de pele como vermelhidão, inchaço e/ou dor no local de aplicação;
  • Inchaço, vermelhidão, dor e coceira nos olhos ou sensibilidade do olho à luz;
  • Dor na boca, dentes e mandíbula, inchaço e feridas dentro da boca, dormência ou uma sensação de peso na mandíbula, ou afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais de lesão óssea na mandíbula (osteonecrose). Informe ao seu dentista imediatamente se você apresentar estes sintomas;
  • Batimentos cardíacos irregulares (fibrilação atrial) foram reportados em pacientes recebendo ácido zoledrônico para o tratamento de osteoporose na pós-menopausa. Não está claro se ácido zoledrônico causa este ritmo cardíaco irregular, porém você deve informar ao seu médico se eles ocorreram após ter recebido Densis;
  • Disfunções renais (diminuição da produção de urina, por exemplo) podem ocorrer. Seu médico pode fazer um exame de sangue para verificar sua função renal antes de cada dose de Densis. É importante para você tomar pelo menos 2 copos de líquido (como água), dentro de poucas horas antes de receber Densis, conforme orientação médica;
  • Reações alérgicas graves, incluindo tontura e dificuldade em respirar ou engolir, aperto no peito, urticária, prurido geral, inchaço, coceira; inchaço principalmente da face e garganta (também conhecido como angioedema);
  • Em pacientes que fazem tratamento para osteoporose em longo prazo pode ocorrer fratura do osso da coxa.

Contate seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no quadril, coxa ou na virilha, pois isto pode ser uma indicação precoce de possível fratura do osso da coxa.

Se você apresentar qualquer uma dessas reações adversas, informe ao seu médico imediatamente.

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Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Febre.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, tontura, dor de estômago, vômito, diarreia, dor muscular, dor nas juntas, dor nos ossos, dor nas costas, dor nas mãos e/ou pés, sintomas de gripe (como febre, dor de garganta, cansaço, calafrios, dor muscular e nas juntas), calafrios, cansaço e desinteresse, fraqueza, dor, indisposição.

Adicionalmente, nos pacientes com doença de Paget do osso:

Sintomas devido ao baixo nível de cálcio no sangue, como espasmos musculares, dormência ou sensação de formigamento, especialmente na área ao redor da boca, falta de ar.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Gripe, infecção do trato respiratório superior, diminuição de glóbulos vermelhos, perda de apetite, insônia, diminuição da atenção e consciência, sensação de formigamento ou adormecimento, sonolência, tremor, perda temporária da consciência, conjuntivite (olho vermelho), infecção nos olhos, irritação e inflamação com dor e vermelhidão nos olhos, vertigem, aumento da pressão arterial, rubor, tosse, falta de ar, indisposição gástrica, dor abdominal, constipação, boca seca, azia, erupção cutânea, sudorese excessiva, prurido, vermelhidão na pele, dor no pescoço, rigidez muscular, nos ossos e/ou juntas, inchaço nas juntas, espasmos musculares, dor no ombro, dor nos músculos do peito e caixa torácica, inflamação das juntas, fraqueza muscular, alteração nos resultados de testes renais, frequência urinária anormal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, sede, reação de fase aguda (por exemplo, febre, aumento de batimento cardíaco, cansaço, diminuição de apetite), dor no peito não cardíaca.

Outras possíveis reações adversas

Desidratação secundária aos sintomas pós-aplicação como febre, vômito e diarreia; diminuição drástica da pressão sanguínea; sintomas como fraqueza e disfunção muscular, confusão, irritação e delírio (devido ao baixo nível de fosfato no sangue); distúrbio no paladar, dor de dente, dor de estômago, sensação de batimento cardíaco forçado e/ou irregular, reações na pele no local da aplicação, olho vermelho.

Se alguma destas reações afetar você de forma grave, informe ao seu médico. Se você notar reações adversas não mencionadas nesta bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com osteopenia

Se você tem osteopenia e está sendo tratada com Densis para prevenir osteoporose na pós-menopausa, você poderá apresentar outras reações adversas ou poderá ter algumas reações adversas mais frequentemente em comparação com as acima mencionadas.

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, dor de estômago, dor muscular, dor, calafrios.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Perda de apetite, tremor, alerta e conscientização reduzidos, conjuntivite (olho vermelho), dor nos olhos, inflamação nos olhos, dor abdominal, constipação, suores noturnos, dor nos músculos, ossos e/ou juntas, espasmos musculares, dor nos músculos do peito e caixa torácica, dor na mandíbula, no pescoço, inchaço nas mãos, tornozelos e pés, reações cutâneas no local da aplicação, dor no peito não cardíaca.

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Ansiedade, diminuição da sensibilidade da pele, distúrbios do paladar, visão borrada, dor no flanco.

