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Para que serve

Adultos

Darunavir (substância ativa), em combinação com baixa dose de ritonavir e com outros agentes antirretrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em pacientes adultos previamente expostos a tratamento e que apresentaram falha a tratamentos anteriores com outros inibidores de protease.

Essa indicação é baseada nas análises de 24 semanas de dois estudos clínicos em pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento, onde Darunavir (substância ativa)/ritonavir mostram uma redução significativamente maior dos níveis de viremia plasmática e maior aumento na contagem de células CD4 quando comparado ao esquema de inibidores de protease de escolha, cada um administrado em combinação com outros antirretrovirais. Dados adicionais de estudos abertos estão disponíveis.

Pacientes Pediátricos

Darunavir (substância ativa), em associação com baixa dose de ritonavir e outros agentes antirretrovirais, é indicado para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), em pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade previamente expostos a tratamento antirretroviral.

Darunavir (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Darunavir (substância ativa) ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.

O Darunavir (substância ativa) e o ritonavir são ambos inibidores da isoenzima CYP3A do citocromo P450 e, portanto, Darunavir (substância ativa)/ritonavir não devem ser administrados concomitantemente com medicamentos com depuração altamente dependente da CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos graves e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito).

Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina, colchicina (em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática), dronedarona, sildenafila (quando usado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar), sinvastatina, lovastatina, terfenadina, midazolam (oral), triazolam, cisaprida, pimozida, ranolazina, e alcaloides do ergot (por exemplo: ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).

Pacientes fazendo uso de Darunavir (substância ativa) não devem usar medicamentos contendo rifampicina ou Erva de São João já que a administração concomitante pode resultar em concentrações plasmáticas reduzidas de Darunavir (substância ativa). Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

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Os comprimidos de Darunavir (substância ativa) devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição.

Darunavir (substância ativa) deve ser sempre administrado com baixa dose de ritonavir como um potencializador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Após a terapia com o Darunavir (substância ativa) ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia sem a orientação do médico.

Adultos

A dose recomendada de Darunavir (substância ativa) é 600 mg duas vezes ao dia, tomados com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia junto com uma refeição. O tipo de alimento não altera a exposição ao Darunavir (substância ativa). O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do Darunavir (substância ativa).

Pacientes Pediátricos

Pacientes pediátricos previamente expostos a tratamento anti-retroviral (6 a < 18 anos de idade)

A dose recomendada de Darunavir (substância ativa)/ritonavir para pacientes pediátricos (6 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg) está embasada no peso corpóreo (veja as tabelas a seguir) e não pode exceder a dose recomendada para adultos (600/100 mg duas vezes ao dia). Darunavir (substância ativa) comprimidos deve ser tomado com ritonavir duas vezes ao dia com alimentos. O tipo de alimento não interfere na exposição ao Darunavir (substância ativa).

Dose recomendada de Darunavir (substância ativa) comprimidos e ritonavir para pacientes pediátricos previamente expostos a tratamento antirretroviral (6 a < 18 anos de idade):

Peso Corpóreo (kg) 

Dosagem 

≥ 20 kg a < 30 kg 

375mg de Darunavir (substância ativa) com 50 mg de ritonavir duas vezes ao dia.

≥ 30 kg a < 40 kg 

450 mg de Darunavir (substância ativa) com 60 mg de ritonavir duas vezes ao dia.

≥ 40 kg 

600 mg de Darunavir (substância ativa) com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia.

O tipo de alimento não altera a exposição ao Darunavir (substância ativa). O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do Darunavir (substância ativa).

Não foram realizados estudos em crianças com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de Darunavir (substância ativa)/ritonavir em pacientes pediátricos de 3 até idade inferior a 6 anos com e sem experiência anterior em tratamento antirretroviral não foram estabelecidas.
Darunavir (substância ativa)/ritonavir não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 6 anos.

Gravidez e Pós-Parto

Nenhum ajuste de dose é requerido para Darunavir (substância ativa)/ritonavir durante a gravidez e no pós-parto. É necessária cautela em pacientes com medicação concomitante que pode diminuir ainda mais a exposição ao Darunavir (substância ativa).

Conduta em caso de esquecimento de dose

No caso de esquecimento de uma dose de Darunavir (substância ativa) e/ou ritonavir em até 6 horas do horário de administração usual, os pacientes devem ser orientados a tomarem a dose prescrita de Darunavir (substância ativa) e ritonavir com alimentos o mais rápido possível. Se o esquecimento for percebido após 6 horas do horário de administração usual, a dose esquecida não deve ser tomada e o paciente deve tomar as doses seguintes conforme o esquema posológico habitual.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados relacionados ao uso de Darunavir (substância ativa)/ritonavir quando coadministrado a pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, não há como estabelecer recomendação específica de dosagem. Deve-se ter cautela ao utilizar Darunavir (substância ativa)/ritonavir em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose de Darunavir (substância ativa)/ritonavir em pacientes com insuficiência renal.

Darunavir (substância ativa) comprimidos

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações Adversas a Darunavir (substância ativa)/ritonavir identificadas nos estudos agrupados POWER 1, 2 e 3

Nos estudos POWER agrupados, a exposição total em pacientes-ano foi de 812,4 nos pacientes que iniciaram imediatamente o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia.

A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir foram de gravidade leve.

As reações adversas moderadas a graves (grau 2– 4) mais frequentes (≥ 5%) foram diarreia, cefaleia, dor abdominal, náusea e vômitos.

As reações adversas de grau 3 ou 4 mais frequentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia, diarreia, hipercolesterolemia, cefaleia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes.

Devido a reações adversas, 2,1% dos pacientes descontinuaram o tratamento.

As reações adversas a Darunavir (substância ativa)/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia de intensidade no mínimo moderada (grau 2-4) em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com antirretroviral nos estudos POWER 1, 2 e 3 agrupados são mencionadas na tabela a seguir *. Análise agrupada POWER 1, 2 e 3:

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Darunavir (substância ativa)/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia + OBR#
n=467

Distúrbios do Sistema Nervoso

Cefaleia

8,8% 

Distúrbios gastrintestinais

Distensão abdominal

1,9%

Dor abdominal

6,4%

Pancreatite aguda

0,4%

Diarreia

13,7%

Dispepsia

1,5%

Flatulência

1,5%

Náusea

6,2%

Vômitos

5,6%

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Lipodistrofia (lipohipertrofia, lipodistrofia e lipoatrofia)
Prurido

3,0%

Erupção cutânea

2,6%

Urticária+

3,4%

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia

3,2%

Osteonecrose

0,6%

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Anorexia

2,4%

Diabetes mellitus

1,3%

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Astenia

3,6%

Fadiga

3,9%

Distúrbios do sistema imunológico

(medicamento) hipersensibilidade+

0,6%

Síndrome inflamatória da reconstituição imune

0,2%

Distúrbios hepatobiliares

Hepatite aguda

0,4%

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

Ginecomastia

0,9% 

Distúrbios psiquiátricos

Sonhos anormais

0,4% 

* Excluindo anormalidades laboratoriais relatadas como reações adversas.
# Esquema de base otimizado.
Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização. 

As anormalidades laboratoriais, consideradas reações adversas, em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com antirretroviral nos estudos POWER 1, 2 e 3 agrupados são apresentados na tabela a seguir. Análise agrupada POWER 1, 2 e 3:

Parâmetro laboratorial

Termo Preferencial

Limite 

Darunavir (substância ativa)/ritonavir 
600/100 mg duas vezes ao dia + OBR
N = 467

Grau 3

751 – 1200 mg/dL

8,2%

Grau 4

> 1.200 mg/dL

3,9%

Colesterol total*

Grau 2

240 – 300 mg/dL

17,7%

Grau 3

> 300 mg/dL

7,1%

LDL-colesterol*

Grau 2

160 –190 mg/dL

13,2%

Grau 3

≥ 191 mg/dL 

9,1%

Níveis de glicose elevados

Grau 2

126 – 250 mg/dL

15,4%

Grau 3

251 – 500 mg/dL

1,7%

Grau 4

> 500 mg/dL

0,2%

Lipase pancreática

Grau 2

> 1,5 a ≤ 3,0 x LSN

5,2%

Grau 3

> 3,0 a ≤ 5,0 x LSN

2,6%

Grau 4

> 5,0 x LSN

0,9%

Amilase pancreática

Grau 2

> 1,5 a ≤ 2,0 x LSN

7,4%

Grau 3

> 2,0 a ≤ 5,0 x LSN

7,8%

Grau 4

> 5,0 x LSN

1,1%

# Esquema de base otimizado.
* Os dados de grau 4 não se aplicam na Divisão da escala de classificação de AIDS.

Reações adversas adicionais ocorridas em outros estudos clínicos 

Foi realizado um estudo de fase III de até 192 semanas de tratamento comparando Darunavir (substância ativa)/ritonavir 800/100 mg duas vezes ao dia com lopinavir/ritonavir 800/200 mg por dia em pacientes adultos infectados HIV 1 virgens de tratamento com antirretroviral. O total de pacientes expostos por ano no braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir e no braço lopinavir/ritonavir foi de 1072,0 e 1021,4 respectivamente.

A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir foram leves em relação à gravidade. 

