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Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO DAUNOCIN (cloridrato de daunorrubicina) está indicado nos seguintes casos: - Leucemia aguda (linfocítica, mielocítica e eritrocitária); - Carcinomas: tumores sólidos de crianças, tais como neuroblastoma; - Linfomas, linfomas não-Hodgkin 2

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO DAUNOCIN não deve ser usado nos seguintes casos: - hipersensibilidade (alergia) à DAUNOCIN, a outros componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas (classe de medicamentos da DAUNOCIN); - mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) persistente; - presença de infecções graves / generalizadas; - insuficiência hepática ou renal grave (falência da função do fígado ou dos rins); - história prévia ou atual de arritmia grave (alteração do ritmo do coração) e insuficiência miocárdica (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue); - infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio); - tratamento prévio com doses cumulativas máximas de daunorrubicina, outras antraciclinas e/ou antracenedionas; - amamentação 4

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO DAUNOCIN deve ser administrado apenas por injeção intravenosa (IV) DAUNOCIN é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU AMBULATÓRIOS ESPECILIZADOS, portanto, a preparação e administração devem ser feitas por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações técnicas aos profissionais de saúde Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Como o DAUNOCIN é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista 8 QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR As reações adversas estão relacionadas por grupo sistêmico, categoria de frequência e grau de gravidade As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre entre 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis) (Ver também a seção 4