Se qualquer reação adversa tornar-se séria ou se você notar reações adversas não mencionadas nesta bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Idosos (com 65 anos ou mais)

Densis pode ser usado por pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Densis não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade. O uso de ácido zoledrônico em crianças e adolescentes não foi estudado.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicação. Você não deve usar Densis se estiver grávida ou planeja engravidar. Você não deve usar Densis se estiver amamentando.

Se você estiver grávida ou amamentando, acha que possa estar ou planeja engravidar, consulte seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Densis. Seu médico irá discutir com você o risco potencial da utilização do Densis durante a gravidez ou amamentação.

Dirigir e operar máquinas

Não há efeitos conhecidos do ácido zoledrônico na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Apresentação

Embalagem contendo 1 frasco de plástico com 100 mL de solução injetável para aplicação intravenosa.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência. 

Uso adulto. 

Solução injetável. 

Via intravenosa. 

Composição

Cada frasco de ácido zoledrônico contém:

Ácido zoledrônico monoidratado*

5,33 mg

Excipientes** q.s.p

1 frasco

*Cada 5 mg de ácido zoledrônico, equivalem a 5,33 mg de ácido zoledrônico monoidratado.
** Excipientes: manitol, citrato de sódio e água para injetáveis.

Osmolaridade: 288 mOsm/L.

Conteúdo Eletrolítico: 3 mEq/L de sódio; 3 mEq/L de citrato.

Se for administrada acidentalmente uma grande quantidade deste medicamento, o paciente deve ser observado e receber um tratamento de suporte adequado. Caso ocorra um evento de superdose que leve a uma hipocalcemia significante clinicamente, a reversão pode ser alcançada com suplementação oral de cálcio e/ou aplicação endovenosa de gluconato de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido zoledrônico. O ácido zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não interfere com as enzimas do citocromo P450 humano in vitro (vide “Propriedades farmacocinéticas”). O ácido zoledrônico não possui alta afinidade às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes de deslocamento de fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal.

Fármacos que podem Impactar a Função Renal

Recomenda-se cautela na administração conjunta deste medicamento com medicamentos que podem ter impacto significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar desidratação).

Fármacos Excretados Principalmente pelos Rins

Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de medicamentos que são excretados preferencialmente pelos rins podem aumentar a exposição sistêmica a estes medicamentos.

Resultados de estudos clínicos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A eficácia e segurança deste medicamento foram demonstradas no estudo HORIZON-PFT, um estudo multinacional, placebo- controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7.736 mulheres com idades entre 65 e 89 anos com: escore T da DMO (densidade mineral óssea) do colo femoral menor ou igual a -1,5 e pelo menos duas fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou escore T da DMO do colo femoral menor ou igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is) pré-existente(s). Este medicamento foi administrado uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de solução administrada em pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis primárias de eficácia foram a incidência de fraturas vertebrais morfométricas em 3 anos, e a incidência de fraturas de quadril por um período de duração médio de 3 anos. As 7.736 mulheres foram avaliadas para a incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas mulheres, 5.661 foram avaliadas anualmente para a incidência de fraturas vertebrais. As mulheres que foram avaliadas para a incidência de fraturas vertebrais não receberam nenhuma outra terapia para osteoporose concomitante, o que foi permitido em parte das mulheres que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas clínicas e de quadril. A terapia para osteoporose concomitante permitida incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bisfosfonatos. Todas as mulheres receberam de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar e suplementos de 400 a 1.200 UI de vitamina D por dia.

Estudo de extensão

Este foi um estudo de extensão de 3 anos, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, em mulheres na pós- menopausa com osteoporose que tinham completado a participação no estudo principal HORIZON-PFT (2.456 mulheres). As pacientes que receberam ácido zoledrônico no estudo principal foram randomizadas de forma 1:1 para receber tanto o ácido zoledrônico (Z6) ou placebo (Z3P3) no estudo de extensão. As pacientes que receberam placebo no estudo principal foram designadas para o ácido zoledrônico (P3Z3) no estudo de extensão para mascarar a designação do tratamento do estudo principal, permanecendo em andamento e cego. O objetivo principal deste estudo de extensão foi avaliar a variação percentual da densidade mineral óssea (DMO) do colo femoral, conforme medido por dupla absorção de raios-x (DXA) do Ano 6 em relação ao Ano 3 em pacientes do grupo Z6 comparado ao Grupo Z3P3 de pacientes. A incidência de fraturas vertebrais morfométricas (uma das variáveis de eficácia coprimária do estudo principal) foi incluída como uma das variáveis de eficácia secundária no estudo de extensão.

Efeito na Fratura Vertebral no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

Este medicamento reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas vertebrais no período de três anos; este efeito já observado a partir do primeiro ano de tratamento (vide Tabela 1).

