Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina Icone para ediçãoIcone de Enomear Icone de Excluir

Para que serve

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) é indicado como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes melittus tipo 2 quando o tratamento com ambos dapagliflozina e metformina é apropriado1.

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) não é indicado para uso em pacientes com diabetes tipo 1.

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) não deve ser usado para o tratamento da cetoacidose diabética.

1CID 10 E11 - Diabetes Mellitus não-insulino-dependente.

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) é contraindicado para pacientes com:  

  • Doença renal ou disfunção renal moderada a grave (p.ex., níveis de creatinina sérica ≥1,5 mg/dL [homens], ≥1,4 mg/dL [mulheres] ou eGFR <60 mL/min/1,73 m2 ou CrCl <60 mL/min pelo Cockcroft-Gault), que também pode resultar de condições como colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio e septicemia;
  • Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina;
  • História de alguma reação de hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes;
  • Disfunção hepática.

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) deve ser temporariamente descontinuado em pacientes submetidos a estudos radiológicos que envolvam a administração intravascular de meios de contraste iodado, pois o uso desses produtos pode resultar em alteração aguda da função renal.

Branca 2 vias (Venda Sob Prescrição Médica)

Dose Recomendada

A dose da terapia hipoglicemiante com este medicamento deve ser individualizada com base no regime atual do paciente, eficácia e tolerabilidade, desde que não exceda a dose máxima recomendada de 10 mg de dapagliflozina e de 2000 mg de cloridrato de metformina de liberação prolongada.

Este medicamento deve, de modo geral, ser administrado uma vez ao dia com a refeição da noite.

Se a terapia com um comprimido contendo dapagliflozina e metformina em combinação for considerada apropriada, a dose recomendada de dapagliflozina é de 10 mg uma vez ao dia. A dose inicial recomendada da metformina de liberação prolongada é de 500 mg uma vez ao dia, que pode ser titulada para 2000 mg uma vez ao dia. A dose máxima deste medicamento é dapagliflozina 10mg/cloridrato de metformina de liberação prolongada 2000 mg administrada como dois comprimidos de 5 mg/1000 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada deste medicamento em pacientes que precisam de 10 mg de dapagliflozina e que não estão sendo tratados no momento com a metformina é de 10 mg dapagliflozina/500 mg cloridrato de metformina de liberação prolongada, uma vez ao dia, com aumento gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais decorrentes da metformina.

Nos pacientes tratados com metformina, a dose deste medicamento deve fornecer metformina na dose que já estava sendo tomada, ou na dose terapeuticamente apropriada mais próxima. Após a mudança da metformina de liberação imediata para a metformina de liberação prolongada, deve-se monitorar cuidadosamente o controle glicêmico e os ajustes na dose devem ser realizados de acordo.

Para os pacientes que precisam de 5 mg de dapagliflozina, e que não estão sendo tratados atualmente com metformina, a dose recomendada é de 5 mg dapagliflozina/500 mg cloridrato de metformina de liberação prolongada, uma vez ao dia, com aumento gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais decorrentes da metformina. Estes pacientes devem utilizar os medicamentos individualmente.

Os pacientes que precisam de 5 mg de dapagliflozina em combinação com cloridrato de metformina de liberação prolongada podem ser tratados com este medicamento 5 mg/1000 mg. Pacientes que precisam de 5 mg de dapagliflozina e que necessitam de uma dose de metformina superior a 1000 mg devem utilizar os medicamentos individualmente.

Nenhum estudo foi realizado para examinar especificamente a segurança e a eficácia deste medicamento em pacientes previamente tratados com outros agentes hipoglicemiantes que mudaram para este medicamento. Qualquer mudança na terapia da diabetes tipo 2 deve ser feita com cuidado e acompanhamento apropriado, uma vez que podem ocorrer alterações no controle glicêmico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os pacientes devem ser informados que os comprimidos deste medicamento devem ser engolidos inteiros, e nunca esmagados, cortados ou mastigados. Ocasionalmente, os ingredientes inativos deste medicamento serão eliminados nas fezes como uma massa mole, hidratada, que pode se assemelhar ao comprimido original.

Não há estudos dos efeitos deste medicamento comprimidos revestidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral.

Populações Especiais

Disfunção renal

Não são necessários ajustes de dose deste medicamento para pacientes com disfunção renal leve. Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com disfunção renal moderada a grave (depuração de creatinina [CrCl] < 60 mL/min) ou doença renal em estágio final (ESRD).

Disfunção hepática

Considerando que a diminuição da função hepática tem sido associada com alguns casos de acidose láctica em pacientes que tomam metformina, este medicamento não deve ser administrado a pacientes com evidência clínica ou laboratorial de disfunção hepática.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia deste medicamento em pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos

Como a metformina é eliminada pelos rins, e pelo fato de pacientes idosos serem mais propensos a ter função renal diminuída, este medicamento deve ser usado com cautela com o aumento da idade.

Pacientes sob Risco de Depleção de Volume

Para pacientes sob risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, uma dose inicial de 5 mg de dapagliflozina pode ser apropriada.

Experiência Clínica

Dapagliflozina e Cloridrato de Metformina

Dados de uma seleção pré-especificada de pacientes de 8 estudos de curta-duração, placebo- controlados de dapagliflozina coadministrada com metformina de liberação imediata ou prolongada foi utilizada para avaliar dados de segurança. Esta seleção incluía diversos estudos de adição (metformina somente ou em combinação com um inibidor de DPP-4 e metformina, ou insulina e metformina, dois estudos de combinação inicial e dois estudos com pacientes com doença cardiovascular (CVD) e diabetes tipo 2 que receberam seu tratamento usual (com metformina como terapia de base).

Para estudos que incluíram a terapia de base com ou sem metformina, apenas pacientes que receberam metformina foram incluídos na seleção dos 8 estudos placebo-controlados. Por meio desses 8 estudos, 983 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg e metformina e 1185 foram tratados com placebo e metformina. Estes 8 estudos forneceram a duração média de exposição de 23 meses. A idade média da população era de 57 anos e 2% tinham mais de 75 anos. 54% da população era masculina, 88% brancos, 6% asiáticos e 3% de negros ou afro- americanos. Na linha de base, a população tinha diabetes por uma média de 8 anos, HbA1c era de 8,4% e a função renal era normal ou levemente alterada em 90% dos pacientes e moderadamente alterada em 10% dos pacientes.

A incidência geral de eventos adversos para a seleção desses oito estudos de curta duração, placebo controlados em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e metformina foi 60,3% em comparação a 58,2% para o grupo tratado com placebo e metformina. A descontinuação da terapia devido a eventos adversos em pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e metformina ocorreu em 4% em comparação a 3,3% para o grupo tratado com placebo e metformina. Os eventos adversos mais comumente reportados, que levaram à descontinuação, e que foram reportados em pelo menos 3 pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e metformina foram disfunção renal (0,7%), aumento na creatinina sanguínea (0,2%), diminuição do clearance renal de creatinina (0,2%) e infecção do trato urinário.

As reações adversas reportadas na análise destes 8 estudos de curta duração e placebo controlado (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina e metformina, e ≥ 1% mais frequentemente que em pacientes tratados com placebo e metformina, são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7. Reações adversas (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) em estudos placebo-controlados*, reportadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina e metformina, e ≥ 1% mais frequentemente que em pacientes tratados com placebo e metformina (excluindo hipoglicemia).

Sistema ou classe de órgãos Termo preferido

dapagliflozina 10 mg e metformina N = 983

Infecções ou infestações Infecção genital

Comum

Infecções ou infestações
Infecções do trato urinário§

Comum

Desordens renais - urinárias Poliúria

Comum

*Os 8 estudos controlados com placebo incluíram 2 de combinação inicial com metformina, 2 com adição de metformina, 1 com adição de insulina, 1 com adição de sitagliptina e 2 estudos com combinação de terapia de adição. A tabela mostra dados de até 24 semanas (curta-duração) independentemente do resgate para glicemia.
Para informação sobre a hipoglicemia vide subseção hipoglicemia.
Infecção genital inclui os termos preferidos, listados em ordem relatada de frequência: infecção micótica vulvovaginal, balanite, infecção vaginal, infecção genital fúngica, infecção genital; candidíase vulvovaginal, balanite por cândida, vulvovaginite, candidíase genital, vulvite, balanopostites, infecção genital em homens, infecção do trato genitourinário, abcesso peniano, infecção peniana, postites, abscesso vulvar e vaginite bacteriana.
§ Infecções do trato urinário incluem os termos preferidos, listados em ordem relatada de frequência: infecção do trato urinário, cistite, infecção do trato urinário por Escherichia, infecção do trato genitourinário, pielonefrite, trigonite, uretrite, infecção renal e prostatite.
Poliúria inclui os termos preferidos, listados em ordem relatada de frequência: polaciúria, poliúria, débito urinário aumentado.

Dois grandes grupos de pacientes foram utilizados para avaliar as reações adversas com 10 mg de dapagliflozina vs. controle: um grupo advindo de estudo controlado por placebo e outro grupo, maior, de pacientes de estudos controlados por ativos e por placebo.

Estudos controlados com placebo

O primeiro grupo foi um grupo pré-especificado de pacientes a partir de 13 estudos de curto prazo, e controlados com placebo, usado para avaliar e apresentar os dados de segurança para dapagliflozina que não sejam de malignidades, testes de fígado e hipoglicemia (avaliado por estudo individual). Este grupo incluiu os estudos de monoterapia, diversos estudos de adição (metformina, sulfonilureia, pioglitazona, inibidor de DPP4, insulina e dois estudos de terapia combinada). Dentre estes 13 estudos, 2360 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg e 2295 foram tratados com o placebo (quer como monoterapia ou em combinação com outra terapia antidiabética).

Estes 13 estudos forneceram uma duração média de exposição de 22 semanas. A média de idade da população foi de 59 anos e 4% tinham mais de 75 anos. Cinquenta e oito por cento (58%) da população era do sexo masculino; 84% eram brancos, 9% eram asiáticos, e 3% eram negros ou africano-americano. No início do estudo, a população tinha diabetes durante uma média de 9 anos, com HbA1c média de 8,2%, e função renal normal ou levemente comprometida em 88% dos pacientes, e prejudicada moderadamente em 11% dos pacientes.

Estudos controlados por ativos e por placebo

O segundo grupo de pacientes advém de 21 estudos controlados por ativos e por placebo utilizados para avaliar e apresentar dados para malignidades e testes de fígado. Neste grupo, 5936 pacientes foram tratados com dapagliflozina e 3403 foram tratados com controle (quer como monoterapia ou em combinação com outras terapias antidiabéticas).

Estes 21 estudos fornecem uma duração média de exposição a dapagliflozina 10 mg de 55 semanas (6247 pacientes-ano). Em ambos os grupos de tratamento, a média de idade da população foi de 58 anos e 3,5% tinham mais de 75 anos. Cinquenta e seis por cento (56%) da população era do sexo masculino; 77% eram brancos, 16% eram asiáticos, e 4% eram negros ou africano-americanos. No início do estudo, a população tinha diabetes durante uma média de 7 anos, 34% dos pacientes tinham uma história de doença cardiovascular, a mediana HbA1c foi de 8,2%, e a função renal basal foi normal ou prejudicada levemente em 89% dos pacientes e moderadamente prejudicada em 11% dos pacientes.