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO DAUNOCIN deve ser administrado somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de terapia citotóxica Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos anteriores, tais como estomatites (inflamação da mucosa da boca), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos, células de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, células de coagulação do organismo) e infecções generalizadas, antes de iniciar tratamento com DAUNOCIN Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos Toxicidade Hematológica São esperadas mielossupressão e toxicidade hematológica Portanto, é necessário realizar exame da medula óssea para avaliar a resposta e exame de sangue antes e durante cada ciclo de tratamento Geralmente, o sangue atinge o ponto mais baixo em 10 a 14 dias e as contagens começam a normalizar depois deste intervalo As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia tecidual (diminuição do fornecimento de oxigênio aos tecidos) ou morte Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser dispensado aos pacientes com neutropenia grave e febre (baixo número de neutrófilos no sangue associado a febre) Leucemia Secundária Foi relatada leucemia secundária (que surge como consequência de tratamento quimioterápico anterior) Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando pacientes são pré- tratados intensivamente com fármacos citotóxicos, ou quando doses de antraciclinas são aumentadas Essas leucemias podem levar de 1 a 3 anos para se tornarem clinicamente evidentes Função Cardíaca Cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou seja, agudo) ou tardios Eventos precoces (ou seja, agudo): alterações no ritmo do coração registradas no exame de eletrocardiograma Esses efeitos geralmente não indicam o desenvolvimento de cardiotoxicidade tardiamente e geralmente, não tem importância clinica nem levam a interrupção do tratamento Eventos tardios: a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos mais tardios (vários meses a anos após o término do tratamento) também foram relatados Manifesta-se pela redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE: quantidade de sangue bombeado do coração para as artérias) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC: incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue) A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes receberem tratamento com DAUNOCIN e deve ser monitorada durante a terapia Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular, radioterapia anterior ou concomitante na região do tórax que abrange o coração, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de fármacos que também podem causar danos ao coração Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à toxicidade cardíaca antraciclina-induzida, e deve-se realizar avaliação periódica, à longo prazo, da função cardíaca Gastrintestinal DAUNOCIN pode causar náusea e vômito, que podem ser prevenidos ou controlados pela administração de terapia antiemética (que combate náuseas e vômitos) apropriada Pode ocorrer mucosite (úlceras na mucosa dor órgãos do aparelho digestivo) e os pacientes devem ser orientados a manterem uma higiene oral adequada A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso por volta da terceira semana de tratamento Função Hepática A principal via de eliminação da daunorrubicina é o sistema hepatobiliar (fígado e vias biliares) A quantidade de bilirrubina (substância produzida pela degradação da hemoglobina) no sangue deve ser avaliada antes e durante o tratamento com DAUNOCIN São recomendadas doses mais baixas nesses pacientes com aumento da bilirrubina no sangue Pacientes com alteração grave da função do fígado não devem receber DAUNOCIN Função Renal A insuficiência renal (diminuição da função dos rins) também pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de DAUNOCIN Portanto, a função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com DAUNOCIN Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) DAUNOCIN pode levar ao aumento das quantidades de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina no sangue, em consequência da destruição das células tumorais Efeitos no Local da Injeção Fleboesclerose pode resultar de uma injeção em vasos pequenos ou de injeções repetidas na mesma veia Seguindo os procedimentos de administração recomendados, pode-se minimizar os riscos de flebite (inflamação da veia)/tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) no local de injeção Extravasamento O extravasamento de daunorrubicina durante a injeção intravenosa (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos vizinhos) pode produzir dor no local, lesão grave do tecido com formação de bolhas e até morte tecidual Alopecia (perda de cabelo) Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro cabeludo, pêlos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses plenas de DAUNOCIN Geralmente é reversível, com recrescimento dos pêlos, dentro de 2 ou 3 meses após o término da terapia Efeitos imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a infecções A utilização de vacinas em pacientes que estejam recebendo tratamento anti-tumoral pode resultar em infecções graves ou fatais Uso durante a Gravidez e Lactação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Fertilidade DAUNOCIN pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos, ou seja, levar a alterações genéticas e a malformação fetal Homens recebendo tratamento com DAUNOCIN devem utilizar métodos anticoncepcionais eficazes Gravidez Assim como outros fármacos antineoplásicos (medicamentos usados no tratamento de neoplasias), DAUNOCIN apresentou potencial teratogênico (que causa malformação no feto), mutagênico (que causa alteração genética) e carcinogênico (que causa neoplasia) em animais De acordo com dados experimentais, DAUNOCIN deve ser considerada como uma causa potencial de malformação fetal quando administrada a mulheres grávidas Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, embora as poucas mulheres que receberam DAUNOCIN durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez tenham gerado crianças aparentemente normais Como regra geral, recomenda-se que DAUNOCIN não seja administrado a pacientes grávidas Caso o fármaco seja usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento com o medicamento, a mulher deve ser informada do risco potencial para o feto Mulheres com potencial para engravidar e que vão receber DAUNOCIN, devem ser alertadas quanto ao perigo potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento DAUNOCIN deve ser administrado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto Lactação Não se sabe se a daunorrubicina, substância presente em DAUNOCIN, é excretada no leite humano Como regra geral, recomenda-se que DAUNOCIN não seja administrado a mães que estejam amamentando

O que devo saber antes de usar este medicamento )