Tabela 1 - Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses

Resultado

Este medicamento (%)

Placebo (%)

Redução absoluta na incidência de fratura % (IC)

Redução relativa na incidência de fratura % (IC)

Pelo menos uma nova fratura vertebral (0 – 1 ano)

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

Pelo menos uma nova fratura vertebral (0 – 2 anos)

2,2

7,7

5,5 (4,3; 6,6)

71 (61, 78)**

Pelo menos uma nova fratura vertebral (0 – 3 anos)

3,9

12,8

8,9 (7,3; 10,5)

70 (62, 76)**

** p < 0,0001

Este medicamento reduziu significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais nova/agravada no primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%) (todas p < 0,0001). Este medicamento reduziu significativamente o risco de pelo menos uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano (60%), no segundo ano (71%) e no terceiro ano (70%) (todas p < 0,0001).

As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significativamente maiores que o placebo independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento, escore T da DMO do colo femoral ou uso prévio de bisfosfonatos. Especificamente para pacientes com 75 anos ou mais, os pacientes com este medicamento tiveram uma redução de 61% no risco de fraturas vertebrais comparado aos pacientes com placebo (p < 0,0001).

Estudo de extensão

Três infusões anuais adicionais deste medicamento, em comparação ao placebo, reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais morfométricas e novas/agravamentos de fraturas vertebrais morfométricas (Tabela 2).
Durante 3 anos, novas fraturas vertebrais morfométricas ocorreram em 3,0% das pacientes do grupo Z6 em comparação com 6,2% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução estatisticamente significativa de risco absoluto de 3,2% e uma redução de risco relativo de 52% (IC 95%: 10% a 74%, p < 0,05).

Fraturas vertebrais morfométricas novas ou agravamento ocorreram em 3,4% das pacientes do grupo Z6 em comparação com 7,0% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução de risco absoluto estatisticamente significativa de 3,6% e uma redução de risco relativo de 51% (IC 95%: 13% a 63%, p < 0,05).

Tabela 2 - Comparação entre o tratamento da proporção de pacientes com fratura vertebral morfométrica no Ano 6 em relação ao Ano 3

Desfecho

Tratamento

n/N (%)

Risco relativo (IC 95%)

Taxa de probabilidade (IC 95%)

Novas fraturas vertebrais morfométricas

Z6 Z3P3

14/469 (3,0) 30/486 (6,2)

0,48 (0,26; 0,90) -

0,51 (0,26; 0,95)* -

Novas/agravamentos de fraturas vertebrais morfométricas

Z6 Z3P3

16/469 (3,4) 34/486 (7,0)

0,49 (0,27; 0,87) -

0,52 (0,27; 0,94)* -

* p < 0,05

Efeito na Fratura de Quadril no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Este medicamento demonstrou uma redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A incidência de fratura de quadril foi de 1,45% para os pacientes tratados com este medicamento comparado a 2,50% para os pacientes tratados com placebo. O efeito ao longo do tempo está representado na Figura 1.

Figura 1 - Incidência cumulativa de fratura de quadril em 3 anos

Em mulheres que não fizeram terapia concomitante para osteoporose, este medicamento demonstrou uma redução de 40% (p = 0,0089) no risco de fraturas de quadril durante este período. Em mulheres onde foi permitida terapia concomitante para osteoporose associada ao uso deste medicamento, foi demonstrada uma redução de 42% (p = 0,1707) no risco de fraturas de quadril durante este período.

As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento ou escore T da DMO do colo femoral.

Efeito em Todas as Fraturas Clínicas no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Este medicamento demonstrou superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as fraturas clínicas, fraturas clínicas vertebrais e não vertebrais. Todas as fraturas clínicas foram verificadas baseadas em radiografias e/ou evidências clínicas. Um resumo dos resultados está apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 - Comparações entre tratamentos na incidência de variáveis primárias de fratura clínica em 3 anos

Resultado

Este medicamento (n = 3.875) Incidência de eventos (%)

Placebo
(n = 3.861) Incidência de eventos (%)

Redução absoluta na incidência de fraturas (%)

Redução de risco relativo na incidência de fraturas (%)

Qualquer fratura clínica(1)

8,4

12,9

4,5

33**

Fratura clínica vertebral(2)

0,6

2,6

2,0

75**

Fratura não vertebral(1)

7,9

10,7

2,8

25*

*valor de p < 0,001
**valor de p < 0,0001
(1)Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e pés (2)Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e torácicas

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

Este medicamento aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal em relação ao tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com este medicamento resultou em um aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0% em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e 3,2% no rádio distal durante três anos quando comparado ao placebo.

Estudo de extensão

Em comparação ao tratamento com ácido zoledrônico por 3 anos seguidos de 3 anos de placebo (grupo de tratamento Z3P3), o tratamento com ácido zoledrônico durante 6 anos (grupo tratamento Z6) foi superior no aumento da DMO do colo femoral no Ano 6 comparado ao Ano 3 (diferença de 1,04%, IC: 0,43-1,65%). Resultados semelhantes foram observados para o DMO em região de fêmur total e da coluna lombar (vide Tabela 4).