As reações adversas de intensidade moderada a grave (grau 2-4) mais frequentes (≥ 5%) foram diarreia, dor de cabeça e dor abdominal.

As reações adversas de intensidade grave (grau 3 ou 4) mais frequentes (≥ 1%) foram relacionadas a anomalias laboratoriais. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes. 

No braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir 2,3% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido às reações adversas.

Neste estudo as seguintes reações adversas de pelo menos grau 2 foram

Cefaleia, dor abdominal, pancreatite aguda, diarreia, dispepsia, flatulência, náusea, vômitos, angioedema, lipodistrofia (lipo-hipertrofia, lipodistrofia e lipoatrofia), prurido, erupção cutânea, síndrome de Stevens-Johnson, urticária, mialgia, osteonecrose, anorexia, diabetes mellitus, astenia, fadiga, hipersensibilidade (medicamento), síndrome inflamatória da reconstituição imune, hepatite aguda, sonhos anormais.

Foi realizado outro estudo de fase III comparando Darunavir (substância ativa)/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia com lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia em pacientes adultos infectados HIV 1 que já receberam tratamento com antirretroviral. A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir foram leves em gravidade. 

As reações adversas de intensidade moderada a grave (grau 2-4) mais frequentes (≥ 5%) foram diarreia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, náuseas, dor abdominal, vômitos, lipodistrofia, aumento das enzimas hepáticas e erupção cutânea.

As reações adversas graves (grau 3 ou 4) mais frequentes (≥ 1%) foram lipodistrofia ou relacionadas a anomalias laboratoriais. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes. Descontinuaram o tratamento devido às reações adversas 4,7% dos pacientes.

Neste estudo as seguintes reações adversas de pelo menos grau 2 foram

Cefaleia, distensão abdominal, dor abdominal, pancreatite aguda, diarreia, dispepsia, flatulência, náusea, vômitos, lipodistrofia (lipo-hipertrofia, lipodistrofia e lipoatrofia), prurido, erupção cutânea, urticária, mialgia, anorexia, diabetes mellitus, astenia, fadiga, síndrome inflamatória da reconstituição imune, ginecomastia, sonhos anormais. 

Em ambos os estudos também foram relatadas as seguintes anormalidades laboratoriais de grau 2-4: ALT, AST, ALP, triglicerídeos, colesterol total, LDL-colesterol, níveis de glicose elevados, lípase pancreática, amilase pancreática.

Reações adversas a Darunavir (substância ativa)/ritonavir identifcadas em pacientes pediátricos

A avaliação da segurança em crianças e adolescentes está baseada nos dados de segurança da análise de 48 semanas de dois estudos clínicos de Fase II: DELPHI, no qual 80 pacientes pediátricos infectados por HIV- 1 previamente tratados com antirretroviral na faixa etária de 6 a < 18 anos anos de idade e pesando pelo menos 20 kg receberam comprimidos de Darunavir (substância ativa) em combinação com baixa dose de ritonavir e outros agentes antirretrovirais.

A frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em pacientes pediátricos foram comparáveis àqueles observados em adultos.

Efeitos da terapia antirretroviral combinada

A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corpóreo (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo).

A terapia antirretroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.

Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no início da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode se desenvolver (síndrome inflamatória da reconstituição imune). Distúrbios autoimunes, tais como doença de Graves, também foram relatados no contexto da síndrome inflamatória da reconstituição imune.

Houve relatos de aumento de sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos que receberam inibidores de protease.

Aumento da creatinofosfoquinase, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise tem sido relatado com o uso de inibidores de protease, particularmente em combinação com ITRNs.

Reações adversas ocorridas durante a experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização:

Reação muito rara (< 1/10.000)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantemática generalizada aguda e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

Pacientes com infecção concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C

Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B ou C recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir não apresentaram maior incidência de eventos adversos e alterações laboratoriais em relação aos pacientes recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir sem infecção concomitante pelo vírus da hepatite, exceto pelo aumento das enzimas hepáticas. A exposição farmacocinética em pacientes coinfectados foi equivalente àquela de pacientes sem infecção concomitante.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Darunavir (substância ativa) quando usado em combinação com o ritonavir é um inibidor da CYP3A, CYP2D6 e P-gp. A coadministração de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A, CYP2D6 ou transportados pela P-gp pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.

Medicamentos antirretrovirais

Inibidores da transferência da cadeia pela integrase

Dolutegravir

Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) não tem um efeito clínico relevante na exposição do dolutegravir. Usando estudos cruzados de comparações com dados históricos de farmacocinética, dolutegravir não teve efeito clínico relevante da farmacocinética de Darunavir (substância ativa). Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode ser usado concomitantemente com dolutegravir sem ajuste de dose.

Elvitegravir

Quando Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) é usado em combinação com elvitegravir, a dose de elvitegravir deve ser de 150 mg uma vez ao dia. A farmacocinética e recomendações de dose para outras doses de Darunavir (substância ativa) ou com elvitegravir/cobicistato não foram estabelecidas. Dessa forma, a administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir, em doses diferentes de 600/100 mg duas vezes ao dia, com elvitegravir não é recomendada. A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e elvitegravir na presençã de cobicistato não é recomendada.

Raltegravir

Alguns estudos clínicos sugerem que o raltegravir pode causar uma diminuição moderada nas concentrações plasmáticas de Darunavir (substância ativa). No momento, o efeito do raltegravir sobre as concentrações plasmáticas de Darunavir (substância ativa), aparentemente, não é clinicamente relevante. A coadministração de Darunavir (substância ativa) com baixa dose de ritonavir e raltegravir pode ser usada sem ajustes de dose.

Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs)

Didanosina

Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) não afetou significativamente a exposição da didanosina. O uso combinado de Darunavir (substância ativa) com baixa dose de ritonavir coadministrados com didanosina pode ser usado sem ajustes de dose.

Recomenda-se que a didanosina seja administrada com o estômago vazio. Portanto, a didanosina deve ser administrada 1 hora antes ou 2 horas depois de Darunavir (substância ativa)/ritonavir (que são administrados com alimentos).

Fumarato de tenofovir desoproxila

Os resultados de um estudo de interação com tenofovir (300 mg de fumarato de disoproxil tenofovir uma vez ao dia) demonstraramque houve aumento de 22% na exposição sistêmica ao tenofovir quando este foi coadministrado com Darunavir (substância ativa) /ritonavir (300/100 mg duas vez ao dia).

Esse achado não é considerado clinicamente relevante. Não houve alteração na excreção urinária de tenofovir ou Darunavir (substância ativa) durante a coadministração. O tenofovir não teve influência significativa na exposição de Darunavir (substância ativa). Não é necessário ajustar as doses de Darunavir (substância ativa), ritonavir ou fumarato de disoproxil tenofovir quando esses medicamentos são coadministrados.

Outros ITRNs

Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs (zidovudina, zalcitabina, entricitabina, estavudina, lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses medicamentos e Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs)

Delavirdina

A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e delavirdina pode aumentar a concentração de Darunavir (substância ativa) e delavirdina (pela inibição da CYP3A).

A dose apropriada de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e delavirdina não foi estabelecida. A combinação de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e delavirdina não é recomendada.

Etravirina

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao Darunavir (substância ativa).

Portanto, Darunavir (substância ativa)/ritonavir podem ser administrados concomitantemente a 200 mg de etravirina duas vezes ao dia sem ajustes de dose.

Efavirenz

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (300/100 mg 2x/dia) e efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi observada uma redução de 13% da exposição ao Darunavir (substância ativa) na presença de efavirenz.

A exposição ao efavirenz aumentou em 21% quando administrado em combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da dose.

Nevirapina

Os resultados de um estudo de interação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e nevirapina (200 mg duas vezes ao dia) demonstrou que a exposição ao Darunavir (substância ativa) não foi afetada quando este foi coadministrado com nevirapina.

A exposição à nevirapina aumentou em 27% (em comparação a controles históricos) quando administrada em combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajustes da dose.

Rilpivirina

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (800/100 mg uma vez ao dia) e rilpivirina (150 mg uma vez ao dia), nenhum efeito clinicamente relevante sobre a exposição a Darunavir (substância ativa) foi observado. A exposição à rilpivirina aumentou em 130% (2,3 vezes) quando administrada em combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Uma vez que esta diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e rilpivirina pode ser usada sem ajustes de dose.

Inibidores de protease do HIV (IPs)

Ritonavir

O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de Darunavir (substância ativa) quando uma única dose de 600 mg de Darunavir (substância ativa) foi administrada por via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia.

Portanto, Darunavir (substância ativa) só deve ser administrado em combinação com baixa dose de ritonavir como um potencializador farmacocinético.

Lopinavir/ritonavir

Resultados de estudos de interação com Darunavir (substância ativa) com ou sem ritonavir e lopinavir/ritonavir (1200 mg de Darunavir (substância ativa) 2x/dia com ou sem 100 mg de ritonavir 2x/dia e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dia ou 533/133,3 mg 2x/dia) demonstraram uma diminuição de 40% na exposição do Darunavir (substância ativa) (AUC).

As doses apropriadas desta combinação não foram estabelecidas. Consequentemente, não se recomenda a coadministração de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com lopinavir/ritonavir.