Adicionalmente, a dapagliflozina 5 mg foi avaliada num estudo de 12 semanas, de curto prazo, controlado por placebo que incluiu 1145 pacientes tratados com 5 mg de dapagliflozina como monoterapia ou em combinação com outras terapias antidiabéticas (média de exposição = 22 semanas) e 1393 pacientes tratados com placebo como monoterapia ou em combinação com a outra terapia antidiabética (média de exposição = 21 semanas). Todos os dados de segurança apresentados para dapagliflozina 5 mg são a partir deste conjunto de pacientes.

A incidência geral de eventos adversos para os dados gerais da seleção dos 13 estudos de curto prazo, controlado por placebo (tratamento a curto prazo) em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg foi de 60,0% em relação a 55,7% para o grupo tratado com placebo. A descontinuação da terapia devido a eventos adversos em pacientes que recebeu dapagliflozina 10 mg foi de 4,3% em comparação com 3,6% para o grupo com placebo. Os eventos mais comumente reportados que levaram à descontinuação e notificados em pelo menos 3 pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg foram insuficiência renal (0,8%), diminuição da depuração da creatinina (0,6%), aumento da creatinina sérica (0,3%), infecções do trato urinário (0,2%), e infecção micótica vulvovaginal (0,1%).As reações adversas neste pool de análise agrupada dos 13 estudos controlados por placebo relataram (independentemente de avaliação do investigador da causalidade) em ≥2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e ≥1% mais frequentemente do que os pacientes tratados com placebo, estão indicados na Tabela 8.

Tabela 8. Reações adversas (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) em estudos placebo-controlados, reportadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e ≥ 1% mais frequentemente reportado em pacientes tratados com placebo (excluindo hipoglicemia)*†.

Sistema ou classe de órgãos Termo preferido

dapagliflozina 10 mg N = 2360

Infecções ou infestações Infecção genital

Comum

Infecções ou infestações
Infecções do trato urinário§

Comum

Disfunção do musculo esquelético e tecidos de conexão

Dor nas costas

Comum

Desordens renais - urinárias Poliúria

Comum

* Os 13 estudos controlados com placebo incluíram 3 de monoterapia, 1 de combinação inicial com metformina, 2 com adição de metformina, 2 com adição de insulina, 1 com adição de pioglitazona, 1 com adição de sitagliptina, 1 com adição de glimepirida e 2 estudos com combinação de terapia de adição. A tabela mostra dados de até 24 semanas (curta-duração) independentemente do resgate para glicemia.
Para informação sobre a hipoglicemia vide subseção de hipoglicemia
Infecção genital inclui os termos preferidos, listados em ordem relatada de frequência: infecção micótica vulvovaginal, balanite, infecção vaginal, infecção genital fúngica, infecção genital; candidíase vulvovaginal, balanite por cândida, vulvovaginite, candidíase genital, vulvite, balanopostites, infecção genital em homens, infecção do trato genitourinário, abcesso peniano, infecção peniana, postites, abscesso vulvar e vaginite bacteriana.
§ Infecções do trato urinário incluem os termos preferidos, listados em ordem relatada de frequência: infecção do trato urinário, cistite, infecção do trato urinário por Escherichia, infecção do trato genitourinário, pielonefrite, trigonite, uretrite, infecção renal e prostatite.
Poliúria inclui os termos preferidos, listados em ordem relatada de frequência: polaciúria, poliúria, débito urinário aumentado.

Reações adversas adicionais em ≥5% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg, ≥1% maior que nos pacientes em uso de placebo/comparador, e relatadas em pelo menos três pacientes a mais tratados com dapagliflozina 10 mg e independente da relação com a dapagliflozina conforme relato do investigador, foram revisadas por regime de tratamento. O único estudo com um componente de tratamento a base de metformina que atendeu esses critérios foi a adição à metformina: dor de cabeça (5,3% dapagliflozina 10mg e 3,1% placebo)

 Em um estudo de adição ao fosfato de sitagliptina (com ou sem metformina) que comparou a dapagliflozina 10 mg mais fosfato de sitagliptina ao placebo mais fosfato de sitagliptina, o perfil de segurança foi, no geral, consistente com o da dapagliflozina 10 mg no conjunto de 12 estudos controlados com placebo.

Em um estudo especial de pacientes com disfunção renal moderada, 13 pacientes comevento adverso de fraturas ósseas foram reportados até a semana 104, sendo que 8 ocorreram no grupo tratado com dapagliflozina 10 mg. Oito das treze fraturas ocorreram em pacientes que tinham eGFR de 30 a 45 mL/min/1,73 m2 e 11 das 13 fraturas foram reportadas nas primeiras 52 semanas. Não houve um padrão aparente com relação ao local de fratura.

Na semana 52, e persistindo até a semana 104, um maior aumento na mediana do hormônio da paratireoide (PTH) e fosforo sérico foi observado no estudo com os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg comparado com placebo, nos quais os valores basais deste analito foram maiores.

Depleção de volume

Os eventos relacionados à depleção de volume (incluindo os relatos de desidratação, hipovolemia ou hipotensão) foram relatados em 1,1% e 0,7%; dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg, e placebo, respectivamente, no pool de análises agrupada dos 13 estudos de curto prazo controlados por placebo. Eventos sérios ocorreram em ≤0,2% dos pacientes nos 21 estudos ativos e placebo controlados (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outra terapia antidiabética) e foram equilibrados entre dapagliflozina 10 mg e comparador.

Em análises de subgrupo de pacientes com diuréticos de alça ou ≥65 anos de idade no pool de resultados dos 13 estudos controlados por placebo, a proporção de pacientes com eventos relacionados a depleção de volume foi ligeiramente maior em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg do que nos pacientes tratados com placebo (eventos em pacientes com diuréticos de alça: 2,5% vs. 1,5%; eventos em pacientes ≥65 anos de idade: 1,7% vs. 0,8%, respectivamente).

Eventos relacionados a depleção de volume foram relatados em 0,6% dos pacientes que receberam dapagliflozina 5 mg em comparação com 0,4% dos pacientes que receberam placebo no pool de resultados dos 12 estudos de curto prazo controlados por placebo, Nenhum paciente com diuréticos de alça e apenas 1 paciente ≥65 anos de idade (0,5%) teve um evento relacionado à depleção de volume durante o tratamento com dapagliflozina 5 mg, em comparação com um paciente com diuréticos de alça (1,8%) e 1 paciente ≥65 anos de idade (0,4%) tratados com placebo.

Adicionalmente, no subgrupo dos pacientes com insuficiência renal moderada com eGFR ≥45 para <60 ml/min/1,73m2, a proporção de pacientes com eventos relacionados com a depleção de volume foi superior nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg (4,7%) e dapagliflozina 5 mg (2,3%) que nos pacientes tratados com placebo (1,4%).

Infecções Genitais

Eventos de infecções genitais foram relatados em 5,5% e 0,6% dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente, na análise agrupada de curto prazo controlados com placebo nos 13 estudos. Os eventos de infecções genitais relatados nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg foram todos de leve a moderado. A maioria dos eventos de infecção genital respondeu a um curso inicial do tratamento padrão e raramente resultou em descontinuação do estudo (0,2% dapagliflozina 10 mg vs 0% no placebo).

As infecções foram relatadas mais frequentemente nas mulheres (8,4% dapagliflozina 10 mg vs 1,2% placebo) que nos homens (3,4% dapagliflozina 10 mg vs 0,2% placebo). As infecções genitais mais frequentemente relatadas foram infecções vulvovaginais micóticas nas mulheres, e balanite nos homens.

Em 9 dos 13 estudos controlados por placebo, dados detratamento a longo duração estavam disponíveis. Para a análise agrupada dos estudos de curto prazo e de longo prazo (a duração média do tratamento foi de 439,5 dias para dapagliflozina 10 mg e 419,0 dias para placebo); as proporções de pacientes com eventos de infecções genitais foram 7,7% (156/2026) no grupo com dapagliflozina 10 mg e 1,0% (19/1956) no grupo com placebo.

Dos 156 pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg que apresentaram uma infecção, 106 (67,9%) tiveram apenas uma e 17 (10,9%) tiveram 3 ou mais. Dos 19 pacientes tratados com placebo que apresentaram uma infecção, 17 (89,5%) tiveram apenas uma e nenhum teve 3 ou mais infecções.

Nos 13 estudos controlados por placebo, de curta duração, os pacientes com histórico de infecção recorrente do trato genital foram mais propensos a ter um evento de infecção do trato genital (33,3% dos pacientes com histórico de infecção tratados com dapagliflozina 10 mg e 9,5% dos pacientes com histórico de infecção usando placebo) durante o estudo que aqueles sem histórico (5,2% em dapagliflozina 10 mg e 0,5% em placebo).

No geral, o tratamento com dapagliflozina 5 mg foi semelhante ao tratamento com dapagliflozina 10 mg.

Infecções do Trato Urinário

Eventos de infecções do trato urinário foram relatados em 4,7% e 3,5% dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente, na análise agrupada dos 13 estudos controlados com placebo, de curto prazo.

A maior parte dos eventos de infecções do trato urinário relatados nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg foram leve a moderados. A maioria dos pacientes respondeu a um curso inicial do tratamento padrão, e as infecções do trato urinário raramente causaram descontinuação do estudo (0,2% dapagliflozina 10 mg vs. 0,1% placebo). As infecções foram mais frequentemente relatadas nas mulheres (8,5% dapagliflozina 10 mg vs. 6,7% placebo) que nos homens (1,8% dapagliflozina 10 mg vs. 1,3% placebo).

Em 9 dos 13 estudos controlados por placebo, dados de tratamento de longa duração estavam disponíveis. Para o pool de análises de curta e de longa duração destes estudos (a duração média do tratamento foi de 439,5 dias para dapagliflozina 10 mg e 419,0 dias para o placebo), as proporções de pacientes com eventos de infecções do trato urinário foram 8,6% (174/2026) com dapagliflozina 10 mg e 6,2% (121/1956) com o placebo.

Dos 174 pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg que apresentaram infecção, 135 (77,6%) tiveram apenas uma e 11 (6,3%) tiveram 3 ou mais. Dos 121 pacientes tratados com placebo que apresentaram uma infecção, 94 (77,7%) tiveram apenas uma e 12 (9,9%) tiveram 3 ou mais infecções.

Nos 13 estudos controlados por placebo de curta duração, os pacientes que tinham histórico de infecção recorrente do trato urinário foram mais propensos a ter um evento de infecção do trato urinário (6,0% dos pacientes com histórico de infecção tratada com dapagliflozina 10 mg e 5,9% dos pacientes com histórico de infecção com placebo) durante o estudo do que aqueles sem histórico (4,4% com dapagliflozina 10 mg e 3,0% com placebo).

No geral, o tratamento com dapagliflozina 5 mg foi semelhante para o tratamento com dapagliflozina 10 mg.

Hipoglicemia

A frequência de hipoglicemia dependeu do tipo de terapia de base utilizada em cada estudo. Estudos de dapagliflozina que incluíram sulfonilureia ou insulina como um add-on ou terapêutica de base tiveram maiores taxas de hipoglicemia com o tratamento com dapagliflozina que com tratamento com placebo.

Para os estudos de dapagliflozina em terapia de combinação inicial com metformina, adição à metformina ou adição à sitagliptina (com ou sem metformina), ou em combinação com saxagliptina e metformina, a freqüência de pacientes com episódios menores de hipoglicemia foi semelhante (<5%) entre os grupos de tratamento, incluindo o placebo, até a 102o semanas de tratamento. Dentre todos os ensaios de dapagliflozina e metformina que não incluiram uma sulfonilureia ou insulina, apenas um evento maior de hipoglicemia ocorreu em um paciente que recebeu 10 mg de dapagliflozina e sitagliptina (sem metformina).