Tabela 4 - Comparação entre o tratamento por mudança de percentual no colo femural, quadril total e coluna lombar em relação ao Ano 6 e Ano 3

Localização

Tratamento

N

MQ médio (Erro Padrão)

Diferença MQ médio (Erro Padrão)

Colo femoral

Z6
Z3P3

451
470

0,24
-0,80

1,04 (0,43; 1,65)** -

Fêmur total

Z6
Z3P3

451
470

-0,36
-1,58

1,22 (0,75; 1,70)** -

Coluna lombar

Z6
Z3P3

100
84

3,20
1,18

2,03 (0,76; 3,29)* -

MQ médio = mínimo quadrado médio * p < 0,01
** p < 0,001

Histologia óssea no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa tratadas com doses anuais deste medicamento por três anos mostrou ossos de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por tomografia microcomputadorizada demonstrou preservação da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com este medicamento comparado ao placebo.

Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e beta-C- telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1.246 pacientes em intervalos pré- estabelecidos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg deste medicamento reduziu os marcadores de remodelação óssea (turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas não levaram a maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.

Estudo de extensão

Três marcadores de remodelação óssea foram avaliados em subconjuntos de pacientes dos grupos Z6 e Z3P3 que variam de 35 a 90 pacientes para b-CTx, 82-115 pacientes para FAo e 806 a 1.140 pacientes para P1NP em intervalos periódicos ao longo do estudo. Os níveis dos marcadores de remodelação óssea permaneceram constantes no grupo Z6, mas aumentaram ligeiramente no grupo Z3P3 embora em ambos os grupos de tratamento, os níveis de marcadores de remodelação óssea permaneceram abaixo dos níveis de pré-tratamento, que foram obtidos no início do estudo de seis anos.

Efeito na altura no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3 anos de estudo. O grupo deste medicamento revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7 mm respectivamente p < 0,0001).

Dias de incapacitação no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

No estudo principal este medicamento reduziu significativamente tanto os dias de atividade limitada como os dias de acamação devido à dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p < 0,01).

Resultados de estudos clínicos na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

A eficácia e segurança deste medicamento na prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrado no estudo HORIZON-RFT, um estudo multinacional, placebo- controlado, duplo-cego, randomizado com 2.127 homens e mulheres com idade entre 50-95 anos (idade média de 74,5 anos). A incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, foi avaliada em 2.127 homens e mulheres com fratura recente (dentro de 90 dias) decorrente de trauma de baixo impacto que foram acompanhados por um período médio de dois anos. As seguintes terapias concomitantes de osteoporose foram permitidas: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona, DHEAs, ipriflavona, e testosterona, como reposição hormonal no caso de homens com hipogonadismo, foram excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou paratormônio.

Este medicamento foi aplicado uma vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL, administrado em pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211 pacientes tivessem fraturas clínicas confirmadas na população de estudo. Os níveis de vitamina D não foram rotineiramente medidos, mas um bolus de vitamina D (50.000 a 125.000 UI por via oral ou intramuscular) foi administrado na maioria dos pacientes, duas semanas antes da aplicação.

Todos os participantes receberam suplemento diário de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar associado a 800 a 1.200 UI de vitamina D. A variável primária de eficácia foi a incidência de fraturas clínicas no decorrer do estudo.

Efeitos em Todas as Fraturas Clínicas na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com este medicamento reduziu significativamente a incidência de qualquer fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46% no risco de fratura clínica vertebral; uma redução de 27% no risco de fraturas não vertebrais com o uso deste medicamento. Foi observado um risco reduzido em 30% nas fraturas de quadril subsequentes para o grupo em uso deste medicamento que não atingiu significância estatística.

A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 10% (101 pacientes) no grupo tratado com este medicamento, em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo placebo. Isto corresponde a uma redução de 28% no risco de mortalidade por todas as causas (p = 0,01).

Tabela 5 - Comparações entre tratamentos quanto à incidência de variáveis primárias de fratura clínica

Resultado

Este medicamento (n = 1.064) incidência de evento (%)

Placebo (n = 1.063) incidência de evento (%)

Redução absoluta na incidência de evento de fratura (%)

Redução de risco relativo na incidência de fratura (%)

Qualquer fratura clínica(1)

8,6

13,9

5,3

35**

Fratura clínica vertebral(2)

1,7

3,8

2,1

46*

Fratura não vertebral(1)

7,6

10,7

3,1

27*

Fratura de quadril

2,0

3,5

1,5

30

*valor de p < 0,05
**valor de p < 0,005
(1)Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e dos pés
(2)Incluindo fraturas vertebrais torácicas e lombares

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com este medicamento aumentou significativamente a DMO de quadril e colo femoral em relação ao placebo em todos os períodos (12, 24, e 36 meses). O tratamento com este medicamento resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur total e de 4,3% no colo femoral aos 24 meses quando comparado ao placebo. Resultados similares significantes foram observados para medidas de DMO do colo femoral.