Saquinavir

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa) (400 mg duas vezes ao dia), saquinavir (1000 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao Darunavir (substância ativa) foi reduzida em 26% na presença de saquinavir/ritonavir; a exposição ao saquinavir não foi afetada pela presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Não se recomenda combinar saquinavir e Darunavir (substância ativa), com ou sem baixa dose de ritonavir.

Atazanavir

Um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição sistêmica ao Darunavir (substância ativa) e atazanavir não foi significativamente afetada quando ambos foram coadministrados.

O atazanavir pode ser coadministrado com Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Indinavir

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e indinavir (800 mg duas vezes ao dia), a exposição ao Darunavir (substância ativa) foi aumentada em 24% na presença de indinavir/ritonavir; a exposição ao indinavir foi aumentada em 23% na presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Quando coadministrado com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância.

Outros Inibidores de Protease do HIV

A coadministração de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e de outros inibidores de protease além de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal coadministração não é recomendada.

Antagonista CCR5

Quando usado em combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, a dose de maraviroque deve ser de 150 mg duas vezes ao dia.

Um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e maraviroque (150 mg duas vezes ao dia) demonstrou que, na presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir, a exposição de maraviroque foi aumentada em 305%. Não houve efeito aparente do maraviroque na exposição de Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Outros medicamentos

Agentes redutores de ácido

Hidróxido de alumínio/magnésio, carbonato de cálcio

Nenhuma interação é esperada entre antiácidos e Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Darunavir (substância ativa)/ritonavir e antiácidos podem ser usados concomitantemente sem ajuste de dose.

Antagonistas de receptor H 2

Cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina

A coadministração de ranitidina (150 mg duas vezes ao dia) e Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) não afetou a exposição ao Darunavir (substância ativa). Darunavir (substância ativa)/ritonavir podem ser coadministrados com antagonistas de receptor H2 sem ajustes da dose.

Inibidores de bomba de Próton

Esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol

A coadministração de omeprazol (20 mg uma vez ao dia) e Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 duas vezes ao dia) não afetou a exposição ao Darunavir (substância ativa). Darunavir (substância ativa)/ritonavir e inibidores da bomba de próton podem ser coadministrados sem ajuste de dose.

Antagonista do adrenoreceptor Alfa-1

Alfuzosina

A exposição ao alfuzosin pode ser aumentada quando administado concomitantemente ao Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com alfuzosin é contraindicado.

Antianginosos

Ranolazina

A exposição da ranolazina pode ser aumentada (inibição da CYP3A) quando coadministada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com ranolazina é contraindicado.

Antiarrítmicos

Bepridil, disopiramida, dronedarona, flecainida, mexiletina, propafenona, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona

A exposição a esses medicamentos pode ser aumentada quando coadministrados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Recomenda-se cautela e o monitoramento terapêutico de antiarrítmicos, quando disponível. O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com dronedarona é contraindicado.

Digoxina

Um estudo de interação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e uma dose única de digoxina (0,4 mg) mostrou um aumento da AUClast de digoxina de 77% [(a razão da média dos mínimos quadrados (LSM)] foi de 1,77 com IC de 90% de 0,90 a 3,50).

Recomenda-se que a dose mais baixa de digoxina deva ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose de digoxina para que se obtenha o efeito clínico desejado quando coadministrada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas para auxiliar na titulação.

Antibacterianos

Claritromicina

Um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao Darunavir (substância ativa) não foi afetada. Para pacientes com insuficiência renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser considerada. Consulte a bula de claritromicina sobre a dose recomendada.

Anticoagulantes

Apixabana, etexilato de dabigatrana, rivaroxabana

A coadministração de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com esses anticoagulantes pode aumentar a concentração desses útimos (inibição da CYP3A e/ou da glicoproteína-P). A dose recomendada de apixabana quando administrado concomitantemene com Darunavir (substância ativa)/ritonavir é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

A combinação de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com etexilato de dabigatrana deve ser usada com cautela e não é recomendada em pacientes com insuficiência renal severa. A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e rivaroxabana não é recomendada.

Varfarina

As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando coadministrada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja monitorada quando a varfarina é combinada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Anticonvulsivantes

Fenobarbital e fenitoína

O fenobarbital e a fenitoína são indutores das enzimas do citocromo P450. Darunavir (substância ativa)/ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a coadministração pode causar reduções significativas nas concentrações plasmáticas de Darunavir (substância ativa), resultando em perda do efeito terapêutico de Darunavir (substância ativa).

Carbamazepina

Um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao Darunavir (substância ativa), administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. A exposição ao ritonavir (AUC12h) diminuiu em 49%. Para a carbamazepina, a AUC12h aumentou em 45%. Não se recomenda ajuste de dose para Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Se houver necessidade de associar Darunavir (substância ativa)/ritonavir e carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Com base nesses achados, a dose da carbamazepina pode precisar ser diminuída de 25% a 50% na presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Antidepressivos

Paroxetina e sertralina

Em um estudo de interação entre paroxetina (20 mg uma vez ao dia) ou sertralina (50 mg uma vez ao dia) e Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao Darunavir (substância ativa) não foi afetada pela presença de sertralina ou paroxetina. A exposição à sertralina e à paroxetina foi reduzida em 49% e 39%, respectivamente, na presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Se os ISRSs forem coadministrados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose do ISRS com base na avaliação clínica da resposta antidepressiva. Além disso, os pacientes em dose estável de sertralina ou paroxetina que iniciarem o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, devem ser monitorados quanto à resposta ao antidepressiva.

Amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina e trazodona

O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com esses antidepressivos pode aumentar a concentração desses últimos (inibição da CYP2D6 e/ou da CYP3A). Monitoramento clínico é recomendado quando houver administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com esses antidepressivos e um ajuste de dose do antidepressivo pode ser necessário.

Antifúngicos

Cetoconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol

O cetoconazol, o itraconazol, o posaconazol e o voriconazol são inibidores potentes da CYP3A e alguns são substratos de CYP3A. O uso sistêmico concomitante desses antifúngicos e Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de Darunavir (substância ativa). Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de alguns desses antifúngicos podem ser aumentadas por Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Isso foi confirmado em um estudo de interação onde a administração concomitante de cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia) com Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) aumentou a exposição ao cetoconazol e ao Darunavir (substância ativa) em 212% e 42%, respectivamente.

Quando a coadministração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou itraconazol não deve exceder 200 mg. Monitoramento clínico é recomendado quando houver administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com posaconazol. As concentrações plasmáticas de voriconazol podem ser reduzidas na presença de Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Voriconazol não deve ser administrado para pacientes recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir, a não ser que uma avaliação da relação risco/benefício justifique o seu uso.

Antigotosos

Colchicina

O uso concomitante de colchicina e Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar a exposição à colchicina. Os seguintes ajustes de dose são recomendados para a colchicina. Para o tratamento de episódios agudos de gota em pacientes usando Darunavir (substância ativa)/ritonavir, a dose recomendada de colchicina é de 0,6 mg, seguida de 0,3 mg após 1 hora. Esse regime de tratamento não deve ser repetido antes de 3 dias.

Para a profilaxia de episódios agudos de gota em pacientes tratados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, é recomendado que a dose de colchicina seja de 0,3 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados. Para o tratamento de pacientes com Febre Familiar do Mediterrâneo tratados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, a dose máxima de colchicina é de 0,6 mg uma vez ao dia (pode ser administrado em doses de 0,3 mg, duas vezes ao dia). A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e colchicina em pacientes com insuficiência renal ou hepática é contraindicada.

Anti-histamínicos

Astemizol, terfenadina

A exposição a esses anti-histamínicos pode ser aumentada quando administrados concomitantemente com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com astemizol e terfenadina é contraindicado.

Antimaláricos

Um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e arteméter/lumefantrina (80/480 mg, 6 doses em 0, 8, 24, 36, 48 e 60 horas) mostrou um aumento na exposição à lumefantrina de 2,75 vezes, enquanto a exposição ao Darunavir (substância ativa) não foi afetada. A exposição ao arteméter e ao seu metabólito ativo, di-hidroartemisinina, diminuiu em 16% e 18%, respectivamente. A combinação de Darunavir (substância ativa) e arteméter/lumefantrina pode ser utilizada sem ajustes de dose; no entanto, devido ao aumento na exposição à lumefantrina, a combinação deve ser utilizada com cautela.

Antimicobactérias

Rifampicina e rifapentina

A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com rifampicina e rifapentina pode diminuir a concentração de Darunavir (substância ativa) (indução da CYP3A), o que pode resultar em uma perda do efeito terapêutico de Darunavir (substância ativa).

A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com rifampicina é contraindicada. A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com rifapentina não é recomendada.

Rifabutina

A rifabutina é um substrato de enzimas do citocromo P450. Em um estudo de interação, um aumento da exposição sistêmica ao Darunavir (substância ativa) em 57% foi observado, quando Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foi administrado com a rifabutina (150 mg uma vez em dias alternados).

Com base no perfil de segurança de Darunavir (substância ativa)/ritonavir, o aumento da exposição ao Darunavir (substância ativa) na presença da rifabutina não justifica um ajuste de dose de Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O estudo de interação mostrou exposição sistêmica equivalente para a rifabutina entre o tratamento com 300 mg uma vez ao dia isoladamente e com 150 mg em dias alternados em associação a Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia), com aumento da exposição ao metabólito ativo 25-O-desaceti lrifabutina.