No estudo de adição à combinação com metformina e uma sulfonilureia até 52 semanas, não houve episódios de hipoglicemia grave relatado. Episódios menores de hipoglicemia foram relatados por 15,6% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais metformina e uma sulfonilureia; e 4,6% dos pacientes tratados com placebo mais metformina e uma sulfonilureia.

Em um estudo de adição à metformina que comparou a dapagliflozina com a glipizida até 208 semanas, houve 3 episódios maiores (0,7%) de hipoglicemia em pacientes tratados com glipizida mais metformina e nenhum episódio nos pacientes tratados com dapagliflozina e metformina. Episódios menores de hipoglicemia foram relatados em 3,2% pacientes tratados com dapagliflozina mais metformina e 45,6% dos doentes tratados com glipizida e metformina.

Em um estudo de adição à insulinainsulina (com ou sem 2 antidiabéticos orais adicionais, incluindo metformina) que comparou dapagliflozina 10 mg mais insulina com placebo mais insulina até 24 semanas, houve 1 (0,5%) episódio maior de hipoglicemia em um paciente tratado com dapagliflozina 10 mg mais insulina e 1 (0,5%) episódio em um paciente tratado com placebo mais insulin. Na semana 104, episódios maiores de hipoglicemia foram relatadas em 1,0% e 0,5% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo adicionado à insulina, respectivamente.

Episódios menores foram relatados em 40,3% dos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais insulina e em 34% dos pacientes tratados com placebo mais insulina até 24 semanas. Na semana 104, episódios menores foram relatadas em 53,1% e 41,6% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo adicionado à insulina, respectivamente. Em 2 estudos adicionais que também incluíram um grande proporção de pacientes que receberam insulina como terapia de fundo (em monoterapia ou com mais um ou mais tratamento antidiabético oral), a taxa de episódios menores de hipoglicemia foi também aumentado em pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com os tratados com placebo.

Tumores Malignos

Na análise de dados dos 21 estudos controlados com ativos e com placebo (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outra terapia antidiabética), a proporção média de pacientes com tumores malignos ou não especificados foi semelhante entre aqueles tratados com dapagliflozina (1,50%) e placebo/comparador (1,50%), e não houve sinal de carcinogenicidade ou mutagenicidade nos estudos em animais. Considerando os casos de tumores que ocorrem em diferentes órgãos sistêmicos, o risco relativo associado com a dapagliflozina foi superior a 1 para alguns tumores (ex. bexiga e mama) e inferior a 1 para outros (ex. sangue ou linfático, ovário, trato renal). Nem o aumento nem a diminuição do risco foi estatisticamente significativo em nenhum dos órgãos sistêmicos. Considerando a ausência de achados tumorais nos estudos não clínicos, bem como a latência curta entre a primeira exposição à droga e o diagnóstico do timor, uma relação causal com qualquer tipo de tumor é considerada pouco provável.

Testes de Função Hepática

Na análise de dados dos 21 estudos controlados com ativos e com placebo (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outra terapia antidiabética), não houve desequilíbrio na incidência de elevação dos níveis da alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) entre os grupos de tratamento.Valores de ALT >3 x ULN foi relatado em 1,2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e em 1,6% dos pacientes tratados com o comparador. A alanina transaminase (ALT) ou AST >3 x ULN e bilirrubina >2 x ULN foi relatada em 7 pacientes (0,1%) em qualquer dose de dapagliflozina, 5 pacientes (0,2%) com a dapagliflozina 10 mg, e 4 pacientes (0,1%) com o comparador.

Eventos Relacionados à Diminuição da Função Renal

Na análise dos 13estudos de curto prazo controlados com placebo, os eventos relatados referentes a eventos relacionados com a diminuição da função renal foram agrupados (por exemplo, diminuição da depuração de creatinina renal, disfunção renal, aumento da creatinina no sangue, e diminuição da taxa de filtração glomerular). Este grupo de eventos foi relatado em 3,2% e 1,8% dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente.

Nos pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve (basal de eGFR ≥60 mL/min/1,73m2), eventos relacionados com a diminuição da função renal foram relatados em 1,3% e 0,8% dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente. Eventos relacionados à diminuição da função renal foram mais comuns em pacientes com basal de eGFR ≥30 e <60 mL/min/1,73m2 (18,5% dapagliflozina 10 mg vs. 9,3% placebo).

A creatinina sérica foi ainda avaliada nos pacientes com eventos relacionados à diminuição da função renal, e os aumentos mais observados na creatinina foram ≤0.5 mg/dL da linha de base. O aumento da creatinina foi geralmente transitório durante o tratamento contínuo ou reversível após a descontinuação do tratamento.

No pool de análise dos 13 estudos de curto prazo controlados por placebo, os níveis médios de creatinina sérica aumentaram em pequena quantidade na semana 1 (alteração média da linha de base: 0,041 mg/dL dapagliflozina 10 mg vs. -0,008 mg/dL placebo) e diminuiu em direção a linha de base na semana 24 (alteração média de linha de base: 0,019 mg/dL dapagliflozina 10 mg vs. 0.008 mg/dL placebo). Não houve mais alterações até a semana 102.

Segurança Cardiovascular

Uma metanálise dos eventos cardiovasculares dentre os 21 estudos controlados por ativo e por placebo (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outra terapia antidiabética) foi realizada. Os eventos cardiovasculares foram julgados por um comitê independente de julgamento. O desfecho primário foi o tempo até o primeiro evento dos seguintes resultados: morte cardiovascular, acidente vascular encefálico, infarto do miocárdio, e hospitalização por angina instável.

Os eventos primários ocorreram em uma taxa de 1,62 por100 pacientes-ano nos pacientes tratados com dapagliflozina e 2,06 por 100 pacientes-ano nos pacientes tratados com o comparador. A razão de risco comparando dapagliflozina ao comparador foi de 0,79 (intervalo de confiança de 95%; 0,58; 1,07). O tratamento com dapagliflozina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular nos pacientes com diabetes melittus tipo 2.

Monoterapia - Cloridrato de metformina

As reações adversas mais comuns nos estudos clínicos controlados com placebo relatados em >5% dos pacientes tratados com cloridrato de metformina de liberação prolongada e mais comumente que nos pacientes tratados com placebo incluíram diarreia e náusea/vômitos (ambos muito comuns).

Sinais Vitais

Dapagliflozina

Em um conjunto de 13 estudos clínicos controlados com placebo, foi observada uma diminuição na pressão arterial dos pacienteds tratados com dapagliflozina 10 mg (variação média da pressão arterial sistólica sentada em relação ao basal na semana 24 de −3,7 mmHg e variação média na pressão arterial diastólica sentada de −1,8 mmHg para dapagliflozina 10 mg vs −0,5 mmHg na sistólica e −0,5 mmHg na pressão arterial diastólica para o grupo placebo).

A medida da pressão arterial em pé revelou hipotensão ortostática em 13,1% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg versus 11,3% dos pacientes tratados com placebo ao longo do período de tratamento de 24 semanas. Adicionalmente, em 2 estudos de pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão, a medida da pressão arterial em pé revelou hipotensão ortostática em 3,2% dos pacientes tratados com dapagliflozina vs. 1,7% dos pacientes tratados com placebo dentre ambos os estudos pelo período de tratamento de 12 semanas (ver seção Propriedades Farmacodinâmicas).

Nenhuma outra alteração clinicamente significante nos sinais vitais foi observada nos pacientes tratados com dapagliflozina.

Achados Laboratoriais com dapagliflozina

Hematócrito

Na análise dos dados dos 13 estudos controlados por placebo, aumentos em relação ao basal na média dos valores do hematócrito nos pacientes tratados com dapagliflozina foram iniciados na semana 1 e continuaram até a semana 16, quando a diferença média máxima em relação ao basal foi observada. Na semana 24, as variações médias em relação ao basal no hematócrito foram 2,30% no grupo dapagliflozina 10 mg vs -0,33% no grupo do placebo.

Na semana 102, as variações médias foram de 2,68% vs -0,46%, respectivamente. Na semana 24, valores do hematócrito >55% foram relatados em 1,3% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg vs 0,4% dos pacientes que receberam placebo. Os resultados foram semelhantes durante as fases de curto prazo e de longo prazo (a maioria dos pacientes foi exposta ao tratamento por mais de um ano).

Fósforo Sérico Inorgânico

Na análise dos dados dos 13 estudos controlados por placebo, aumentos desde o basal nos níveis médios do fósforo sérico foram relatados na semana 24 nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg comparados com o placebo (aumentos médios de 0,13 mg/dL vs 0,04 mg/dL, respectivamente).

Resultados semelhantes foram observados na Semana 102. Proporções mais elevadas de pacientes com anormalidades laboratoriais acentuadas de hiperfosfatemia (≥ 5,6 mg/dL se idade 17-65 ou ≥5,1 mg/dL se idade ≥66) foram relatadas no grupo dapagliflozina 10 mg vs placebo na semana 24 (1,7% vs 0.9%, respectivamente) e durante as fases de curto prazo e de longo prazo (3,0% vs 1,6%, respectivamente). A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Lipídeos

Na análise dos dados dos 13 estudos controlados por placebo, pequenas alterações em relação ao basal na média dos valores dos lipídeos foram relatados na semana 24 nos pacientes tratados com dapagliflozina10 mg comparados com o placebo. A variação percentual média em relação ao basal na semana 24 para dapagliflozina 10 mg vs placebo, respectivamente foi a seguinte: colesterol total 2,5% versus 0,0%; HDL colesterol 6,0% versus 2,7%; LDL colesterol 2,9% versus –1,0%; triglicérides −2,7% versus -0,7%. A variação percentual média em relação ao basal na semana 102 para dapagliflozina 10 mg versus placebo, respectivamente foi a seguinte: colesterol total 2,1% versus -1,5%; HDL colesterol 6,6% versus 2,1%; LDL colesterol 2,9% versus −2,2%; triglicérides −1,8% versus -1,8%. A relação entre o LDL colesterol e HDL colesterol diminuiu para todos os grupos de tratamento na semana 24.

Níveis da Vitamina B12

Cloridrato de Metformina

Nos estudos clínicos controlados de metformina com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição para níveis subnormais em relação aos níveis séricos da vitamina B12 previamente normais, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Esta diminuição, possivelmente decorrente da interferência na absorção da vitamina B12 pelo complexo B12-fator intrínseco está, no entanto, muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina ou suplementação da vitamina B12.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação com Dapagliflozina e Metformina

A coadministração de doses múltiplas de dapagliflozina e metformina não alterou de modo significativo a farmacocinética da dapagliflozina ou da metformina em voluntários sadios.

Não foram realizados estudos formais de interação para este medicamento com outros medicamentos. As definições a seguir refletem as informações disponíveis sobre as substancias ativas individuais.

Interações Medicamentosas com dapagliflozina

O metabolismo da dapagliflozina é mediado principalmente pela conjugação de glicuronídeo dependente da UGT1A9. O principal metabólito dapagliflozina, 3-O-glicuronídeo, não é um inibidor do SGLT2.