Resultados de estudos clínicos no tratamento de osteoporose em homens

A eficácia e a segurança deste medicamento em homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária decorrente de hipogonadismo foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens com faixa etária entre 25 a 86 anos (idade média de 64 anos). A duração do estudo foi de dois anos. Os pacientes foram randomizados para o uso deste medicamento, que foi administrado uma vez ao ano na forma de aplicação endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em um total de duas doses, ou para o uso de 70 mg de alendronato por via oral, semanalmente, por dois anos. Todos os participantes receberam 1.000 mg de cálcio elementar e 800 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D por dia. A eficácia era demonstrada caso a não inferioridade ao alendronato fosse comprovada em relação à alteração na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao início do estudo.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose em homens

A administração anual deste medicamento não foi inferior ao alendronato semanal quanto à variação na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao valor inicial (aumento de 6,1% no grupo em uso deste medicamento em comparação a 6,2% no grupo alendronato). Os aumentos percentuais da DMO de coluna lombar no mês 12 também foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Resultados de estudos clínicos no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

A eficácia e a segurança deste medicamento no tratamento e na prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres com faixa etária entre 18 a 85 anos (idade média de 54,4 anos) tratados com > 7,5 mg/dia de prednisona por via oral (ou equivalente). Os pacientes na subpopulação de prevenção foram tratados com glicocorticoides por menos de 3 meses antes da randomização, e na subpopulação de tratamento foram tratados com glicocorticoides por mais de 3 meses antes da randomização. A duração do estudo foi de um ano. Os pacientes foram randomizados para este medicamento, que foi administrado uma única vez na forma de aplicação endovenosa de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos, ou para 5 mg de risedronato por via oral, diariamente, por um ano. Todos os participantes receberam diariamente 1.000 mg de cálcio elementar e 400 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar a não inferioridade de uma única aplicação deste medicamento em relação ao risedronato nessas duas subpopulações. A eficácia era demonstrada se a não inferioridade ao risedronato fosse comprovada sequencialmente em relação à variação percentual na DMO de coluna lombar em 12 meses com relação aos valores de pré-tratamento nas subpopulações de tratamento e prevenção, respectivamente.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo tratado com este medicamento em todos os sítios, que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total, trocânter, e rádio distal em 12 meses em comparação ao risedronato (todos os valores p < 0,03). Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6 - Efeitos deste medicamento e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna lombar, fêmur total e colo femoral (população ITT modificada)

População

Local

Este medicamento
n MQ médio (Erro Padrão)

risedronato n MQ médio (Erro Padrão)

Diferença MQ médio (IC 95%)

Tratamento

Coluna lombar

249 4,06 (0,28)

245 2,71 (0,28)

1,36 (0,67; 2,05)**

Fêmur total

247 1,65 (0,21)

239 0,45 (0,20)

1,21 (0,71; 1,79)**

Colo femoral

247 1,45 (0,31)

239 0,39 (0,30)

1,06 (0,32; 1,79)*

Prevenção

Coluna lombar

129 2,60 (0,45)

136 0,64 (0,46)

1,96 (1,04; 2,88)**

Fêmur total

126 1,54 (0,36)

135 0,03 (0,36)

1,51 (0,78; 2,23)**

Colo femoral

126 1,30 (0,45)

135 -0,03 (0,46)

1,33 (0,41; 2,25)*

MQ médio = mínimo quadrado médio * p < 0,01
** p < 0,001

Histologia Óssea no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23 pacientes tratados com uma dose anual deste medicamento ou risedronato por via oral, diariamente (12 no grupo de tratamento deste medicamento e 11 no grupo de tratamento do risedronato). Todas as biópsias estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica qualitativa. As avaliações qualitativas e quantitativas demonstraram osso de arquitetura e qualidade normal, sem defeitos de mineralização.

Resultados de estudos clínicos na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

A eficácia e a segurança deste medicamento na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa foram avaliadas em um estudo de dois anos, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado em 581 mulheres na pós-menopausa com idade ≥ 45 anos, estratificadas pelo tempo (anos) desde a menopausa. Estrato I: mulheres na menopausa há < 5 anos (n = 224); estrato II, mulheres na menopausa há pelo menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram randomizadas em um dos três grupos de tratamento: administração deste medicamento anualmente, na randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n = 121) no estrato II. Administração deste medicamento na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I e (n = 111) no estrato II. Administração de placebo na randomização e no mês 12 (n = 202). Este medicamento foi administrado como uma única dose de 5 mg em 100 mL de solução, durante pelo menos 15 minutos. Todas as mulheres receberam suplementação de 500 a 1.200 mg de cálcio elementar acrescida de 400 a 800 UI de vitamina D por dia. A variável de eficácia primária foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em relação à fase inicial.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós-menopausa