Uma redução da dose da rifabutina em 75% da dose usual de 300 mg/dia (isto é, 150 mg de rifabutina em dias alternados) e aumento do monitoramento para eventos adversos relacionados à rifabutina é justificada em pacientes que recebem a associação.

Antineoplásicos

Dasatinibe, everolimo, nilotinibe, vimblastina, vincristina

É esperado um aumento da concentração plasmática desses antineoplásicos quando administrados concomitantemente com Darunavir (substância ativa)/ritonavir (inibição da CYP3A), resultando em um potencial de eventos adversos usualmente associados com esses agentes.

Deve-se ter cautela quando combinar um desses agentes antineoplásicos com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e everolimo não é recomendado.

Antipsicóticos/Neurolépticos

Pimozida

O uso concomitante de pimozida com Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar a exposição à pimozida (inibição da CYP3A e da CYP2D6). O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com pimozida é contraindicado.

Perfenazina 

A coadministração de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e c pode aumentar as concentrações do neuroléptico (inibição de CYP3A ou CYP2D6). Recomenda-se monitoramento clínico ao coadministrar Darunavir (substância ativa)/ritonavir com perfenazina além de considerar uma dose menor do neuroléptico.

Risperidona, tioridazina

O uso concomitante de risperidona ou tioridazina com Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar a exposição a esses antipsicóticos (inibição da CYP2D6 e/ou P-gp). Uma diminuição das doses de risperidona ou tioridazina pode ser necessária quando administradas concomitantemente com Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Quetiapina

O uso concomitante de quetiapina com Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar a exposição a quetiapina (inibição da CYP3A). A dose de quetiapina deve ser reduzida substanciavelmente quando administrada concomitantemente com Darunavir (substância ativa). Para maiores detalhes, verificar as informações de prescrição da quetiapina.

Beta-Bloqueadores

Carvedilol, metoprolol, timolol

A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com beta-bloqueadores pode aumentar as concentrações do beta-bloqueador (inibição da CYP2D6). Monitoramento clínico é recomendado quando houver administração concomitantemente de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com beta-bloqueadores e uma dose menor dos beta-bloqueadores deve ser considerada.

Bloqueadores de canais de cálcio

Anlodipino, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina e verapamil

A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio pode aumentar quando Darunavir (substância ativa)/ritonavir são usados concomitantemente (inibição da CYP2D6 e/ou da CYP3A). Cautela é justificada e recomenda-se um monitoramento clínico cuidadoso.

Contraceptivos

Os resultados de um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e etinilestradiol e noretisterona demonstrou que a exposição sistêmica a etinilestradiol e noretisterona no estado de equilíbrio foi diminuída para 44% e 14%, respectivamente. Portanto, recomenda-se o uso de métodos contraceptivos não-hormonais alternativos.

Corticosteroide: Sistêmico/inalatório/Nasal

Budesonida, fluticasona, prednisona

O uso concomitante de budesonida sistêmica ou inalatória/nasal, fluticasona ou prednisona e Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas desses corticosteroides. O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar os riscos de desenvolvimento de efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal. Monitoramento clínico é recomendado quando houver administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com prednisona. Devem ser consideradas alternativas, particularmente para uso a longo prazo.

Dexametasona sistêmica

A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, pode reduzir a exposição ao Darunavir (substância ativa), o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela.

Antagonistas de receptores endoteliais

Bosentana

O uso concomitante de bosentana e Darunavir (substância ativa)/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de bosentana.

Em pacientes que estiverem recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir por pelo menos 10 dias, inicie bosentana em uma dose de 62,5 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na tolerabilidade individual. Para pacientes em tratamento com bosentana e iniciando o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, descontinue o uso de bosentana ao menos 36 horas antes do início do tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Após ao menos 10 dias seguidos da iniciação do tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, retome a bosentana em uma dose de 62,5 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na tolerabilidade individual.

Alcaloides do Ergot

Ergotamina, ergonovina, di-hidroergotamina e metilergonovina

A exposição aos alcaloides do Ergot pode ser aumentada quando administrado concomitantemente com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso concomitante desses medicamentos é contraindicado.

Agentes de motilidade gastrointestinal

Cisaprida

A exposição a cisaprida pode ser aumentada quando administrada concomitantemente com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso concomitante desses medicamentos é contraindicado.

Antivirais de ação direta para o vírus da hepatite C (HCV)

Inibidores de protease NS3-4A

Boceprevir

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e boceprevir (800 mg três vezes ao dia), a exposição ao Darunavir (substância ativa) foi reduzida em 44% e a exposição ao boceprevir foi reduzida em 32%. Não é recomendado coadministrar Darunavir (substância ativa)/ritonavir com boceprevir.

Telaprevir

Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e telaprevir (750 mg a cada 8 horas), a exposição ao Darunavir (substância ativa) foi reduzida em 40% e a exposição ao telaprevir foi reduzida em 35%. Não é recomendado coadministrar Darunavir (substância ativa)/ritonavir com telaprevir.

Simeprevir

A coadministração de Darunavir (substância ativa)/ritonavir (800/100 mg uma vez ao dia) e simeprevir aumentou as concentrações do Darunavir (substância ativa) e do simeprevir (pela inibição da CYP3A). Em um estudo de interação entre Darunavir (substância ativa)/ritonavir (800/100 mg uma vez ao dia) e simeprevir (50 mg uma vez ao dia), a exposição ao simeprevir aumentou 2,59 vezes e a exposição ao Darunavir (substância ativa) aumentou 1,18 vezes. A combinação de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e simeprevir não é recomendada.

Fitoterápicos

A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com produtos contendo a Erva de São João (Hypericum perforatum) pode causar uma diminuição significativa nas concentrações de Darunavir (substância ativa) (indução da CYP3A), o que pode resultar em perda do efeito terapêutico de Darunavir (substância ativa). A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com produtos contendo a Erva de São João (Hypericum perforatum) é contraindicada.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina

Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como lovastatina e sinvastatina, são altamente dependentes do metabolismo pela CYP3A e, portanto, é esperado um aumento acentuado das concentrações plasmáticas quando coadministrados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. As concentrações aumentadas de inibidores da HMG- CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise. O uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com lovastatina e sinvastatina é contraindicado..

Os resultados de um estudo de interação com atorvastatina mostraram que a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia) em combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir (300/100 mg duas vezes ao dia) fornece uma exposição à atorvastatina que é apenas 15% menor do que a obtida com a atorvastatina (40 mg uma vez ao dia) isolada. Quando a administração de atorvastatina e de Darunavir (substância ativa)/ritonavir for desejada, recomenda-se iniciar com uma dose de 10 mg de atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica.

Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas em um subgrupo de pacientes. Quando a administração da pravastatina e de Darunavir (substância ativa)/ritonavir for necessária, recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoramento da segurança.

Um estudo de interação avaliando Darunavir (substância ativa)/ ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) em combinação com rosuvastatina (10 mg uma vez ao dia) resultou em um aumento na exposição à rosuvastatina.

Recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível de rosuvastatina e titular até o efeito clínico desejado enquanto se monitora a segurança.

Um estudo de interação avaliando Darunavir (substância ativa)/ritonavir (800/100 mg uma vez ao dia) em combinação com pitavastatina (4 mg uma vez ao dia), resultou em uma redução da exposição à pitavastatina, que não é considerada clinicamente relevante. Darunavir (substância ativa)/ritonavir e pitavastatina podem ser coadministrados sem ajuste de dose.

Imunossupressores

Ciclosporina, everolimo, tacrolimo, sirolimo

A exposição a esses imunossupressorespode estar aumentada quando esses medicamentos são coadministrados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Recomenda-se o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando coadministrado com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. O uso de concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e everolimo não é recomendado.

Beta-agonistas inalatórios

Salmeterol

O uso concomitante de salmeterol e Darunavir (substância ativa)/ritonavir não é recomendado. A combinação com salmeterol pode resultar em um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares, incluindo o prolongamento do intervalo QT, palpitações e taquicardia sinusal.

Analgésicos narcóticos / Tratamento da dependência de opioide

Buprenorfina/naloxona

Os resultados de um estudo de interação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir e buprenorfina/naloxona demonstraram que a exposição à buprenorfina não foi afetada quando administrada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Já a exposição do metabólito ativo, norbuprenorfina, aumentou em 46%. Não foi necessário nenhum ajuste de dose para a buprenorfina. O monitoramento clínico cuidadoso é recomendado caso Darunavir (substância ativa)/ritonavir e buprenorfina sejam coadministrados.

Metadona

Um estudo de interação investigando o efeito de Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou uma diminuição da AUC de 16% para R- metadona. Baseado na farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a coadministração com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Entretanto, recomenda-se um monitoramento clínico quando a terapia de manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes.