Nos estudos in vitro, a dapagliflozina e a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo não inibiram a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, nem induziram a CYP1A2, 2B6 ou 3A4. Desta forma, não é esperado que a dapagliflozina altere a depuração metabólica dos medicamentos coadministrados que são metabolizados por essas enzimas, e não é esperado que os medicamentos que inibem ou induzem essas enzimas alterem a depuração metabólica da dapagliflozina. A dapagliflozina é um substrato raco do transportador ativo da glicoproteína P (P-gp) e a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo é um substrato do transportador ativo da OAT3. A dapagliflozina ou a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo não inibiu de forma significativa os transportadores ativos da P-gp, OCT2, OAT1, ou OAT3. No geral, é pouco provável que a dapagliflozina afete a farmacocinética das medicações administradas simultaneamente que são substratos da P-gp, OCT2, OAT1, ou OAT3.

Efeito de outros Medicamentos sobre a dapagliflozina

Nos estudos realizados em voluntários sadios, a farmacocinética da dapagliflozina não foi alterada – pela pioglitazona (um substrato do CYP2C8 [principal] e CYP3A4 [secundário]), sitagliptina (um substrato da hOAT-3 e substrato da glicoproteína P), glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana, ou sinvastatina. Após a coadministração da dapagliflozina com a rifampicina (um indutor de vários transportadores ativos e enzimas metabolizadoras de medicamentos) ou ácido mefenâmico (um inibidor da UGT1A9), foi observada uma diminuição de 22% e um aumento de 51%, respectivamente, na exposição sistêmica à dapagliflozina, mas sem efeito clinicamente significante na excreção urinária de glicose em 24 horas em qualquer dos casos.

Pioglitazona

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (50 mg) e pioglitazona (45 mg), um substrato do CYP2C8 (principal) e do CYP3A4 (secundário), não alterou a farmacocinética da dapagliflozina. Desta forma, interações significantes da dapagliflozina com outros substratos do CYP2C8 não seriam esperadas.

Sitagliptina

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e sitagliptina (100 mg), um substrato do hOAT-3, não alterou a farmacocinética da dapagliflozina. Desta forma, interações significativas da dapagliflozina com outros substratos hOAT-3 não seriam esperadas.

Glimepirida

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e glimepirida (4 mg), um substrato do CYP2C9, não alterou a farmacocinética da dapagliflozina. Desta forma, interações significantes da dapagliflozina com outros substratos do CYP2C9 não seriam esperadas.

Voglibose (inibidor da α-glicosidase)

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (10 mg) e voglibose (0,2 mg três vezes ao dia) não alterou a farmacocinética da dapagliflozina.

Hidroclorotiazida

 A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (50 mg) e hidroclorotiazida (25 mg) não alterou a farmacocinética da dapagliflozina.

Bumetanida

A coadministração de doses múltiplas uma vez ao dia de dapagliflozina (10 mg) e doses múltiplas uma vez ao dia de bumetanida (1 mg) não alterou a farmacocinética da dapagliflozina. A coadministração da dapagliflozina e bumetanida não alterou significativamente o efeito farmacodinâmico da dapagliflozina aumentando a excreção urinária de glicose em voluntários sadios.

Valsartana

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e valsartana (320 mg) não alterou a farmacocinética da dapagliflozina.

Sinvastatina

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e sinvastatina (40 mg), um substrato do CYP3A4, não alterou a farmacocinética da dapagliflozina. Desta forma, interações significantes da dapagliflozina com outros substratos da CYP3A4 não seriam esperadas.

Rifampicina

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (10 mg) e rifampicina, um indutor de vários transportadores ativos e enzimas metabolizadoras de medicamentos, administrados até o estado de equilíbrio (600mg/dia) resultou em uma diminuição na Cmáx e AUC da dapagliflozina de 7% e 22%, respectivamente. A quantidade média de glicose excretada na urina ao longo das 24 horas após a administração da dapagliflozina isoladamente (51 g) não foi afetada de forma marcante pela coadministração de rifampicina (45 g). Nenhum ajuste de dose da dapagliflozina é recomendado quando coadministrada com rifampicina.

Ácido Mefenâmico

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (10mg) e ácido mefenâmico, um inibidor da UGT1A9, administrada até o estado de equilíbrio (250 mg a cada 6 horas) resultou em um aumento na Cmáx e AUC da dapagliflozina em 13% e 51%, respectivamente. A quantidade média de glicose excretada na urina ao longo das 24 horas após a administração de dapagliflozina isoladamente não foi acentuadamente afetada pela coadministração do ácido mefenâmico. Não são recomendados ajustes de dose da dapagliflozina quando coadministrada com o ácido mefenâmico.

Efeito da dapagliflozina sobre Outros Medicamentos

Nos estudos realizados em voluntários sadios, conforme descrito abaixo, a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana, sinvastatina, digoxina, ou varfarina.

Pioglitazona

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (50 mg) e pioglitazona (45 mg), um substrato do CYP2C8 (principal) e CYP3A4 (secundário), não alterou a farmacocinética da pioglitazona. Desta forma, a dapagliflozina não inibiu de forma significativa o metabolismo mediado pelo CYP2C8.

Sitagliptina

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e sitagliptina (100 mg), um substrato hOAT-3, não alterou a farmacocinética do fosfato de sitagliptina. Desta forma, a dapagliflozina não é um inibidor da via de transporte hOAT-3.

Glimepirida

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e glimepirida (4 mg), um substrato do CYP2C9, não alterou a farmacocinética da glimepirida. Desta forma, a dapagliflozina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo CYP2C9.

Hidroclorotiazida

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (50 mg) e hidroclorotiazida (25 mg) não alterou a farmacocinética da hidroclorotiazida.

Bumetanida

A coadminitração de doses múltiplas uma vez ao dia da dapagliflozina (10 mg) e doses múltiplas uma vez ao dia de bumetanida (1 mg) aumentou os valores da Cmáx e da AUC da bumetanida em 13%. A coadministração da dapagliflozina não alterou de modo significante as respostas farmacodinâmicas no estado de equilíbrio (excreção urinária de sódio, volume urinário) à bumetanida em voluntários sadios.

Valsartana

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e valsartana (320 mg) não alterou a farmacocinética de valsartana.

Sinvastatina

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (20 mg) e sinvastatina (40 mg), um substrato do CYP3A4, não afetou a Cmáx da sinvastatina, mas aumentou a AUC em 20%, que não foi considerada clinicamente relevante. Desta forma, a dapagliflozina não inibe de forma significativa o metabolismo mediado pelo CYP3A4.

Digoxina

A coadministração de dapagliflozina (10 mg uma vez ao dia, após uma dose de ataque de 20 mg) e uma dose única de digoxina (0,25 mg), um substrato da glicoproteína P, não afetou a farmacocinética da digoxina. Desta forma, a dapagliflozina não inibiu ou induziu de forma significativa o transporte mediado pela P-gp.

Varfarina

A coadministração de dapagliflozina (10 mg uma vez ao dia após uma dose de ataque de 20 mg) e uma dose única de varfarina (25 mg) não afetou a farmacocinética da S-varfarina, um substrato do CYP2C19. Desta forma, a dapagliflozina não inibiu ou induziu de forma significante o metabolismo mediado pelo CYP2C19. A dapagliflozina também não afetou a farmacocinética da R- varfarina. Além disso, a dapagliflozina não afetou a atividade anticoagulante da varfarina medida pelo tempo de pró-trombina (Razão Normalizada Internacional [INR]).

Interações Medicamentosas com a metformina

Medicamentos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular teoricamente apresentam potencial para interação com a metformina ao competir por sistemas de transporte tubular renal comuns. Esta interação entre a metformina e a cimetidina oral tem sido observada em voluntários sadios normais nos estudos de interação medicamentosa metformina – cimetidina em dose única e dose múltipla, com um aumento de 60% no pico plasmático de metformina e concentrações no sangue total e um aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total.

Não houve alteração na meia vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não teve efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora essas alterações permaneçam teóricas (com exceção da cimetidina), o monitoramento cuidadoso do paciente e o ajuste de dose da metformina e/ou do medicamento interferente são recomendados nos pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos que são excretados pelo sistema secretor do túbulo proximal do rim.

Glibenclamida

Em um estudo de interação de dose única em pacientes com diabetes tipo 2, a coadministração da metformina e glibenclamida não resultou em quaisquer alterações na farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina. Foram observadas reduções na AUC e concentração máxima (Cmáx) da glibenclamida, mas essas foram muito variáveis. A natureza de dose única deste estudo e a falta de correlação entre os níveis sanguíneos e os efeitos farmacodinâmicos fazem com que o significado clínico desta interação seja incerto.

Furosemida

Um estudo de interação de metformina-furosemida em dose única em voluntários sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os compostos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou a Cmáx da metformina no plasma e sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem qualquer alteração significante na depuração renal da metformina. Quando administrado com metformina, a Cmáx e a AUC da furosemida foram 31% e 12% menores, respectivamente, que quando administrados isoladamente, e a meia-vida terminal diminuiu em 32%, sem qualquer alteração significante na depuração renal da furosemida. Nenhuma informação está disponível sobre a interação da metformina e furosemida quando coadministradas cronicamente.

Nifedipino

Um estudo de dose única, da interação medicamentosa de metformina-nifedipino em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de nifedipino aumentou a Cmáx e a AUC no plasma da metformina em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na urina. A Tmáx e a meia-vida não foram afetados. O nifedipino parece aumentar a absorção da metformina. A metformina teve efeitos mínimos sobre o nifedipino.

Uso com Outros Medicamentos

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem as tiazídas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos da tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, medicamentos bloqueadores do canal de cálcio, e isoniazida.

Quando esses medicamentos são administrados a um paciente que recebe metformina, o paciente deve ser observado de perto para perda do controle da glicose no sangue. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente em uso de metformina, o paciente deve ser observado cuidadosamente para hipoglicemia.

Em voluntários sadios, a farmacocinética da metformina e propranolol, e metformina e ibuprofeno não foi afetada quando coadministrado nos estudos de interação de dose única.

A metformina se liga de modo insignificante ás proteínas do plasma, e portanto, é pouco provável que tenha interação com medicamentos que se ligam fortemente ás proteínas como os salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, e probenecida, quando comparado com as sulfonilureias, que se ligam amplamente ás proteínas séricas.

Outras Interações

Os efeitos do fumo, dieta, produtos a base de plantas, e uso de álcool sobre a farmacocinética da dapagliflozina não foram especificamente estudados.

Interferência com teste do 1,5-anidroglucitol (1,5.AG)

O monitoramento do controle glicêmico com ensaio do 1,5-AG não é recomendado, pois as medições do 1,5-AG não são confiáveis para avaliação do controle glicêmico em pacientes que tomam inibidores do SGLT2. Recomenda-se usar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.

Não é indicado para uso em pacientes com diabetes tipo 1.

Acidose Láctica

Cloridrato de Metformina

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, mas séria, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com este medicamento; quando ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em associação com diversas condições fisiopatológicas, incluindo a diabetes melittus, e sempre que há hipoperfusão e hipoxemia tecidual significativa.

A acidose láctica é caracterizada por níveis elevados de lactato no sangue (>5 mmol/L), diminuição do pH no sangue, distúrbios eletrolíticos com aumento do anion gap, uma relação lactato/piruvato aumentada. Quando a metformina é implicada como a causa da acidose láctica, geralmente são encontrados níveis de metformina no plasma >5 μg/mL.