Este medicamento aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no mês 24. O tratamento com este medicamento administrado anualmente resultou em aumento de 6,9% na DMO das pacientes do estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II (ambos p < 0,0001). Este medicamento administrado apenas uma única vez na randomização aumentou em 6,3% a DMO nas pacientes do estrato I e em 5,4% nas pacientes do estrato II (ambos p < 0,0001) ao fim de 24 meses. Este medicamento administrado anualmente, em dose única, aumentou significativamente a DMO em quadril total em relação ao placebo no mês 24 em ambos os estratos (todos p < 0,0001). O tratamento com este medicamento administrado anualmente resultou em aumento de 4,8% na DMO nas pacientes do estrato I e 4,1% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo. Este medicamento administrado apenas uma única vez resultou em aumento de 4,7% da DMO nas pacientes do estrato I e 3,2% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo.

Marcadores da Remodelação Óssea (turnover ósseo) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós- menopausa

O efeito do tratamento com este medicamento nos marcadores da reabsorção óssea (b-CTx) e formação óssea (fosfatase alcalina específica óssea e P1NP) foi avaliado em intervalos periódicos nas 571 pacientes estratificadas de acordo com o tempo da menopausa. O tratamento com este medicamento resultou em uma redução significativamente maior dos marcadores de remodelação óssea em comparação ao placebo e, no grupo que utilizou doses anuais deste medicamento por 2 anos, houve uma redução significativamente maior em relação ao grupo com dose única deste medicamento.

As duas doses anuais e a dose única deste medicamento foram associadas com reduções dos marcadores da remodelação óssea a níveis compatíveis com a pré-menopausa com reduções de aproximadamente 55% e 44% no b-CTx em mulheres com até 5 anos de menopausa, respectivamente, e aproximadamente 59% e 46% de redução no b-CTx em mulheres na pós- menopausa com 5 anos ou mais de menopausa, respectivamente, durante 24 meses. As doses anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única deste medicamento (1 dose em 24 meses) foram ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do P1NP, em mulheres com até 5 anos de menopausa e com 5 anos ou mais da menopausa, durante 24 meses.

Doença de Paget do osso

A doença de Paget do osso é um distúrbio crônico, focal esquelético caracterizado pelo remodelamento ósseo aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica excessiva é seguida pela neoformação óssea osteoblástica irregular, levando a uma substituição da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea desorganizada, aumentada e enfraquecida. As manifestações clínicas da doença de Paget variam de doença assintomática a uma morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas patológicas, complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, marcador bioquímico de atividade da doença mais frequentemente utilizado, fornece uma medida objetiva da gravidade da doença e da resposta à terapia.

Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em pacientes com doença de Paget, este medicamento demonstrou uma resposta superior e mais rápida comparada ao risedronato. Além disso, os marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização da remodelação (turnover) óssea em mais pacientes tratados com este medicamento comparado aos pacientes tratados com risedronato (vide “Propriedades farmacodinâmicas”).

Resultados de estudos clínicos no tratamento da doença de Paget do osso

Este medicamento foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em grau primário leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica médio 2,6 a 3,0 vezes acima do limite superior da faixa normal de referência, específica à idade no período de inclusão no estudo) e confirmada por evidência radiográfica.
A eficácia de uma aplicação de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses diárias de 30 mg de risedronato durante 2 meses foi demonstrada em dois estudos comparativos de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida como a normalização da fosfatase alcalina sérica (FA) ou pela redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso de FA total ao final de 6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto médio da faixa normal.

Em ambos estudos, o ácido zoledrônico demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida em comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação – (FA) propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção – (CTx 1 sérico (C-telopeptídeos de ligação cruzada do colágeno tipo I) e CTx- urina alfa).

Após 2 meses, nos dados combinados de ambos estudos, este medicamento mostrou superioridade de resposta terapêutica de 90% (158/176) e normalização da FA sérica em 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26% (45/171) respectivamente para o risedronato (todas p < 0,001). Após 6 meses, este medicamento mostrou uma resposta e níveis de normalização de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o risedronato (todos p < 0,001).