Inibidores de PDE-5 para tratamento de disfução erétil

Avanafila, sildenafila, tadalafila, vardenafila

Em um estudo de interação, foi observada uma exposição sistêmica comparável à sildenafila para uma dose única de 100 mg de sildenafila isolada e de 25 mg de sildenafila coadministrada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia). O uso concomitante de inibidores de PDE-5 para o tratamento de disfunção erétil com Darunavir (substância ativa)/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com sildenafila, vardenafila ou tadalafila for indicado, recomenda-se uma única dose de sildenafila não excedendo 25 mg em 48 horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em 72 horas ou uma dose única de tadalafila não excedendo 10 mg em 72 horas. A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com avanafila não é recomendada.

Inibidores de PDE-5 para tratamento de hipertensão arterial pulmonar

Sildenafila, tadalafila

A segurança e a dose efetiva de sildenafila quando combinada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar não foram estabelecidas. Há um potencial aumento do risco de eventos adversos associados à sildenafila (incluindo distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope).

Portanto, a administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir e sildenafila, quando utilizado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar, é contraindicada. Para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com tadalafila coadministrado com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, um ajuste de dose de tadalafila se faz necessário. Em pacientes que estiverem recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir por pelo menos 1 semana, inicie o tratamento com tadalafila em uma dose de 20 mg uma vez ao dia, e aumente a dose para 40 mg baseando-se na tolerabilidade individual.

Para pacientes em tratamento com tadalafila e iniciando Darunavir (substância ativa)/ritonavir, descontinue o uso de tadalafila por pelo menos 24 horas antes do início do tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir e evite o uso de tadalafila durante o início do tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Após ao menos 1 semana seguida ao início do tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, retome tadalafila em doses de 20 mg uma vez ao dia e aumente para 40 mg ao dia, baseando-se na tolerabilidade individual.

Sedativos/Hipnóticos

Buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam, zoldipem

A administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com esses sedativos/hipnóticos pode aumentar as concentrações destes (inibição da CYP3A). Monitoramento clínico é recomendado quando houver a administração concomitante de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com esses sedativos/hipnóticos e uma dose menor dos sedativos/hipnóticos deve ser considerada.

A administração concomitante com midazolam parenteral deve ser feita de um modo que assegure um monitoramento clínico cuidadoso e uma conduta médica apropriada no caso de depressão respiratória e/ou sedação prolongada. Redução de dose para midazolam parenteral deve ser considerada, principalmente se mais do que uma dose de midazolam for administrada. A administração concomitante de de Darunavir (substância ativa)/ritonavir com midazolam oral ou triazolam é contraindicada.

Interações com álcool

A interação entre Darunavir (substância ativa) e álcool não foi avaliada. Não é esperado que o Darunavir (substância ativa) afete as enzimas envolvidas no metabolismo do álcool (por exemplo, CYP2E1, álcool desidrogenase ou acetaldeído desidrogenase) ou altere suas propriedades farmacodinâmicas. Não é esperado que o álcool afete a farmacocinética do Darunavir (substância ativa).

Os pacientes devem ser informados que o tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.

Darunavir (substância ativa)/ritonavir não deve ser usado em crianças com idade inferior a 3 anos devido à toxicidade observada em ratos jovens que receberam doses de Darunavir (substância ativa) (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) até os 23 e 26 dias de idade.

Não foram realizados estudos em crianças com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de Darunavir (substância ativa)/ritonavir, em crianças na faixa etária de 3 a inferior a 6 anos de idade com experiência anterior no tratamento antirretroviral e em pacientes pediátricos que não receberam tratamento anterior, não foi estabelecida.

Pacientes idosos

Uma vez que a informação sobre o uso de Darunavir (substância ativa)/ritonavir em pacientes com idade acima de 65 anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o medicamento a pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento. A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Darunavir (substância ativa) isolado foi de, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia.

O efeito geral de potencialização farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao Darunavir (substância ativa) quando uma única dose de 600 mg de Darunavir (substância ativa) foi administrada por via oral com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Darunavir (substância ativa) só deve ser utilizado em combinação com baixa dose de ritonavir como um potencializador farmacocinético. O aumento da dose de ritonavir não afetou de forma significativa as concentrações de Darunavir (substância ativa). Não é recomendado alterar a dose de ritonavir.

Reações cutâneas graves

Durante o programa de desenvolvimento clínico (N = 3.063), reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou elevações das transaminases, foram relatadas em 0,4% dos pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson foi raramente relatada (< 0,1%). Durante a experiência de pós-comercialização foram muito raramente (< 0,01%) relatadas necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e pustulose exantemática generalizada aguda.

Descontinue Darunavir (substância ativa) imediatamente se houver o desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves. Essas reações podem incluir, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia.

Erupção cutânea (de todas as gravidades, independente da causa) ocorreu em 10,3% dos pacientes tratados com Darunavir (substância ativa). A ocorrência de erupção cutânea foi, na maioria das vezes, de leve a moderada ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração contínua. A taxa de descontinuação devido à erupção cutânea em pacientes tratados com Darunavir (substância ativa)/ritonavir foi de 0,5%.

Erupção cutânea ocorreu mais frequentemente em pacientes previamente tratados recebendo regimes contendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir + raltegravir comparado a pacientes recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir sem raltegravir ou raltegravir sem Darunavir (substância ativa)/ritonavir. No entanto, erupção cutânea considerada relacionada à medicação ocorreu em taxas similares para todos os três grupos. Estas erupções cutâneas foram consideradas de intensidade leve a moderada e não limitaram o tratamento; não houve descontinuação do tratamento devido à erupção cutânea.

O Darunavir (substância ativa) contém uma porção sulfonamida. Darunavir (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida à sulfonamida. Em estudos clínicos com Darunavir (substância ativa)/ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia à sulfonamida.

Pacientes com condições coexistentes

Insuficiência hepática

A hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes que receberam a terapia de combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Os pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado para alterações da função hepática que incluem eventos adversos hepáticos graves.

Casos pós-comercialização de danos hepáticos, incluindo algumas fatalidades, foram relatados. Estes ocorreram geralmente nos pacientes com doença avançada pelo HIV-1 que receberam várias medicações concomitantes, tendo comorbidades incluindo co-infecção de hepatite B ou C e/ou desenvolvimento da síndrome inflamatória da reconstituição imune. Uma relação causal com a terapia de Darunavir (substância ativa)/ritonavir não foi estabelecida.

Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados antes de iniciar a terapia com Darunavir (substância ativa)/ritonavir e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento dos níveis de AST/ALT deve ser considerado nos pacientes com hepatite crônica, cirrose ou em pacientes que têm aumento das transaminases pré-tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

No caso do surgimento de ou piora da insuficiência hepática (incluindo aumento clinicamente significativa de enzimas hepáticas e/ou de sintomas tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, hipersensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes que utilizam Darunavir (substância ativa)/ritonavir, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Insuficiência renal

Considerando que a depuração renal do Darunavir (substância ativa) é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que o Darunavir (substância ativa) e o ritonavir estãoamplamente ligados às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma significativa por hemodiálise ou por diálise peritoneal.

Pacientes hemofílicos

Houve relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional.

Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.

Hiperglicemia

A ocorrência de diabetes mellitus, hiperglicemia ou descompensação de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease.

Em alguns desses pacientes a hiperglicemia era grave e em alguns casos também estava associada à cetoacidose. Muitos pacientes apresentavam condições médicas graves, algumas das quais necessitaram de tratamento com agentes associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

Distribuição lipídica e distúrbios metabólicos

A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corpóreo (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo de ação é incompleto. Foi levantada a hipótese de uma conexão entre lipomatose visceral e inibidores de protease e lipoatrofia e ITRNs.

Um maior risco de lipodistrofia foi associado com fatores individuais, tais como idade avançada e fatores relacionados ao medicamento, tais como maior duração do tratamento antirretroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação dos sinais físicos da redistribuição da gordura. Deve-se levar em consideração a medida dos lipídeos séricos e a glicemia em jejum. Os distúrbios lipídicos devem ser gerenciados como clinicamente apropriado.

Síndrome inflamatória da reconstituição imune

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória a patógenos que estavam assintomáticos ou infecções oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas.

Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.

Doenças autoimunes, como doença de Graves, também têm sido relatadas durante a reconstitiução imunológica. Entretanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Interações Medicamentosas

O Darunavir (substância ativa) e o ritonavir são ambos inibidores das isoenzimas CYP3A e CYP2D6 e inibidores da P-gp. A co-administração de Darunavir (substância ativa) e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A, CYP2D6 ou transportado pela P-gp pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que poderia aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.

O Darunavir (substância ativa) e o ritonavir são metabolizados pela CYP3A. É esperado que os medicamentos que induzem a atividade da CYP3A aumentem a depuração do Darunavir (substância ativa) e ritonavir, resultando em concentrações plasmáticas do Darunavir (substância ativa) e ritonavir menores. A administração concomitante com outros medicamentos que inibem a CYP3A pode diminuir a depuração do Darunavir (substância ativa) e do ritonavir, e pode resultar em concentrações plasmáticas do Darunavir (substância ativa) e ritonavir aumentadas

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Darunavir (substância ativa) em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, foi relatada vertigem em alguns pacientes durante o tratamento com esquemas contendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir e deve ser considerada quando se avalia a capacidade do paciente em dirigir veículos ou utilizar máquinas.

Gravidez (Categoria B) e Lactação

Não existem estudos controlados sobre resultados de gravidezcom Darunavir (substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.