A incidência relatada de acidose láctica em pacientes tratados com cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1.000 pacientes-ano, com aproximadamente 0,015 casos fatais/1.000 pacientes-ano). Não houve relato de acidose láctica em mais de 20.000 pacientes-ano expostos à metformina nos estudos clínicos. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa, incluindo tanto a doença renal intrínseca quanto a hipoperfusão renal, muitas vezes na condição de múltiplos problemas médicos/cirúrgicos concomitantes e múltiplas medicações concomitantes.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitam de tratamento farmacológico, em particular aqueles com insuficiência cardíaca instável ou aguda sob risco de hipoperfusão e hipoxemia, estão sob maior risco de acidose láctica. O risco de acidose láctica aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, consequentemente, ser significativamente reduzido pelo monitoramento regular da função renal em pacientes que tomam metformina e pelo uso da dose mínima efetiva da metformina. Em particular, o tratamento de idosos deve ser acompanhado por monitoramento cuidadoso da função renal.

O tratamento com metformina não deve ser iniciado em pacientes ≥80 anos de idade a menos que a medida da depuração de creatinina demonstre que a função renal não está reduzida, uma vez que esses pacientes são mais suscetíveis ao desenvolvimento de acidose láctica. Além disso, a metformina deve ser imediatamente suspensa na presença de qualquer condição associada com hipoxemia, desidratação ou sepse. Pelo fato da diminuição da função hepática poder limitar significativamente a capacidade de depurar o lactato, a metformina deve ser, em geral, evitada em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.

Os pacientes devem ser orientados contra a ingestão excessiva de álcool, quer aguda quer crônica, ao tomar a metformina, pois o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina sobre o metabolismo do lactato. Além disso, a metformina deve ser temporariamente descontinuada antes de qualquer estudo com contraste intravascular e antes de qualquer procedimento cirúrgico.

O início da acidose láctica é muitas vezes sutil e acompanhado por sintomas inespecíficos como mal- estar, mialgias, desconforto respiratório, aumento da sonolência, e desconforto abdominal inespecífico. Pode haver hipotermia associada, hipotensão, e bradiarritmia persistentes com acidose mais acentuada. O paciente e o médico do paciente devem estar cientes da possível importância desses sintomas e o paciente deve ser instruído a notificar o médico imediatamente se eles ocorrerem.

A metformina deve ser retirada até que a situação seja esclarecida. Eletrólitos séricos, cetonas, glicemia, e se indicado, pH no sangue, níveis de lactato, e até mesmo os níveis de metformina no sangue podem ser uteis. Quando o paciente estiver estabilizado em qualquer nível de dose de metformina, sintomas gastrointestinais, que são comuns durante o início da terapia, tem pouca chance de estarem relacionados ao medicamento. A ocorrência tardia de sintomas gastrointestinais poderia ser decorrente da acidose láctica ou outras doenças graves.

Níveis de lactato plasmático venoso em jejum acima do limite superior da normalidade, mas inferior a 5 mmol/L, em pacientes em uso de metformina não necessariamente indicam acidose láctica iminente e podem ser explicáveis por outros mecanismos, como diabetes mal controlada ou obesidade, atividade física vigorosa, ou problemas técnicos no maneja da amostra.

A acidose láctica deve ser suspeita em todo paciente diabético com acidose metabólica sem evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).

A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em um ambiente hospitalar. Em um paciente com acidose láctica que esteja tomando metformina, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais devem ser imediatamente instituídas. Pelo fato do cloridrato de metformina ser dialisável (com uma depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas), a hemodiálise imediata é recomendada para correção da acidose e remoção da metformina acumulada. Tais tratamentos muitas vezes resultam em reversão imediata dos sintomas e recuperação.

Uso em Pacientes com Disfunção Renal

Dapagliflozina

A eficácia da dapagliflozina é dependente da função renal. Este medicamento não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada a grave (CrCl <60 mL/min pelo Cockcroft-Gault). Desta forma, como em todos os pacientes diabéticos, a função renal deve ser avaliada antes do início deste medicamento e periodicamente a partir de então.

A dapagliflozina não foi estudada em pacientes com disfunção renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73m2 pelo MDRD ou CrCl ≤30 mL/min pelo Cockcroft-Gault) ou doença renal terminal (ESRD) e portanto, não deve ser usada nesta população.

Cloridrato de Metformina

A metformina é conhecida por ser excretada principalmente pelo rim e o risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumentam com o grau de diminuição da função renal. Portanto, pacientes com níveis séricos de creatinina acima do limite superior da normalidade para sua idade não devem receber este medicamento. Nos idosos, este medicamento deve ser cuidadosamente titulado para estabelecer a dose mínima para o efeito glicêmico adequado, pois a idade está associada com função renal reduzida. Em pacientes idosos, particularmente aqueles com ≥80 anos de idade, a função renal deve ser monitorada regularmente e, no geral, este medicamento não deve ser titulado para a dose máxima do componente metformina.

Antes do início da terapia com este medicamento, e pelo menos anualmente daí em diante, a função renal deve ser avaliada e verificada como normal. Nos pacientes em que for previsto desenvolvimento de disfunção renal, esta deve ser avaliada mais frequentemente e este medicamento descontinuado se houver evidência de disfunção renal.

Uso em Pacientes com Disfunção Hepática

Cloridrato de Metformina

Considerando que a diminuição da função hepática tem sido associada com alguns casos de acidose láctica, este medicamento não deve ser administrado a pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.

Ingestão de álcool

Cloridrato de Metformina

O álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina sobre o metabolismo do lactato. Desta forma, os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo este medicamento.

Cetoacidose

Houve relatos pós-comercialização de cetoacidose, incluindo cetoacidose diabética, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que tomam este medicamento e outros inibidores do SGLT2, embora uma relação causal ainda não foi estabelecido. Este medicamento não é indicado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Os pacientes tratados com este medicamento que apresentam sinais e sintomas compatíveis com a cetoacidose, incluindo náuseas, vómitos, dor abdominal, mal-estar e falta de ar devem ser avaliados para cetoacidose, mesmo se os níveis de glicose no sangue estiverem abaixo de 14 mmol / l (250 mg / dL). Se houver suspeita de cetoacidose, a suspensão ou a interrupção temporária deste medicamento deve ser considerada e o paciente deve ser prontamente avaliado.

Os fatores de predisposição à cetoacidose incluem uma baixa reserva de função das células beta, resultante de disfunção pancreática (por exemplo, diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática), redução da dose de insulina, redução da ingestão calórica ou aumento das necessidades de insulina devido a infecções, doenças ou cirurgia e abuso de álcool. Este medicamento deve ser usado com precaução nestes pacientes.

Níveis de Vitamina B12

Cloridrato de Metformina

Nos estudos clínicos controlado de metformina com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição para níveis subnormais dos níveis previamente normais da vitamina B12 sérica, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Esta redução, possivelmente decorrente da interferência com a absorção da B12 pelo complexo B12-fator intrínseco é, no entanto, muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina ou suplementação de vitamina B12.

A medida dos parâmetros hematológicos anualmente é aconselhada em pacientes em uso deste medicamento e quaisquer anormalidades aparentes devem ser apropriadamente investigadas e tratadas.

Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada da vitamina B12 ou cálcio) parecem estar predispostos a desenvolver níveis subnormais da vitamina B12. Nestes pacientes, as medidas de rotina da vitamina B12 no soro, a intervalos de 2 a 3 anos, pode ser útil.

Procedimentos Cirúrgicos

Cloridrato de Metformina

O uso deste medicamento deve ser temporariamente suspenso em qualquer procedimento cirúrgico (com exceção de procedimentos menores não associados com ingestão restrita de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente tenha reiniciado e a função renal tenha sido avaliada como normal.

Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado

Cloridrato de Metformina

Um paciente com diabetes tipo 2 previamente bem controlado com este medicamento que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínicas (especialmente doenças vagas e mal definidas) deve ser avaliado imediatamente para evidência de acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos séricos e cetonas, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo (gasometria), níveis de lactato, piruvato e metformina. Se ocorrer acidose, este medicamento deve ser interrompido imediatamente e outras medidas corretivas apropriadas devem ser iniciadas.

Medicações Concomitantes que Afetam a Função Renal ou a Eliminação da metformina

Cloridrato de Metformina

Medicação(ões) concomitante(s) que podem afetar a função renal ou resultar em alteração hemodinâmica significante ou que podem interferir com a eliminação da metformina, como medicamentos catiônicos que são eliminados por secreção tubular renal, devem ser usados com cautela.

Estudos Radiológicos com Meio de Contraste Intravascular Iodado

Cloridrato de Metformina

Estudos com contraste intravascular com material iodado podem levar à alteração aguda da função renal e tem sido associados com acidose láctica em pacientes em uso de metformina. Portanto, nos pacientes para os quais algum desses estudos é planejado, este medicamento deve ser temporariamente descontinuado no momento do procedimento, ou antes do procedimento, e suspenso por 48 horas subsequentes ao procedimento e reinstituído apenas depois que a função renal seja avaliada e se mostre normal.

Estados de Hipoxia

Cloridrato de Metformina

Colapso cardiovascular (choque) de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio, e outras condições caracterizadas por hipoxemia tem sido associadas com acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrerem em pacientes em uso deeste medicamento, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado.

Perda do Controle da Glicemia

Cloridrato de Metformina

Quando um paciente estabilizado em qualquer regime para a diabetes é exposto a estresse como febre, trauma, infecção, ou cirurgia, pode ocorrer perda temporária do controle glicêmico. Em tais casos, pode se necessário suspender este medicamento e administrar temporariamente insulina. Este medicamento pode ser reinstituído após o episódio agudo ser resolvido.

Uso em Pacientes sob Risco de Depleção de Volume

Dapagliflozina

O efeito diurético da dapagliflozina diminui o volume intravascular.

Para pacientes sob risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, este medicamento pode ser apropriado em uma dose inicial de dapagliflozina de 5 mg uma vez ao dia. A interrupção temporária deste medicamento deve ser considerada em pacientes que desenvolvem depleção de volume.

Uso com Medicamentos Conhecidos por Causar Hipoglicemia

A insulina e secretagogos de insulina, como as sulfonilureias, causam hipoglicemia. Assim, uma dose mais baixa de insulina ou do secretagogo de insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com dapagliflozina.

A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem apenas a metformina sob circunstâncias habituais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é insuficiente, quando o exercício extenuante não é compensado por suplementação calórica, ou durante o uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes (como as sulfonilureias e a insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados, ou desnutridos, e aqueles com insuficiência adrenal ou da pituitária, ou intoxicação por álcool, são particularmente suscetíveis aos efeitos de hipoglicemia. A hipoglicemia pode ser de difícil reconhecimento em idosos e em pessoas que estão em uso de medicamentos bloqueadores beta- adrenérgicos.

Sepse urinária e Pielonefrite

Houve relatos pós-comercialização de infecções do trato urinário, incluindo sepses urinárias graves e pielonefrite, requerendo hospitalização em pacientes recebendo este medicamento e outros inibidores do SGLT2. O tratamento com inibidores do SGLT2 aumenta o risco de infecções para o trato urinário. Avaliar os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e tratar prontamente, se indicado. A interrupção temporária deste medicamento deve ser considerada ao se tratar a pielonefrite ou sepse urinária.

Gravidez

este medicamento não pode ser usado no segundo e terceiro trimestres da gravidez. No período de tempo correspondente ao segundo e terceiro trimestres da gravidez, em relação à maturação renal humana, a exposição materna à dapagliflozina nos estudos em ratas foi associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular nos filhotes.