Nos resultados combinados, uma redução similar na intensidade da dor e no número de interferências da dor em relação ao período pré-tratamento foram observadas ao longo de 6 meses para este medicamento e para o risedronato.
A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 - Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo

Subgrupo

Este medicamento n/N (Proporção)

risedronato n/N (Proporção)

valor de p para diferença de tratamento

FA no início de tratamento

< 3 x LSN

87/90 (0,97)

74/99 (0,75)

< 0,0001

≥ 3 x LSN

82/86 (0,95)

53/72 (0,74)

< 0,0001

Última terapia de Paget

Bisfosfonatos orais*

53/55 (0,96)

33/60 (0,55)

< 0,0001

Bisfosfonatos IV

22/25 (0,88)

21/26 (0,81)

0,4590

clodronato

6/6 (1,00)

2/2 (1,00)

NA

Outros

8/8 (1,00)

6/7 (0,86)

0,2733

Sem terapia prévia

80/82 (0,98)

65/76 (0,86)

0,0075

FA = fosfatase alcalina sérica.
LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FA ou uma redução de ≥ 75% do excesso de FA no início do tratamento.
N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e pelo menos uma medida de FA após o início do tratamento.
n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.
* Incluindo tratamento prévio com risedronato

Pacientes que foram classificados como responsivos ao final do sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar em um período de acompanhamento estendido. Dos 153 pacientes tratados com este medicamento e 115 pacientes tratados com

risedronato que entraram no estudo de observação estendido, após uma duração média de acompanhamento de 3-8 anos da tomada da dose, a proporção de pacientes que terminou o Período de Observação Extendido devido a necessidade de retratamento (julgamento clínico) foi maior para o risedronato (48 pacientes, ou 41,7%) comparado com o ácido zoledrônico (11 pacientes, ou 7,2%). O tempo médio de término do Período de Observação Extendido devido a necessidade do retratamento da doença de Paget do osso da dose inicial, foi mais longo para o ácido zoledrônico (7.7 anos) do que para o risedronato (5.1 anos). 135 pacientes tratados com este medicamento mantiveram sua resposta terapêutica comparada a 44 pacientes tratados com risedronato.

A taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica no período de acompanhamento estendido está representada na Figura 2.
Seis pacientes que obtiveram resposta terapêutica 6 meses após o tratamento com este medicamento e mais tarde experimentaram recaída de doença durante o período prolongado de seguimento foram recuados com este medicamento após um tempo médio de 6,5 anos desde o tratamento inicial até o retratamento. Cinco dos seis pacientes tiveram SAP dentro do intervalo normal no Mês 6 (LOCF) (83,3%, IC 95%: 35,9%, 99,6%).

Figura 2 - Taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo

* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais com oscritérios de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de FAS e/ou FAS acima do limite superior do intervalo normal).

A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de ácido zoledrônico. Os resultados das biópsias ósseas mostraram osso de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados foram consistentes com a evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.

Estudos de segurança óssea

Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de ácido zoledrônico (0,8 – 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas acompanhadas por 8 meses após a administração, o que corresponde a aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos. Uma dose única de ácido zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a magnitude quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade das conectividades trabeculares com níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses menores produziram um efeito menos prolongado e mais fraco. Testes mecânicos realizados ao término do estudo demonstraram um aumento na resistência óssea dependente da dose e com valores acima daqueles dos controles que sofreram operações simuladas, na dose mais alta. As análises histomorfométricas e medidas dos níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava presente 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados similares demonstrando uma melhora dependente da dose na massa e resistência óssea foram obtidos quando injeções subcutâneas semanais de ácido zoledrônico foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5 microgramas/kg durante 52 semanas) e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5 microgramas/kg durante 69 semanas). Resumindo, os resultados forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido zoledrônico em doses clinicamente relevantes.

Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (OVT) (tratamento de 12 meses com 0,3, 1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando injeções subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com ácido zoledrônico preveniu todas as alterações induzidas pela ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem tolerado e não houve reações adversas clinicamente significativas em ambas as espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos os experimentos indicaram que o ácido zoledrônico preveniu as alterações induzidas pela ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de maneira dose-dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou no tecido da medula, nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteoide e nenhuma formação óssea. Exceto por sua alta potência antirreabsortiva, o efeito do ácido zoledrônico no osso foi qualitativamente similar aos publicados para outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em espécies de roedores de laboratório e espécies primatas não humanas com um regime de dose mais frequente e uma dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na dose de 5 mg em humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em humanos.

Referências

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  2. Summary of Clinical Efficacy in treatment of post-menopausal women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 06.
  3. Summary of Clinical Safety in treatment of post-menopausal women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Aug 06.
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  5. ZOL446L2310 Multinational, multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled, parallel group study assessing the efficacy of intravenous zoledronic acid in preventing subsequent osteoporotic fractures after a hip. Full Clinical Study Report. Novartis East Hanover. N.J. US. Jul 07.
  6. ZOL446L, 2.5 Clinical Overview in the prevention of clinical fractures after hip fracture. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18 Jul 07.2. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.
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  10. Summary of Clinical Efficacy in the treatment of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18 Jan 08.
  11. Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions to support Treatment and Prevention of Glucocorticoid Induced Osteoporosis based on study CZOL446O2306. Novartis AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 08.
  12. ZOL446O, 2.5 Clinical Overview in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 15 Jan 08.
  13. Summary of Clinical Efficacy in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 08.
  14. Summary of Clinical Safety in the treatment of male osteoporosis and the treatment and prevention of glucocorticoid osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US submission of male osteoporosis. 17 Jan 08.
  15. Clinical Study Report: A 2-year randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to determine the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg administered either annually at randomization and 12 months, or administered at randomization only in the prevention of bone loss in postmenopausal women with osteopenia. Study no. ZOL446N2312. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jul 08.
  16. 2.5 Clinical Overview in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 08.
  17. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 08.
  18. 18. Clinical Overview in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New Jersey, USA. 06 Apr 04.
  19. Abbreviated Summary of Clinical Efficacy in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.
  20. Summary of Clinical Safety in treatment of Paget's disease of the bone. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.
  21. Toxicology Written Summary. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Mar 04.
  22. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Bisfosfonato.
Código ATC: M05BA08.