Para monitorar resultados materno-fetais de mulheres grávidas, um site para registro foi estabelecido. Este é um estudo prospectivo voluntário, observacional, registrado por exposição, desenhado para coletar e avaliar dados de resultados de exposição de grávidas aos produtos antiretovirais. Para Darunavir (substância ativa), exposições suficientes no primeiro trimestre estão disponíveis para permitir a detecção de pelo menos um aumento de duas vezes no risco de defeitos congênitos gerais. Nenhum aumento foi detectado até o momento.

Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) em combinação com um regime de base foi avaliado em um estudo clínico com 34 mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre e pós parto. Os dados de farmacocinética demosntraram que a exposição ao Darunavir (substância ativa) e ritonavir como parte de um regime antirretroviral foi menor durante a gravidez quando comparado com pós-parto (6 a 12 semanas).

Resposta virológica foi preservada durante todo o período do estudo em ambos os braços. Nenhuma transmissão de mãe para filho ocorreu nos recém nascidos de 29 pacientes que ficaram no tratamento antirretroviral até o parto. Darunavir (substância ativa)/ritonavir foi bem tolerado durante a gravidez e o pós-parto. Não houve novos achados clinicamente significativos de segurança comparado com o perfil de segurança conhecido de Darunavir (substância ativa)/ritonavir em adultos infectados por HIV-1.

Darunavir (substância ativa)/ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Não existe informação se o Darunavir (substância ativa) é excretado no leite humano. Os estudos em ratos demonstraram que o Darunavir (substância ativa) é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos graves em lactentes, as mães devem ser instruídas para não amamentar durante o tratamento com Darunavir (substância ativa).

Em ratos, Darunavir (substância ativa) não teve efeito sobre o acasalamento e a fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Pacientes idosos

Uma vez que a informação sobre o uso de Darunavir (substância ativa)/ritonavir em pacientes com idade acima de 65 anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o medicamento em pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do Darunavir (substância ativa) em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos previamente tratados, na faixa etária de 6 a <18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo, resultou em exposição ao Darunavir (substância ativa) comparável àquela em adultos recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2x/dia). Os valores medianos da AUC12h e C0h de Darunavir (substância ativa) (faixa), nesta população de pacientes pediátricos foram 61,6 mcg.h/mL (33,9 - 100,8) e 3,7 mcg/mL (1,8 - 7,2), respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática

A hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes que receberam a terapia de combinação com Darunavir (substância ativa)/ritonavir. Os pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado para alterações da função hepática que incluem eventos adversos hepáticos graves.

Os casos pós-comercialização de danos hepáticos, incluindo algumas fatalidades, foram relatados. Estes ocorreram geralmente nos pacientes com doença avançada pelo HIV-1 que receberam várias medicações concomitantes, tendo comorbidades incluindo co-infecção de hepatite B ou C e/ou desenvolvimento da síndrome inflamatória da reconstituição imune. Uma relação causal com a terapia de Darunavir (substância ativa)/ritonavir não tem sido estabelecida.

Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados antes de iniciar a terapia com Darunavir (substância ativa)/ritonavir e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento de aumentos de AST/ALT deve ser considerada nos pacientes com hepatite crônica, cirrose ou em pacientes que têm aumento das transaminases no pré-tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Em caso de evidência de uma nova ou piora da insuficiência hepática (incluindo aumento clinicamente significativa de enzimas hepáticas e/ou de sintomas tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, hipersensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes que utilizam Darunavir (substância ativa)/ritonavir, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Pacientes com insuficiência renal

Considerando que a depuração renal do Darunavir (substância ativa) é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que o Darunavir (substância ativa) e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não e provável que eles sejam removidos de forma significativa por hemodiálise ou por diálise peritoneal.

Pacientes hemofílicos

Houve relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com Inibidores de Protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.

Resultados de eficácia

Descrição dos estudos clínicos em adultos

Os estudos em pacientes adultos POWER 1 e POWER 2 são de Fase IIb, controlados, randomizados, em pacientes com um nível alto de resistência a inibidores de protease, e compostos por 2 fases: uma fase inicial parcialmente cega de determinação da dose e uma segunda fase de longo prazo na qual todos os pacientes randomizados para Darunavir (substância ativa)/ritonavir receberam a dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes infectados pelo HIV-1 que eram elegíveis para esses estudos apresentavam RNA de HIV-1 > 1000 cópias/mL, apresentavam tratamento anterior com inibidores de protease, ITRNNs e ITRNs, apresentavam pelo menos uma mutação primária (ou seja, principal) para inibidor de protease na triagem e estavam em esquema estável contendo inibidor de protease por pelo menos 8 semanas na triagem. A randomização foi estratificada pelo número de mutações ao inibidor de protease, carga viral na triagem e uso de enfuvirtida.

As características demográficas e da linha de base eram equilibradas entre o braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir e o braço do comparador. Em ambos os estudos combinados, os 131 pacientes recebendo 600/100 mg de Darunavir (substância ativa)/ritonavir duas vezes ao dia apresentavam idade mediana de 43 anos (intervalo: 27 - 73 anos), 89% eram do sexo masculino, 81% brancos, 10% negros e 7% hispânicos. Na linha de base, a média de RNA de HIV-1 plasmático era 4,61 log10 cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4+ era 153 x 106 células/L (intervalo: 3 - 776 x 106 células/L).

A mediana do “fold change” do Darunavir (substância ativa) era 4,3. No braço recebendo 600/100 mg de Darunavir (substância ativa) /ritonavir duas vezes ao dia, os pacientes haviam sido expostos previamente a uma média de 4 inibidores de protease, 5 ITRNs e 1 ITRNN versus 4 inibidores de protease, 6 ITRNs e 1 ITRNN no braço do comparador. Vinte porcento dos pacientes no braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir haviam usado enfuvirtida anteriormente versus 17% dos pacientes no braço do comparador.

A resposta virológica, definida como uma redução na carga viral plasmática de RNA de HIV-1 de pelo menos 1,0 log10 em relação à linha de base, foi avaliada em pacientes recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir mais um esquema padrão otimizado (OBR) versus um braço controle recebendo um esquema de inibidor de protease selecionado pelo investigador mais um esquema padrão otimizado. O esquema padrão otimizado consistia de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida (ENF). Com base no teste para resistência e história médica prévia, os inibidores de protease selecionados no braço controle incluíram: lopinavir/ritonavir em 36%, (fos)amprenavir em 34%, saquinavir em 35% e atazanavir em 17%.

Vinte e três porcento dos pacientes do braço controle usaram inibidores de protease com potencializador duplo.

Aproximadamente 47% de todos os pacientes usaram enfuvirtida e 35% do uso ocorreu em pacientes virgens de tratamento com enfuvirtida.

POWER 3

Dados adicionais de eficácia de 600/100 mg de Darunavir (substância ativa)/ritonavir duas vezes ao dia foram obtidos de pacientes adultos previamente tratados participando do estudo clínico não randomizado TMC114-C215. Na Semana 48, 334 pacientes foram incluídos na análise de eficácia do POWER 3 que haviam iniciado o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir na dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia.

O esquema padrão otimizado (OBR) era constituído de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Os critérios de entrada no estudo eram os mesmos dos estudos POWER 1 e POWER 2 e as características da linha de base eram comparáveis aos dois estudos. A média da carga viral plasmática de RNA de HIV-1 na linha de base era 4,58 log10 cópias/mL e a contagem mediana de células CD4+ era 120 x 106 células/L (intervalo: 0 - 831 x 106 células/L). A mediana do “fold change” do Darunavir (substância ativa) era 3,2. Os pacientes tinham exposição prévia a uma média de 5 inibidores de protease, 6 ITRNs e 2 ITRNNs, 32% tinham uso anterior de enfuvirtida.

A tabela a seguir mostra os dados de eficácia das análises de 48 semanas dos estudos POWER 1 e POWER 2 agrupados, assim como de POWER 3:

a) Não completo é falha de classificação: os pacientes que descontinuaram prematuramente são incluídos com alteração igual a 0.
b) Valores de P < 0,001, com base no modelo de ANOVA.
c) Classificação Última Observação Realizada.
d) Classificações de acordo com o algoritmo do tempo para perda da resposta virológica (TLOVR).
e) Intervalo de confiança para as diferenças observadas das taxas de resposta; Valores de P < 0,001, com base no modelo de regressão logística.

Na análise agrupada dos estudos POWER 1 e POWER 2, a proporção de pacientes no braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) forneceu reduções superiores na carga viral em log10 em relação à linha de base em comparação ao braço do comparador. Na Semana 48, a proporção de pacientes no braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir resultou em 62% dos pacientes com redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral, em comparação a 16% no braço do comparador. A proporção de pacientes com carga viral para RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL foi de 45% no braço Darunavir (substância ativa)/ritonavir comparado a 11% no braço do comparador.

A análise de eficácia na Semana 48 do POWER 3 confirmou a redução na carga viral e o aumento na contagem de CD4+ observado nos estudos POWER 1 e POWER 2. Entre os 334 pacientes incluídos na análise de 48 semanas, 59% tinham resposta virológica definida como uma redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral plasmática em relação à linha de base e 46% dos pacientes atingiram menos que 50 cópias/mL de RNA de HIV-1.