Nos estudos convencionais de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, dapagliflozina foi administrada a intervalos coincidentes com o período do primeiro trimestre da organogênese não renal em humanos. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em coelhos em qualquer uma das doses testadas (1.191× a dose máxima recomendada em humanos [MRHD]). Nos ratos, dapagliflozina não foi embrioletal nem teratogênico (1.441× a MRHD) na falta de toxicidade materna.

A determinação das concentrações no feto demonstrou uma barreira placentária parcial à metformina.

Não existem estudos adequados e bem controlados deste medicamento em mulheres grávidas. Quando a gravidez for detectada, este medicamento deve ser descontinuado.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Este medicamento não deve ser usado por mulheres que estão amamentando.

Não foram conduzidos estudos em animais lactantes com os compostos combinados deste medicamento. Nos estudos realizados com os componentes individuais, tanto dapagliflozina quanto metformina são excretados no leite de ratas lactantes.

A exposição direta e indireta de dapagliflozina a ratos jovens em desmame e durante o final da gravidez está cada uma delas associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular na prole, embora as consequências funcionais a longo prazo desses efeitos sejam desconhecidas. Esses períodos de exposição coincidem com uma janela crítica de maturação renal nos ratos.

Como a maturação funcional dos rins em humanos continua nos primeiros 2 anos de vida, a dilatação da pelve renal e túbulos associada à dapagliflozina observada em ratos jovens poderia constituir um possível risco para a maturação renal humana durante os primeiros dois anos de vida. Adicionalmente, os efeitos negativos sobre o ganho de peso corporal associados com a exposição durante a lactação em ratos jovens em desmame sugerem que dapagliflozina deve ser evitada durante os primeiros dois anos de vida.

Não se sabe se a dapagliflozina ou a metformina são secretadas no leite humano.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia deste medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Devido ao fato da metformina ser eliminada pelo rim, e de idosos serem mais propensos a ter função renal diminuída, este medicamento deve ser usado com cautela à medida que a idade do paciente aumenta.

Dapagliflozina

Não são recomendadas alterações na dose da dapagliflozina com base na idade. Um total de 2.403 (26%) dos 9.339 pacientes tratados tinha 65 anos de idade ou mais e 327 (3,5%) pacientes tinham 75 anos de idade ou mais em 21 estudos duplo-cegos, controlados, da segurança e eficácia clínica da dapagliflozina como monoterapia ou em combinação com outros antidiabéticos. Após controle para o nível da função renal (eGFR), não houve uma evidência conclusiva sugerindo que a idade é um fator independente que afeta a eficácia. No geral, a proporção de pacientes que relatou eventos adversos foi consistente entre aqueles com ≥65 e <65 anos de idade. Nos pacientes com idade ≥65 anos, uma proporção maior de pacientes tratados com dapagliflozina apresentou eventos relacionados à disfunção ou insuficiência renal comparado com o placebo. Os eventos adversos mais comumente relatados relacionados à disfunção ou falência renal em pacientes ≥65 anos de idade para qualquer grupo de tratamento foram diminuição da depuração de creatinina, diminuição da função renal, e aumento da creatinina no sangue.

Pacientes mais idosos são mais propensos a ter diminuição da função renal. As recomendações para função renal fornecidas para todos os pacientes também se aplicam para os pacientes idosos.

Cloridrato de Metformina

Estudos clínicos controlados de metformina não incluíram um número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente de pacientes mais jovens, embora outras experiências clínicas relatadas não tenham identificado diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. A metformina é conhecida por ser excretada substancialmente pelos rins, e por causa do risco de reações adversas sérias ao medicamento ser maior em pacientes com função renal diminuída, a metformina somente deve ser usada em pacientes com função renal normal. A dose inicial e de manutenção da metformina deve ser conservadora em pacientes com idade avançada devido ao potencial de função renal diminuída nesta população. Qualquer ajuste de dose deste medicamento deve ser baseado em uma avaliação cuidadosa da função renal.

Resultados Macrovasculares

Não há estudos clínicos que tenham estabelecido evidências conclusivas sobre a redução no risco de doenças macrovasculares com este medicamento ou qualquer outro medicamento antidiabético. Em uma meta-análise prospectiva de 21 estudos clínicos, o uso de dapagliflozina não foi associado com um maior risco de eventos cardiovasculares adversos.

Disfunção Renal

Dapagliflozina

Pacientes com disfunção renal leve (eGFR ≥60 a <90 mL/min/1,73m2)

Os 21 estudos duplo-cegos, ativo e placebo controlados de segurança e eficácia clínica da dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outro antidiabético incluíram 53% (4.906/9.339) dos pacientes com disfunção renal leve.

A eficácia foi avaliada em uma análise agrupada de 9 estudos clínicos com dapagliflozina formada por 2.226 pacientes com disfunção renal leve. A variação média em relação ao basal na hemoglobina A1c (HbA1c) e a variação média corrigida para o placebo da HbA1c em 24 semanas foi de –1,03% e –0,54%, respectivamente para dapagliflozina 10 mg (n=562). O perfil de segurança nos pacientes com disfunção renal leve foi semelhante ao da população geral.

Em dois estudos, controlados por placebo, de 24 semanas com períodos de extensão de 80 semanas, 1887 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular foram tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo. Pacientes com doença cardiovascular estabelecida e controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7,0% e ≤10,0%), apesar de tratamento estável preexistente com terapia oral antidiabética ou insulina (isolada ou em combinação) antes do início do estudo, foram elegíveis e foram estratificados de acordo com a idade (< 65 anos e > 65 anos), com o uso de insulina (sim ou não) e com o tempo desde o evento mais recente qualificado como cardiovascular (>1 ano ou < 1 ano antes do recrutamento). Entre os 2 estudos, 942 pacientes foram tratados com dapagliflozina 10 mg e 945 com placebo.

96% dos pacientes tratados com dapagliflozina nos 2 estudos tinham hipertensão no início do estudo, sendo a maior parte por mais de 10 anos de duração; o evento mais comum qualificado como cardiovascular foi doença coronariana (75%) ou AVC (22%). Aproximadamente 19% dos pacientes receberam diuréticos de alça no início do estudo e 15% tinham insuficiência cardíaca congestiva (2% tinham estágio de insuficiência cardíaca [NYHA] Classe III). Aproximadamente 37% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg também receberam metformina e um antidiabético oral no início do estudo (sulfonilureia, tiazolidinediona, inibidor da DPP4 ou outro antidiabético oral com ou sem insulina no início do estudo) 38% receberam insulina e pelo menos um antidiabético oral e 18% receberam insulina sozinha.

O tratamento com dapagliflozina 10 mg em adição ao tratamento antidiabético pré-existente por mais de 24 semanas promoveu melhora significativa em desfechos co-primários de HbA1c e benefício clínico combinado em comparação com placebo nesta população. Também foram observadas reduções significativas no peso corporal total e pressão arterial sistólica na posição sentada. Esses benefícios se estenderam até a semana 104 de tratamento. O perfil de segurança de dapagliflozina nesses estudos foi consistente com o de dapagliflozina na população dos estudos clínicos em geral durante 104 semanas de tratamento.

Em uma análise separada dos pacientes tratados com metformina em monoterapia (com ou sem insulina) nestes dois estudos, melhorias semelhantes na HbA1c e redução percentual do peso foram observadas na população total do estudo para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais metformina em monoterapia em comparação com placebo mais metformina em monoterapia na semana 24. A redução média na pressão sanguínea sistólica foi observada para pacientes sentados, sendo consistente com o observado no estudo da população total de pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais metformina isoladamente, em comparação com placebo mais metformina isoladamente na semana 24 no Estudo 1, mas não no Estudo 2.

Tumores malignos

Embora não se possa estabelecer uma relação de causalidade entre a utilização de dapagliflozina e os casos de câncer de bexiga, este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com câncer de bexiga ativo. E em pacientes com histórico de câncer de bexiga, deve-se avaliar a relação benefício (controle glicêmico) versus risco (risco de recorrência).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.

Resultados de eficácia

A coadministração de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foi estudada para tratamento de pacientes virgens de medicação, não controlados com dieta e exercício.

A coadministração de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foi estudada em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com uso de metformina isoladamente ou em combinação com inibidor da DPP4 (com ou sem metformina) ou insulina (com ou sem outro antidiabético oral) e comparado com uma sulfonilureia em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado com uso de metformina isoladamente.

O tratamento com Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) em todas as doses produziu melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na HbA1c e glicemia de jejum, comparado ao controle, na 24º semana. Esses efeitos glicêmicos clinicamente relevantes foram mantidos nas extensões de longo prazo até 208 semanas. Reduções na HbA1c foram vistas entre os subgrupos incluindo o sexo, idade, raça, duração da doença e IMC basal.

Além disso, na semana 24, melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa nas variações médias em relação ao basal no peso corporal foram observadas nos tratamentos combinados de dapagliflozina e metformina comparados ao controle. As reduções no peso corporal foram mantidas nas extensões de longo prazo até 208 semanas.

Em um estudo clínico especial, a diminuição no peso foi atribuída principalmente a uma redução na massa corporal gorda, conforme medido por DXA (absorciometria por dupla emissão de raios-X). Adicionalmente, o tratamento com a dapagliflozina, duas vezes ao dia, combinado à metformina se mostrou eficaz e seguro em pacientes com diabetes tipo 2.

Além disso, dapagliflozina 10 mg ou placebo foram estudadas em pacientes diabéticos tipo 2 com doença cardiovascular (aproximadamente 37% dos pacientes de 2 estudos receberam dapagliflozina 10 mg ou placebo mais metformina sozinha [com ou sem insulina]).

Em dois estudos de dapagliflozina 10 mg em pacientes com diabetes tipo 2 e com doença cardiovascular, melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e reduções significativas no peso corporal e pressão arterial sistólica quando sentados foram vistos na semana 24 nos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com os pacientes tratados com placebo, e foram mantidas até a semana 104.

Nestes estudos, a dapagliflozina e o cloridrato de metformina foram administrados separadamente. Entretanto, demonstrou-se bioequivalência entre Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) e os comprimidos de dapagliflozina e cloridrato de metformina de liberação prolongada coadministrados.

Nos estudos clínicos realizados com os medicamentos administrados separadamente (coadministração) foram utilizados tanto a metformina de liberação imediata quanto a metformina de liberação prolongada. Somente estudos de biodisponibilidade relativa entre Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) e a coadministração de comprimidos de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) de liberação prolongada foram realizados.

Coadministração de dapagliflozina com metformina em pacientes virgens de tratamento

Terapia de Combinação Inicial com metformina XR

Um total de 1241 pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2 inadequadamente controlado (HbA1c ≤ 7,5% e  12%) participaram de dois estudos com controle ativo de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e segurança da terapia inicial com 5 mg ou 10 mg de dapagliflozina em combinação com a formulação de metformina de liberação prolongada (XR).

Em um estudo, 638 pacientes foram randomizados para um dos três braços de tratamento após um período de introdução de 1 semana: dapagliflozina 10 mg combinado com metformina XR (até 2000 mg por dia), dapagliflozina 10 mg combinado com placebo, ou metformina XR (até 2000 mg por dia) combinado com placebo. A dose de metformina era aumentada semanalmente em incrementos de 500 mg, conforme tolerada, com uma dose mediana atingida de 2000 mg.

O tratamento da combinação de dapagliflozina 10 mg mais metformina proporcionou redução significativa na HbA1c e na glicemia de jejum (FPG), comparado com cada um dos tratamentos de monoterapia e redução significativa no peso corporal comparado à metformina isoladamente (Tabela 1, Figuras 1 e 2).