Mecanismo de ação

O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de alta remodelação (turnover) óssea. O principal alvo molecular do ácido zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A duração relativamente longa da ação do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao sítio ativo da farnesil pirofosfato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao mineral ósseo.

Propriedades farmacodinâmicas

Osteoporose

O tratamento com este medicamento reduz rapidamente a taxa de remodelação (turnover) óssea elevada da pós-menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e dos marcadores de formação óssea na décima segunda semana.
Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve redução progressiva dos marcadores de remodelação (turnover) óssea com doses anuais repetidas.

Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos de longo prazo em ratos e macacos demonstraram a resposta típica do osso a um agente antirreabsortivo com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e da frequência de ativação de novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteoide e nenhuma formação óssea desorganizada nos animais tratados.

Propriedades farmacocinéticas

Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes com câncer com metástase nos ossos produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita serem independentes da dose. Os dados farmacocinéticos em pacientes com osteoporose e doença de Paget do osso não estão disponíveis.

Após o início da aplicação de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de aplicação, seguido de um rápido declínio a < 10% do pico após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico.

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo trifásico: desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t1⁄2alpha de 0,24 e t1⁄2beta de 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t1⁄2gamma de 146 horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representam presumivelmente uma rápida absorção no osso e excreção pelos rins.

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de volta de forma muito lenta para a circulação sistêmica e é então eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e intrapaciente para a depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser de 36 e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de aplicação de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da aplicação, porém não teve efeito na área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo.

Interações fármaco-fármaco

Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido zoledrônico. Uma vez que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma capacidade agonista direta e/ou inibidora irreversível do metabolismo dependente das enzimas P450, é improvável que o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são metabolizadas através do sistema de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.

Populações especiais (vide “Posologia e modo de usar”)

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado ao clearance (depuração) de creatinina. O clearance (depuração) renal representando 75 ± 33% da depuração (clearance) de creatinina demonstrou uma média de 84 ± 29 mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados na AUC(0-24h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal leve a moderada, comparada a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do fármaco com doses múltiplas independente da função renal sugeriram que os ajustes de doses do ácido zoledrônico na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. O uso deste medicamento em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 35 mL/min é contraindicado devido ao risco aumentado de falência renal nesta população (vide “Contraindicações”). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance (depuração) de creatinina > 35 mL/min.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Nos estudos de administração parenteral em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas. A administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada 2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas.
O rim foi identificado como um órgão-alvo para a toxicidade em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Em estudos de aplicação intravenosa, foi observada a tolerância renal em ratos em doses de até 0,6 mg/kg e em cães de até 0,5 mg/kg, mas os intervalos de dosagem foram diferentes.
O achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na metáfise de ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a atividade de antirreabsorção farmacológica do composto.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea do ácido zoledrônico. Foi observada teratogenicidade em ratos com doses ≥ 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes, a exposição humana antecipada, baseada na comparação AUC) manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Foi observada distocia em ratos com dose mais baixa (0,01 mg/kg/dia). Nenhum efeito teratogênico ou embriofetal foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg/dia. Reações adversas maternais foram associadas com, e pode ter sido causado por, hipocalcemia induzida por medicamento

Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade oral em roedores, o ácido zoledrônico não revelou qualquer potencial carcinogênico.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto válido por 24 horas se mantido entre 2 a 8°C.

Antes de reutilizá-la, a solução deve estar à temperatura ambiente.

Características físicas

O ácido zoledrônico é uma solução límpida, incolor, isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.9427.0023

Farm. Resp.:
Dr. Geovani Pereira de Almeida
CRF-SP 46.862

Fabricado por:
Eurofarma Laboratórios S.A
Avenida Presidente Castelo Branco, 1385 - Ribeirão Preto/SP

Registrado por:
Momenta Farmacêutica LTDA.
Rua Enéas Luis Carlos Barbanti, 216 - São Paulo - SP
CNPJ: 14.806.008/0001-54
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Venda sob prescrição médica.

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.