Foram relatadas as seguintes reações adversas: - Infecções e Infestações: Muito comum: infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada) Desconhecida: choque séptico (sepse grave) - Neoplasias Benignas e Malignas (incluindo cistos e pólipos): Incomum: leucemia mieloide aguda (neoplasia das células do sangue) Desconhecida: síndrome mielodisplásica (diminuição da produção das células da medula óssea com potencial para se transformar em leucemia) - Sangue e Sistema Linfático: Muito comum: insuficiência da medula óssea (alteração na função da medula que produz o sangue), granulocitopenia (diminuição do número de plaquetas, células da coagulação), leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) e anemia (diminuição do número de células vermelhas do sangue: hemácias) - Sistema Imune: Desconhecida: reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas graves) - Metabolismo e Nutrição: Desconhecida: desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo) Pode ocorrer hiperuricemia aguda (aumento do ácido úrico no sangue) com possibilidade de insuficiência renal (diminuição da função dos rins), especialmente na presença de contagem elevada dos leucócitos (células de defesa) no pré-tratamento - Cardíaco: Muito comum: cardiomiopatia (prejuízo da função do músculo do coração levando ao seu funcionamento inadequado) clinicamente manifestada por dispneia (falta de ar), cianose (coloração azul-arroxeada da pele por falta de oxigênio), edema periférico cardíaco (inchaço), hepatomegalia (aumento do fígado), ascite (acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (presença de líquido entre as membranas que protegem o coração) e insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue) Incomum: infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio) Desconhecida: isquemia miocárdica (angina pectoris) (diminuição do fornecimento de sangue para o coração), pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração) / miocardite (inflamação das fibras do coração), taquiarritmias supraventricular tais como taquicardia sinusal, extra-sístoles ventriculares (contrações anormais do coração), bloqueio atrioventricular (problemas no ritmo do coração) - Vascular: Muito comum: hemorragia (sangramento) Desconhecida: rubor (vermelhidão), choque (queda de pressão), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) e fleboesclerose (endurecimento da veia Esclerose venosa pode resultar de injeção do medicamento em um vaso (veia) de pequeno calibre (fino) ou de injeções repetidas na mesma veia) - Respiratório, Torácico e Mediastinal: Desconhecida: hipóxia (falta de oxigênio nas células) - Gastrintestinal: Muito comum: náusea/vômito, diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente), esofagite (inflamação do esôfago), mucosite/estomatite (inflamação da mucosa da boca que pode causar dor ou sensação de queimação, eritema (vermelhidão), erosão-ulceração, sangramento, infecções) Comum: dor abdominal Desconhecida: colite (inflamação dos intestinos) - Pele e Tecido Subcutâneo: Muito comum: alopecia (perda de cabelo), eritema (vermelhidão), rash (vermelhidão da pele) Desconhecido: dermatite de contato (reação alérgica da pele por contato), fenômeno de hipersensibilidade, prurido (coceira), hiperpigmentação (escurecimento) da pele e unha, urticária (alergia da pele) - Renal e Urinário: Desconhecida: cromatúria (urina de cor vermelha) por 1 ou 2 dias após administração - Sistema Reprodutivo e Mamas: Desconhecida: amenorreia (ausência de menstruação), azoospermia (ausência completa de espermatozoides no ejaculado) - Geral e no Local de Administração: Muito comum: pirexia (febre), dor Comum: flebite local (inflamação da veia) Desconhecida: calafrios, morte, hiperpirexia (febre alta), extravasamento da medicação (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos vizinhos ) com consequente dor local imediata, sensação de queimação, podendo levar a celulite grave (inflamação e infecção da pele ao redor do extravazamento), ulceração (formação de feridas) e necrose do tecido (morte das células da pele) - Alterações Laboratoriais/de Exames Complementares: Muito comum: aumento da concentração de bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea) no sangue, aumento da aspartato aminotransferase (AST) e aumento e da fosfatase alcalina (exames laboratoriais que refletem a função do fígado) Comum: anormalidades no eletrocardiograma (alteração na onda ST-T do eletrocardiograma, anormalidades no complexo QRS do eletrocardiograma, anormalidades na onda T do eletrocardiograma) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO A superdose aguda de DAUNOCIN resultará em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola contém: cloridrato de daunorrubicina 20 mg excipientes: manitol II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Como o Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) é na maioria dos casos, utilizado como parte de uma terapia combinada com outros agentes citostáticos, a toxicidade total pode ser potencializada particularmente no que diz respeito à mielossupressão e de toxicidade gastrintestinal.

O uso concomitante de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) e outras substâncias cardiotóxicas ou radioterapia do mediastino aumenta a cardiotoxicidade de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa). Desta forma, com a administração concomitante de outras substâncias cardioativas (por ex.: bloqueadores dos canais de cálcio como o Verapamil), é necessário um monitoramento especialmente cuidadoso da função cardíaca durante todo tratamento. Se os pacientes foram / são (pré) tratados com medicamentos que afetam a função da medula óssea (por ex.: citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados da amidopirina, agentes anti-retrovirais) deve-se ter em mente a possibilidade de um distúrbio acentuado da hematopoiese.