A dapagliflozina 10 mg como monoterapia também proporcionou redução significativa na glicemia de jejum e peso corporal comparado com a metformina isolada e foi não inferior à monoterapia com metformina na redução da HbA1c. A proporção de pacientes que necessitaram de medicação de resgate ou foram descontinuados por falta de controle glicêmico durante o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas (ajustado para a HbA1c basal) foi maior durante o tratamento com metformina combinado com placebo (13,5%) que durante dapagliflozina 10 mg combinado com placebo e dapagliflozina 10 mg combinado com metformina (7,8%, e 1,4%, respectivamente).

Tabela 1. Resultados na Semana 24 (LOCF* ) em um Estudo com Controle Ativo da Terapia de Combinação Inicial de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) XR


*LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para os pacientes que necessitaram de resgate).
† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos uma dose do medicamento do estudo durante o período duplo-cego de curta duração.
‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o basal.
§ Valor de p < 0,0001.
¶ Não inferior versus metformina.
# Valor de p <0,05.

Figura 1: Variação da Média Ajustada da HbA1c em Relação ao Basal ao Longo do Tempo (LOCFa ) em um Estudo com Controle Ativo de 24 Semanas da Terapia Combinada Inicial de Dapagliflozina com Metformina XR

 

Figura 2: Variação da Média Ajustada de Peso Corporal Total (Kg) em Relação ao Basal ao Longo do Tempo (LOCFa ) em um Estudo Com Controle Ativo de 24 Semanas da Terapia Combinada Inicial de Dapagliflozina com Metformina XR​

Pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo duplo–cego. Valor médio baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento como valores covariantes efetivos e basais.

LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para os pacientes que necessitaram de resgate).

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal.

Outro estudo de 24 semanas que avaliou dapagliflozina 5 mg mais metformina XR mostrou melhorias clinicamente relevantes e estatisticamente significativas nos parâmetros glicêmicos versus dapagliflozina 5 mg em monoterapia e metformina XR em monoterapia.

Adição de dapagliflozina à metformina IR

Um total de 546 pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≤7% e 10%) participou de um estudo controlado com placebo de 24 semanas com um período de extensão cego controlado de 78 semanas para avaliar a dapagliflozina em combinação com metformina.

Os pacientes em uso de metformina em uma dose de pelo menos 1500 mg por dia foram randomizados depois de completar o período de introdução de placebo simples-cego de 2 semanas. Após o período de introdução, os pacientes elegíveis foram randomizados para dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg, ou placebo em adição à sua dose atual de metformina.

Como tratamento de adição à metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionou melhora significante na HbA1c, glicemia de jejum, e peso corporal comparado com o placebo na semana 24 (Tabela 2). Na Semana 102, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c (Figura 3), glicemia de jejum e peso corporal foi −0,78%, −24,5 mg/dL e −2,81 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg combinado com metformina e 0,02%, −10,4 mg/dL e −0,67 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo combinado com metformina com base na análise das medidas repetidas longitudinais excluindo os dados após o uso de medicação de resgate.

A proporção de pacientes que necessitou de resgate ou foi descontinuada por falta de controle glicêmico durante o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas (ajustado para a HbA1c basal) foi maior no grupo placebo combinado com metformina (15,0%) que no grupo dapagliflozina 10 mg combinado com metformina (4,4%). Próximo à semana 102 (ajustado para a HbA1c basal), mais pacientes usando placebo combinado com metformina (60,1%) precisaram de terapia de resgate quando comparado aos pacientes usando dapagliflozina 10 mg combinado metformina (44,0%).

Tabela 2: Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF* ) controlado com placebo de dapagliflozina em adição combinada com metformina

Parâmetro de Eficáciadapagliflozina 10 mg + metformina N=135Placebo + metformina N=137
HbA1c (%)
Média basal7,928,11
Variação em relação ao basal (média ajustada)−0,84-0,30
Diferença em relação ao placebo (média ajustada) (IC de 95%)

−0,54§

(−0,74, −0,34)

 
Percentual de pacientes que atingiu HbA1c <7% ajustado para o basal40,6%25,9%
Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c basal ≥9% (média ajustada)

−1,32

(N= 18)

−0,53

(N= 22)

FPG (mg/dL)
Média basal156,0165,6
Variação em relação ao basal na semana 24 (média ajustada)−23,5−6,0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada) (IC de 95%)

−17,5§

(−25,0, −10,0)

 
Variação desde o basal na semana 1 (média ajustada)

−16,5§

(N=115)

1,2

(N=126)

Peso Corporal (kg)
Média basal86,2887,74
Variação em relação ao basal (média ajustada)−2,86−0,89
Diferença em relação ao placebo (média ajustada) (IC de 95%)

−1,97§

(−2,63, −1,31)

 

* LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para pacientes necessitaram de resgate).
† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos uma dose do medicamento do estudo durante o período de tratamento duplo-cego de curto prazo.
‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.
§ Valor de p <0,00001 vs placebo + metformina.
¶ Valor de p <0,05 vs placebo + metformina.

Figura 3: Variação da Média Ajustada em relação ao Basal de HbA1c ao Longo do Tempo em um Estudo Controlado com Placebo de 102 Semanas de Dapagliflozina em Combinação com Metformina (Análise de Medidas Repetidas Longitudinais, Excluindo os Dados Após Terapia de Resgate)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal.

Estudo de Adição à Metformina IR Controlado com Glipizida Ativa

Um total de 816 pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c >6,5% e ≤10%) foi randomizado em estudo de não inferioridade de 52 semanas, controlado com glipizida, de com um período de extensão de 156 semanas, para avaliar dapagliflozina como terapia de adição à metformina. Os pacientes em uso de metformina numa dose de pelo menos 1500 mg por dia foram andomizados após um período de introdução de placebo de 2 semanas para glipizida ou dapagliflozina (5 mg ou 2,5 mg, respectivamente) e foram titulados ao longo de 18 semana até o efeito glicêmico ótimo (glicemia de jejum <110 mg/dL, <6,1 mmol/L) ou para o maior nível de dose (até glipizida 20 mg e dapagliflozina 10 mg) conforme tolerado pelos pacientes.

A partir desse momento, as doses foram mantidas constantes, exceto para diminuição da dose para prevenção de hipoglicemia. Terapia de resgate para ausência de controle glicêmico não foi disponibilizada neste estudo até a semana 104, mas foi introduzida, de acordo com a necessidade, entre as semanas 105 e 208.

Ao final do período de titulação, 87% dos pacientes tratados com dapagliflozina tinham sido titulados para a dose máxima do estudo (10 mg), versus 73% dos tratados com glipizida (20 mg). A dapagliflozina levou a uma redução média semelhante na HbA1c em relação ao basal até a semana 52 (LOCF), comparado com glipizida, demonstrando assim não inferioridade (Tabela 3). O tratamento com dapagliflozina levou a uma redução média significativa no peso corporal em relação ao basal até a semana 52, comparado com o aumento médio no peso corporal no grupo glipizida.

Nas semanas 104 e 208, a variação da média da HbA1c ajustada em relação ao basal foi de −0,32% e -0,10%, respectivamente; e a alteração do peso corporal foi de −3,70 kg e -3,95 Kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina; e variação da média ajustada de HbA1c em relação ao basal foi de −0,14% e -0,20%, respectivamente, e alteração do peso corporal foi de 1,36 kg e 1,12 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com glipizida, com base na análise de medidas repetidas longitudinais (Figuras 4 e 5). O percentual de pacientes que atingiu perda de peso de ≥5% (ajustado) nas semanas 104 e 208 foi de 23,8% e 10,2%, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina; e 2,8% e 1,8%, respectivamente, para os pacientes tratados com glipizida.

Nas semanas 52, 104 e 208, a proporção de pacientes que descontinuou ou foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustada para a HbA1c basal) foi maior com glipizida combinado com metformina (3,6%, 21,6% e 44,9%, respectivamente) do que com a dapagliflozina combinado com metformina (0,2%, 14,5% e 39,4% respectivamente). Em 52, 104 e 208 semanas, respectivamente, uma proporção significativamente menor de pacientes em uso de dapagliflozina (3,5%, 4,3% e 5,0%) apresentou pelo menos um evento de hipoglicemia quando comparado com a glipizida (40,8%, 47,0% e 50,0%).

Tabela 3: Resultados na Semana 52 (LOCF* ) em um Estudo com Controle Ativo Comparando a Dapagliflozina à Glipizida como Terapia de Adição à Metformina

Parâmetro de EficáciaDapagliflozina +Metformina N=400Glipizida +Metformina N=401
HbA1c (%)
Basal (média)7,697,74
Variação em relação ao basal (média ajustada)−0,52−0,52
Diferença de glipizida+metformina (média ajustada)0,00§ 
(IC de 95%)(−0,11, 0,11) 
Peso Corporal (kg)
Basal (média)88,4487,60
Variação em relação ao basal (média ajustada)−3,221,44
Diferença de glipizida+metformina (média ajustada)−4,65 
(IC de 95%)(−5,14, −4,17) 
Percentual de pacientes que atingiu perda de peso ≥5% (ajustado)

33,3%

2,5%
(IC de 95%)(28,7, 37,9)(1,0, 4,0)

* LOCF: última observação avançada.
Pacientes randomizados e tratados com basal e pelo menos uma medida de eficácia pós-basal.
Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal. § Não inferior a glipizida + metformina
 Valor de p <0,0001.

Figura 4: Variação da Média Ajustada de HbA1c (%) em relação ao Basal ao Longo do Tempo na em um Estudo de 208 Semanas com Controle Ativo Comparando Dapagliflozina a Glipizida como Terapia de Adição à Metformina (Análise de Medidas Repetidas Longitudinais,)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustadelação ao basal.

Figura 5: Variação da Média Ajustada do Peso Corporal em relação ao Basal ao Longo do Tempo em um Estudo de 208 Semanas com Controle Ativo Comparando Dapagliflozina a Glipizida como Adição à Metformina (Análise de Medidas Repetidas Longitudinais,)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal.

Adição à sitagliptina isolada ou em combinação com metformina IR

Um total de 452 pacientes com diabetes tipo 2 que eram virgens de medicação, ou que eram tratados inicialmente com metformina ou um inibidor da DPP4 isoladamente ou em combinação, e que tinha controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,0% e ≤10,0% na randomização), foi randomizado neste estudo de 24 semanas, controlado com placebo com um período de extensão de 24 semanas para avaliar a dapagliflozina em combinação com sitagliptina (um inibidor da DPP4) isoladamente ou em combinação com metformina.

Os pacientes elegíveis foram estratificados com base na presença ou ausência de metformina de base (≥1500 mg/dia) e dentro de cada estrato foram randomizados para dapagliflozina 10 mg combinado com sitagliptina 100 mg, uma vez ao dia, ou placebo combinado sitagliptina 100 mg uma vez ao dia. Duzentos e vinte e seis (226) pacientes foram analisados no estrato sitagliptina com metformina, 113 pacientes receberam dapagliflozina 10 mg com sitagliptina e metformina, e 113 pacientes receberam placebo com sitagliptina e metformina. A titulação da dose de dapagliflozina, sitagliptina ou metformina não era permitida durante o estudo.

Em pacientes que receberam sitagliptina, metformina e dapagliflozina 10 mg houve redução significativa de HbA1c, HbA1c nos pacientes com HbA1c ≥8% no basal, glicemia de jejum e peso corporal comparado com o grupo placebo na semana 24 (ver Tabela 4).