Análises dos dados até 96 semanas de tratamento nos estudos POWER demonstraram eficácia antirretroviral e benefício imunológico mantidos. O tratamento com 600/100 mg de Darunavir (substância ativa)/ritonavir duas vezes ao dia resultou em 56,5% (POWER 1 e 2) e 52,2% (POWER 3) dos pacientes com diminuição de no mínimo 1 log10 da carga viral em relação à linha de base. 38,9% (POWER 1 e 2) e 42,1% (POWER 3) dos pacientes atingiram um nível de RNA de HIV-1 de < 50 cópias/mL. Na Semana 96, 49,6% (POWER 1 e 2) e 50,0% (POWER 3) dos pacientes atingiram menos de 400 cópias de RNA de HIV-1/mL. A diminuição média do nível de RNA de HIV-1 em comparação à linha de base foi de 1,58 (POWER 1 e 2) e 1,43 (POWER 3) log10 cópias/mL e aumento médio da contagem de células CD4+ de 133 x 106 células/L (POWER 1 e 2) e 103 x 106 células/L (POWER 3) foi observado. Dos 206 pacientes que responderam com supressão viral completa (< 50 cópias/mL) na Semana 48, 177 pacientes (86% dos respondedores na Semana 48) se mantiveram respondedores na Semana 96.

Seleção in vivo de resistência viral durante o tratamento com Darunavir (substância ativa)/ritonavir

Na análise agrupada dos Estudos POWER e DUET, as alterações de aminoácidos identificadas desenvolvidas com 600/100 mg de Darunavir (substância ativa)/ritonavir duas vezes ao dia em ≥ 20% dos isolados de pacientes que apresentaram falha virológica por rebote foram V32I, I54L e L89V. As alterações de aminoácidos desenvolvidas em 10 a 20% dos isolados foram V11I, I13V, L33F, I50V e F53L.

Resistência cruzada in vivo com outros inibidores de protease de HIV

Dos vírus isolados de pacientes apresentando falha virológica por rebote do grupo 600/100 mg de Darunavir (substância ativa)/ritonavir 2x/dia dos estudos POWER e DUET, 85% que eram sensíveis ao Darunavir (substância ativa) na linha de base desenvolveram diminuição da sensibilidade ao Darunavir (substância ativa) durante o tratamento. No mesmo grupo de pacientes, 71% dos vírus que eram sensíveis ao tipranavir na linha de base permaneceram sensíveis após o tratamento.

Nos estudos POWER, os pacientes com resistência ao tipranavir (FC > 3) na linha de base mostraram uma alteração média de –1,38 log10 na carga viral na Semana 24. A resistência cruzada com outros inibidores de protease não pode ser estudada nos estudos POWER e DUET, pois a maioria dos vírus na linha de base já eram resistentes a esses inibidores de protease. Os pacientes sem sensibilidade aos inibidores de protease na linha de base (excluindo tipranavir) mostraram uma alteração média de -1,57 log10 na carga viral na Semana 24.

Genótipo ou fenótipo na linha de base e desfecho virológico

Em uma análise agrupada dos grupos 600/100 mg duas vezes ao dia dos estudos POWER e DUET, a presença de 3 ou mais mutações nas linhas de base V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V, foi associada a uma redução da resposta virológica ao Darunavir (substância ativa)/ritonavir.

Resposta (RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL na Semana 24) ao Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) por genótipo de linha de base* e por uso de enfuvirtida: análises tratadas dos estudos POWER e DUET:


*Número de mutações da lista de mutações associadas à diminuição da resposta ao Darunavir (substância ativa)/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V).

O fenótipo na linha de base de Darunavir (substância ativa) (substituição em sensibilidade relativa à referência) mostrou ser um fator preditivo de resultado virológico.

As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo de Darunavir (substância ativa) na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Os dados são fornecidos para dar informações clínicas sobre a probabilidade de sucesso virológico baseado na sensibilidade pré-tratamento ao Darunavir (substância ativa).

Resposta (RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL na Semana 24) ao Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) em relação ao fenótipo de Darunavir (substância ativa) na linha de base e por uso da enfuvirtida: análises tratadas dos estudos POWER e DUET:

Ao decidir por um novo esquema de tratamento para pacientes que falharam a um esquema antirretroviral, deve-se considerar cuidadosamente o histórico de tratamento e os resultados dos testes de resistência, quando disponíveis.

Descrição dos estudos clínicos em pacientes pediátricos

O estudo clínico DELPHI de Fase II, aberto, avaliou a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de Darunavir (substância ativa)/ritonavir em 80 pacientes pediátricos na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade com experiência prévia em tratamento antirretroviral e pesando pelo menos 20 kg. Nas Semanas 24 e 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes pediátricos recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir em combinação com outros agentes antirretrovirais.

A resposta virológica foi definida como uma diminuição da carga viral de RNA de HIV-1 no plasma de pelo menos 1,0 log10 em relação à linha de base. A média basal da carga viral de RNA de HIV-1 no plasma foi de 4,64 log10 cópias/mL e a mediana basal da contagem de células CD4+ foi de 330 x 106 células/L (faixa: 6 a 1505 x 106 células/L).

No estudo, os pacientes que estavam sob risco de descontinuar o tratamento devido à intolerância à solução oral de ritonavir (exemplo: aversão ao sabor) tiveram permissão para trocar pela formulação em cápsula. Dos 44 pacientes que estavam tomando solução oral de ritonavir, 27 efetuaram a troca para formulação em cápsula de 100 mg e excederam a dosagem de ritonavir baseada no peso corpóreo sem alterações na segurança observada.

Na Semana 24, 73,8% dos pacientes pediátricos tiveram diminuição de RNA de HIV-1 em relação à linha de base de pelo menos 1,0 log10. A proporção de pacientes pediátricos que alcançaram carga viral indetectável (RNA de HIV-1 <50 cópias/mL) foi de 50,0% e a proporção de pacientes pediátricos com RNA de HIV-1 <400 cópias/mL foi de 63,8%. A alteração plasmática média de RNA de HIV-1em relação à linha de base foi -1,98 log10 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4+ em relação à linha de base foi de 117 x 106 células/L.

Na Semana 48, 65,0% dos pacientes pediátricos apresentaram diminuição de RNA de HIV-1 de pelo menos 1,0 log10 em relação à linha de base. A proporção de pacientes pediátricos alcançando carga viral indetectável (< 50 cópias de RNA de HIV-1/mL) foi de 47,5%, e a proporção de pacientes pediátricos com < 400 cópias de RNA de HIV-1/mL foi de 58,8%. A alteração média de RNA de HIV-1 no plasma em relação à linha de base foi de -1,81 log10 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4+ em relação à linha de base foi de 147 x 106 células/L.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Darunavir (substância ativa) é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV-1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol codificadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras.

O Darunavir (substância ativa) liga-se firmemente à protease do HIV-1 com KD de 4,5 x 10-12 M. O Darunavir (substância ativa) mostra resistência aos efeitos das Mutações Associadas com Resistência (RAMs) aos inibidores de protease. O Darunavir (substância ativa) não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.

Atividade antiviral in vitro

O Darunavir (substância ativa) exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV-1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células T agudamente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com valores medianos de CE50 (concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O Darunavir (substância ativa) demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel do grupo M de HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) e isolados primários do grupo O com valores de CE50 variando de < 0,1 a 4,3 nM. Esses valores de CE50 estão bem abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular de 50% de 87mcM a > 100mcM.

O valor de CE50 do Darunavir (substância ativa) aumenta por um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O Darunavir (substância ativa) mostrou atividade antiviral sinérgica quando estudado em combinação com os inibidores de protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva quando estudada em combinação com os inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina, rilpivirina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida. Não foi observado antagonismo entre o Darunavir (substância ativa) e qualquer um desses antirretrovirais.

Resistência in vitro

A seleção in vitro de vírus de HIV-1 selvagem resistente a Darunavir (substância ativa) foi demorada (> 3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na presença de concentrações de Darunavir (substância ativa) acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída ao Darunavir (substância ativa) (intervalo: 23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A diminuição da suscetibilidade dos vírus emergentes ao duranovir no experimento não pode ser explicado pelo aparecimento dessas mutações nas proteases.

A seleção in vitro de HIV-1 resistente a Darunavir (substância ativa) (intervalo: 53 a 641 vezes o “fold change” [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de HIV-1 abrigando múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento global de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a Darunavir (substância ativa). Um mínimo de 8 dessas mutações selecionadas in vitro para o Darunavir (substância ativa), das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC > 10) a Darunavir (substância ativa).

Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para Darunavir (substância ativa).

Resistência cruzada in vitro

Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease de HIV. O Darunavir (substância ativa) tem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao Darunavir (substância ativa).

Sete dos 9 vírus resistentes ao Darunavir (substância ativa) selecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores de protease.