A dose de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) deve ser modificada se necessário. Se combinado com outros agentes citostáticos (por ex.: citarabina, ciclofosfamida), os efeitos tóxicos da terapia de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) podem ser potencializados.

O Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) é metabolizado principalmente no fígado; os medicamentos de acompanhamento que afetam a função hepática também podem afetar o metabolismo ou farmacocinética do Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) e consequentemente sua eficácia e/ou toxicidade.

A combinação do Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) com medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ex.: metotrexato) pode, em decorrência da insuficiência do metabolismo hepático e/ou excreção biliar de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) levar a um aumento na toxicidade da substância. Isto pode resultar em uma potencialização dos efeitos adversos.

Com a administração concomitante de outros citostáticos, o risco para a incidência de efeitos adversos gastrintestinais aumenta. Os medicamentos que levam a um atraso na excreção de ácido úrico (por ex.: sulfonamidas, certos diuréticos) podem causar hiperuricemia potencializada mediante ao uso concomitante de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa).

Geralmente, deve ser levado em consideração que a administração e a absorção de medicamentos de acompanhamento por via oral pode ser consideravelmente influenciada por uma mucosite oral e gastrointestinal que ocorre frequentemente em associação com quimioterapia intensiva que contenha cloridrato de daunorrubicina.

Em associação com a administração concomitante de substâncias que causem inibição de agregação plaquetaria (por ex.: ácido acetilsalicílico), um aumento adicional na tendência de sangramento deve ser esperado para pacientes com trombocitopenia.

Vacinações com agentes patogênicos viáveis não devem ser realizadas durante o tratamento com cloridrato de daunorrubicina.

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda - Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que consistiu em: primeira fase - vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45 mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ; segunda fase - citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m² /dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra 83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda - Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato (intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m² a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida, ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente. Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%; naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução, consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes (com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana (durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e 6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona, vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C, tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C, ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona, vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5 anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo experimental.

Leucemia Mieloide Aguda - Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina (30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente) ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre 60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida, foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes, com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C (3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2 dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa de remissão completa para os grupos com citogenética favorável, intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo, altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda - Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2 e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8. O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina, citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31% versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina (DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e 42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular, levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S, mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco penetra nas células e se liga aos componentes celulares, principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente 40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os principais órgãos-alvo após dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores, embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina, assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO DAUNOCIN deve ser conservado em sua embalagem original, em temperatura entre 15 e 25°C, ao abrigo da luz, e umidade excessiva A solução reconstituída deve ser protegida da luz Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original DAUNOCIN apresenta-se sob forma de pó liófilo, de coloração vermelha, para administração intravenosa após reconstituição Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

III – DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS M S 1 2361 0025 Farmacêutica Responsável: Lenita A Alves Gnochi CRF-SP: 14 054 Fabricado por: Cipla Limited Salcette Índia Importado e Distribuído por: Meizler UCB Biopharma S/A Alam CEP : C N P 03020 eda Araguaia, 06455-000 - J : 64 711 50 13008 R5 Se 3833 - Tamb Barueri - S 0/0001-14 tembro 2014 oré P Histórico de alteração para bula20 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula21 Versões (VP/VPS)22

DIZERES LEGAIS VP/VPS 20mg 09/12/2013 1036257/13-6 10450 - SIMILAR - Notificação de Alteração de texto de Bula - RDC 60/12 09/12/2013 1036257/13-6 10450 - SIMILAR - Notificação de Alteração de texto de Bula - RDC 60/12 09/12/2013 8 QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR 9 REAÇÕES ADVERSAS VP/VPS 20mg 01/07/2013 0526420/13-1 10457 - SIMILAR - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 01/07/2013 0526420/13-1 10457 - SIMILAR - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 01/07/2013 Adequação da Bula conforme Bula Padrão do Medicamento Daunoblastina – Adequação RDC 47/09 VP/VPS 20mg

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