A ocorrência de resistência cruzada entre Darunavir (substância ativa) e os inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa, os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, os inibidores de entrada ou o inibidor de tntegrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas de Darunavir (substância ativa), coadministrado com ritonavir, foram avaliadas em voluntários sadios adultos e em pacientes infectados pelo HIV-1. A exposição ao Darunavir (substância ativa) foi maior em pacientes infectados pelo HIV-1 do que em voluntários sadios. A exposição aumentada ao Darunavir (substância ativa) em pacientes infectados pelo HIV-1 em comparação a voluntários sadios pode ser explicada pelas maiores concentrações de glicoproteína ácida alfa-1 (AAG) em pacientes infectados pelo HIV-1, resultando em maior ligação do Darunavir (substância ativa) à AGG plasmática e, portanto, maiores concentrações plasmáticas.

O Darunavir (substância ativa) é metabolizado principalmente pela CYP3A. O ritonavir inibe a CYP3A, aumentando, dessa forma, as concentrações plasmáticas de Darunavir (substância ativa) de forma considerável.

Absorção

O Darunavir (substância ativa) foi rapidamente absorvido após a administração oral. Em geral, a concentração plasmática máxima de Darunavir (substância ativa) na presença de baixa dose de ritonavir é atingida dentro de 2,5 - 4,0 horas.

A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Darunavir (substância ativa) isolado foi de, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito de potencialização da farmacocinética global pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao Darunavir (substância ativa) quando uma dose única de 600 mg de Darunavir (substância ativa) foi administrada oralmente em combinação com ritonavir (100 mg 2x/dia).

Quando administrado na ausência de alimentos, a biodisponibilidade relativa de Darunavir (substância ativa) na presença de baixa dose de ritonavir é 30% menor em comparação a tomada com alimentos. Portanto, os comprimidos de Darunavir (substância ativa) devem ser tomados com ritonavir e com alimentos. O tipo de alimento não afeta a exposição ao Darunavir (substância ativa).

Distribuição

Aproximadamente 95% do Darunavir (substância ativa) estão ligados à proteína plasmática. O Darunavir (substância ativa) se liga principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 plasmática.

Metabolismo

Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o Darunavir (substância ativa) sofre, principalmente, metabolismo oxidativo. O Darunavir (substância ativa) é extensivamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A4.

Um estudo com 14C-Darunavir (substância ativa) em voluntários sadios mostrou que a maior parte da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de Darunavir (substância ativa)/ritonavir deveu-se ao fármaco mãe. Pelo menos 3 metabólitos oxidativos do Darunavir (substância ativa) foram identificados em seres humanos; todos mostraram atividade que foi pelo menos 10 vezes menor que a atividade do Darunavir (substância ativa) contra o HIV selvagem.

Eliminação

Após uma dose de 400/100 mg de 14C-Darunavir (substância ativa)/ritonavir, aproximadamente 79,5% e 13,9% da dose de 14C-Darunavir (substância ativa) administrada pode ser recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O Darunavir (substância ativa) inalterado representou aproximadamente 41,2% e 7,7% da dose administrada, nas fezes e na urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do Darunavir (substância ativa) foi de, aproximadamente, 15 horas quando combinado com ritonavir. A depuração intravenosa de Darunavir (substância ativa) isolado (150 mg) e na presença de baixa dose de ritonavir foi de 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do Darunavir (substância ativa) em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos previamente tratados, na faixa etária de 6 a <18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo resultou em exposição ao Darunavir (substância ativa) comparável àquela em adultos recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir (600/100 mg 2x/dia).

Os valores medianos da AUC12h e C0h de Darunavir (substância ativa) (faixa), nesta população de pacientes pediátricos, foram 61,6 mcg.h/mL (35,9 - 100,8) e 3,7 mcg/mL (1,8 - 7,2), respectivamente.

Idosos

A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a farmacocinética de Darunavir (substância ativa) não é consideravelmente diferente na faixa etária (18 a 75 anos) avaliada em pacientes infectados pelo HIV.

Sexo

A análise da farmacocinética da população mostrou uma exposição ligeiramente maior ao Darunavir (substância ativa) em mulheres infectadas pelo HIV em comparação aos homens. Essa diferença não é clinicamente relevante.

Insuficiência renal

Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com 14C-Darunavir (substância ativa)/ritonavir mostrou que aproximadamente 7,7% da dose de Darunavir (substância ativa) administrada é excretada na urina com o fármaco inalterado.

Embora Darunavir (substância ativa) não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise da farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Darunavir (substância ativa) não foi significativamente afetada em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina entre 30 - 60 mL/min, n=20).

Insuficiência hepática

O Darunavir (substância ativa) é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo de dose múltipla com Darunavir (substância ativa) coadministrado com ritonavir (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de Darunavir (substância ativa) no estado de equilíbrio em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A, n=8) e moderada (Child-Pugh classe B, n=8) foram comparáveis aos pacientes saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética de Darunavir (substância ativa) não foi estudado.

Gravidez

A exposição ao Darunavir (substância ativa) e ritonavir totais apos a ingestão de Darunavir (substância ativa)/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral foi geralmente menor durante a gravidez comparado com o pós-parto (vide tabela abaixo). Porém, para Darunavir (substância ativa) não ligado (ativo), os parâmetros farmacocinéticos foram menos reduzidos durante a gravidez quando comparado com pós parto devido a um aumento na fração não ligada de Darunavir (substância ativa) durante a gravidez comparado com pós parto.

 

Em mulheres recebendo Darunavir (substância ativa)/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia durante o segundo trimestre de gravidez, os valores médios intra-individuas para o total de Cmáx de Darunavir (substância ativa), ASC12h e Cmin foram 28%, 24% e 17% menor, respectivamente, quando compara com pós-parto; durante o terceiro trimestre de gravidez, o total de Cmáx de Darunavir (substância ativa), ASC12h e Cmin foram 19%, 17% menor e 2% maior, respectivamente, quando comparado com o pós-parto.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com Darunavir (substância ativa) isolado em camundongos, ratos e cães e em combinação com ritonavir em ratos e cães.

Em estudos de toxicidade crônica em ratos e cães, houve apenas efeitos limitados do tratamento com Darunavir (substância ativa). No rato, os órgãos-alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tireoide, observados com 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos.

Uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros relacionados aos glóbulos vermelhos foi observada, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial ativada. As alterações observadas no fígado e na tireoide foram consideradas como reflexo de uma resposta adaptativa à indução enzimática no rato, mais que um efeito adverso. Em estudos de toxicidade combinada com ritonavir, não foram relatados órgãos-alvo adicionais de toxicidade em ratos. No cão, não foram identificados achados de toxicidade importantes ou órgãos-alvo em doses até 120 mg/kg/dia e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada.

Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade com até 1000 mg/kg/dia de Darunavir (substância ativa) e níveis de exposição (AUC – 0,5 vezes) inferiores aos de seres humanos na dose clinicamente recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não foi observada teratogenicidade com Darunavir (substância ativa) em ratos e coelhos quando tratados isoladamente nem em camundongos quando tratados em combinação com ritonavir. Adicionalmente, ratos tratados com combinação com ritonavir não mostraram teratogenicidade com o aumento nos níveis de exposição que são maiores que aqueles com a dose clínica recomendada em humanos. Em uma avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o Darunavir (substância ativa) com e sem ritonavir, causou uma redução transitória do peso corpóreo da ninhada durante a lactação.

Isso foi atribuído à exposição ao fármaco através do leite. Nenhuma das funções pós-desmame foi afetada com o Darunavir (substância ativa) isolado ou em combinação com o ritonavir. Em ratos jovens diretamente tratados com o Darunavir (substância ativa) (de 20 mg/kg a 1.000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade, observou-se mortalidade e, em alguns dos animais, convulsões. Neste intervalo de idade, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que as observadas em ratos adultos.

Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas hepáticas do CYP450 envolvidas no metabolismo do Darunavir (substância ativa) e na imaturidade da barreira hematoencefálica. Não foi observada mortalidade relacionada ao tratamento em ratos jovens que receberam 1.000 mg/kg de Darunavir (substância ativa) (dose única) no Dia 26 de idade ou 500 mg/kg (doses repetidas) do Dia 23 ao 50 de idade, e as exposições e o perfil de toxicidade foram comparáveis aos observados em ratos adultos.

Devido às incertezas relativas à taxa de desenvolvimento da barreira hematoencefálica humana e enzimas hepáticas, Darunavir (substância ativa)/ritonavir não deve ser administrado em pacientes com idade inferior a 3 anos.

O Darunavir (substância ativa) foi avaliado para potencial carcinogênico por administração via gavagem oral a camundongos e ratos até 104 semanas. As doses diárias de 150, 450 e 1.000 mg/kg foram administradas a camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas a ratos. Aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares foram observados em machos e fêmeas das duas espécies. Adenomas foliculares da tireoide foram observados em ratos machos.

A administração do Darunavir (substância ativa) não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada em humanos. A administração repetida do Darunavir (substância ativa) a ratos causou indução de enzimas microssomais hepáticas e aumento da eliminação de hormônios da tireoide, o que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias da tireoide. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na AUC) ao Darunavir (substância ativa) foram entre 0,4 e 0,7 vezes (camundongos) e 0,7 e 1 vezes (ratos), em relação às observadas em humanos nas doses terapêuticas recomendadas (600/100 mg duas vezes ao dia ou 800/100 mg uma vez ao dia).

O Darunavir (substância ativa) não foi mutagênico nem genotóxido em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos.

09573.
Prezista

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