Na semana 48, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c, HbA1c em pacientes com HbA1c ≥8% no basal (não ajustada), Glicemia de jejum, Glicemia pós prandial, e peso corporal foi de −0,44%, −1,05 %, −23,7 mg/dL, −47,2 mg/dL, e −2,53 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg combinado com sitagliptina e metformina, e 0,15%, −0,54 %, 6,3 mg/dL, −18,6 mg/dL, e −0,45 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo combinado com sitagliptina e metformina com base na análise de medidas repetidas longitudinais, excluindo os dados após o resgate.

Tabela 4: Resultados de Estudo de 24 Semanas (LOCF*) Controlado com Placebo de Sapagliflozina em Adição Combinada à Sitagliptina (Estratos com metformina) 

Parâmetro de Eficáciadapagliflozina 10 mg +sitagliptina +metformina N=113Placebo +sitagliptina +metformina N=113
HbA1c (%)
Basal (média)7,807,87
Variação em relação ao basal (média ajustada)−0,43−0,02

Diferença em relação ao placebo (média ajustada)

(IC de 95%)

−0,40§

(-0,58, -0,23)

 

 
Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c ≥8% no basal (média ajustada)

−0,79§

(N = 39)

0,0

(N = 43)

Glicemia de jejum (mg/dL)
Basal (média)165,9164,7
Variação em relação ao basal na Semana 24 (média ajustada)-26,23,0

Diferença em relação ao placebo (média ajustada)

(IC de 95%)

−29,2§

(−38,0, −20,4)

 
Peso corporal (Kg)
Basal (média)93,9594,17
Variação em relação ao basal (média ajustada)−2,35−0,47

Diferença em relação ao placebo (média ajustada)

(IC de 95%)

−1,87§

(−2,61, −1,13)

 
PAS sentado na Semana 8 em pacientes com PAS sentada no basal 130 mmHg (mmHg)
Basal (média)141,9140,3
Variação em relação ao basal (média ajustada)−5,3−5,5

Diferença em relação ao placebo (média ajustada)

(IC de 95%)

0,2

(−3,85, 4,32)

 
Glicose pós prandial de 2 horas (mg/dL)
Basal (média)230,2

221,0

Variação em relação ao basal (média ajustada)−48,9−7,2

Diferença em relação ao placebo (média ajustada)

(IC de 95%)

−41,6

(−55,4, −27,8)

 
Pacientes com redução na HbA1c ≥ 0,7% (% ajustado)28,016,0

* LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate nos pacientes que necessitaram de resgate).
Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo uma medida de eficácia pósbasal.
Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.
§ valor de p <0,0001 versus placebo.
Nível de glicose pós-prandial de 2 horas como uma resposta a um teste oral de tolerância de à glicose com 75 gramas (TOTG).

Terapia de Ação Combinada com insulina 

Um total de 808 pacientes com diabetes tipo 2 que tinham controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,5% e ≤10,5%) foi randomizado neste estudo de 24 semanas, controlado com placebo com um período de extensão de 80 semanas para avaliar a dapagliflozina como terapia de adição à insulina. Pacientes em um regime estável de insulina, com uma dose média de pelo menos 30 UI de insulina injetável por dia, por um período de pelo menos 8 semanas anteriores, e no máximo com dois OADs incluindo metformina foram randomizados depois de completar um período de inclusão de 2 semanas para receber dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg, ou placebo em adição à sua dose atual de insulina e outros OADs, se apropriado.

Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de OADs de base. A titulação da dose da insulina para maior ou menor era permitida apenas durante a fase de tratamento nos pacientes que não conseguiram atingir as metas glicêmicas específicas. As modificações na dose do medicamento do estudo cego ou OADs não eram permitidas durante a fase de tratamento do estudo, com exceção da diminuição dos OADs quando houvesse preocupação com hipoglicemia após a parada da terapia com insulina.

Neste estudo, 50% dos pacientes estavam em uso de 1 ou 2 OADs além da insulina; desses, 80% estavam em uso de metformina isolada e 14% estavam em uso de metformina mais outro OAD. Na semana 24, a dose de dapagliflozina de 10 mg proporcionou melhora significativa na HbA1c, FPG, dose média de insulina e redução significativa no peso corporal quando comparado com o placebo em combinação com insulina, com ou sem até 2 OADs (ver tabela 5); o efeito da dapagliflozina na HbA1c foi semelhante nos pacientes em uso isolado de insulina e nos pacientes em uso de insulina mais OADs.

Na semana 48 e 104, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c foi de –0,93% e -0,71%; no FPG foi de -21,5 mg/dL e -18,2 mg/dL; e no peso corporal foi de −1,79 kg e - 1,97 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais insulina; e a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c foi de −0,43% e 0,06%, no FPG foi de −4,4 mg/dL e -11,2 mg/dL, e no peso corporal foi de −0,18 kg e 0,91 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo mais insulina (ver Figura 6).

Na semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes em uso de dapagliflozina 10 mg pôde reduzir a dose da insulina em pelo menos 10% comparado com o placebo. A proporção de pacientes que precisou aumentar a dose da insulina ou ser descontinuado devido à falta de controle glicêmico (ajustada para a HbA1c basal) foi maior no grupo placebo mais insulina (29,2%) que no grupo dapagliflozina 10 mg mais insulina (9,7%).

Nas semanas 48 e 104, a dose da insulina permaneceu estável comparada com o basal nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg numa dose média de 76 UI/dia, mas continuou a aumentar (aumento médio de 10,5 UI/dia e 18,3 UI/dia, respectivamente, em relação ao basal) nos pacientes tratados com placebo. Nas semanas 48 e 104 (ajustada da HbA1C basal), mais pacientes em uso de placebo (42,8% e 50,4%, respectivamente) precisou aumentar a dose de insulina para manter os níveis glicêmicos ou foram descontinuados devido à falta de controle glicêmico que nos pacientes em uso de dapagliflozina 10 mg (15,3% e 25,5%, respectivamente).

Em uma análise separada de pacientes em uso de insulina mais metformina IR isolada, melhoras semelhantes àquelas observadas na população total do estudo foram observadas nos pacientes tratados com dapagliflozina mais insulina com metformina na HbA1c, peso corporal, e dose média de insulina quando comparado com o placebo mais insulina com metformina na Semana 24 (Tabela 5). 

Tabela 5: Resultados do Estudo de 24 Semanas (LOCF*) Controlado com Placebo de dapagliflozina em Combinação com insulina com ou sem até 2 Terapias Antidiabéticas Orais  

Parâmetro de Eficácia  Dapagliflozina 10 mg Placebo 
População Intenção de tratarN=194†‡N=193†‡
HbA1c(%)
Basal (média)8,588,46
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−0,90−0,30

Diferença em relação ao placebo (média ajustada§)

(IC de 95%)

−0,60

(−0,74, −0,45)

 
Pacientes que recebiam insulina + metformina isoladamente**N=83N=77
HbA1c (%)
Basal (média)8,528,43
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−0,93−0,31

Diferença em relação ao placebo (média ajustada§)

(IC de 95%)

−0,61

(−0,83, −0,40)

 
População Intenção de tratarN=194†‡N=193†‡
Dose Média Diária de Insulina (UI)††
Basal (média)77,9673,96
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−1,165,08

Diferença em relação ao placebo

(IC de 95%)

−6,23

(−8,84, −3,63)

 
Percentual de pacientes com redução na dose média diária de insulina de pelo menos 10% ajustada para o basal19,7%#11,0%
Pacientes que recebiam insulina + metformina isoladamente**N=83N=77
Dose Média Diária de Insulina (UI) ††
Basal (média)79,7582,14
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−1,703,46

Diferença em relação ao placebo

(IC de 95% )

−5,15

(−9,06, −1,25)

 
Percentual de pacientes com redução na dose média diária de insulina de pelo menos 10% ajustada para o basal19,0%13,1%
População Intenção de tratarN=194†‡N=193†‡
FPG (mg/dL)
Basal (média)173,7170,0
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−21,7

3,3

Diferença em relação ao placebo (média ajustada§)

(IC de 95%)

−25,0¶

(−34,3, −15,8)

 
Pacientes que receberam insulina + metformina isoladamente**N=83N=77
FPG (mg/dL)
Basal (média)173,8166,3
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−25,711,4

Diferença em relação ao basal (média ajustada§)

(IC de 95%)

−37,1

(−50,4, −23.8)

 
População Intenção de tratarN=194†‡N=193†‡
Peso Corporal (kg)
Basal (média)94,6394,21
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−1,670,02

Diferença em relação ao basal (média ajustada§)

(IC de 95%)

−1,68

(−2,19, −1,18)

 
Pacientes que receberam insulina + metformina isoladamente**N=83N=77
Peso Corporal (kg)
Basal (média)95,6898,69
Variação em relação ao basal (média ajustada§)−1,77−0,06

Diferença em relação ao basal (média ajustada§)

(IC de 95%)

−1,71

(−2,47, −0,95)

 

* LOCF: última observação avançada (antes do resgate para pacientes resgatados).
Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo menos uma medida de eficácia pósbasal.
50% dos pacientes estavam em uso de monoterapia com insulina no basal.
§ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.
** Análise post-hoc.
 Valor de p <0,0001 versus placebo.
# Valor de p <0,05 versus placebo.

Figura 6: Variação da Média Ajustada em relação ao Basal ao Longo do Tempo na HbA1c (%) no Estudo de 104 Semanas controlado com Placebo de dapagliflozina em Combinação com insulina com ou sem até 2 Terapias Antidiabéticas Orais Excluindo os Dados Após Aumento da Dose da insulina (Titulação)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao placebo.

Estudos de Apoio

Uso em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular

Em dois estudos de 24 semanas, controlados por placebo, com períodos de extensão de 80 semanas, um total de 1887 pacientes com diabetes do tipo 2 e doença cardiovascular (DCV) foram tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo.

Os pacientes com DCV estabelecida e controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7.0% e ≤10.0%), apesar do tratamento pré-existente estável com antidiabéticos orais ou insulina (isoladamente ou em combinação) antes da entrada, foram elegíveis para estes estudos e foram estratificados de acordo com a idade ( 1 ano ou <1 ano antes do recrutamento).

Dentre os 2 estudos, 942 pacientes foram tratados com dapagliflozina 10 mg e 945 com o placebo. Noventa e seis por cento (96%) dos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em ambos os estudos tinham hipertensão desde a entrada no estudo, a maioria por mais de 10 anos; os eventos cardiovasculares qualificados mais comuns foram doença cardíaca coronária (75%) e acidente vascular cerebral (22%). Cerca de 19% dos pacientes receberam diuréticos de alça no início do estudo e 15% tinham insuficiência cardíaca congestiva (2% tinha classe NYHA III).

Aproximadamente 37% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg também receberam metformina e um antidiabético oral adicional (sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidor de DPP4, ou outro antidiabético oral com ou sem insulina no início do estudo), 39% receberam insulina e pelo menos mais um antidiabético oral, e 18% receberam insulina apenas.

Na semana 24, para ambos os estudos, quando adicionado aos tratamentos antidiabéticos pré- existente, o tratamento com dapagliflozina 10 mg propiciou melhora significativa para os endpoints co-primários HbA1c e benefício clínico múltiplo em comparação com placebo. O benefício clínico múltiplo foi definido como a proporção de pacientes com uma queda absoluta da linha de base de 0,5% na HbA1c, queda relativa da linha de base de pelo menos 3% do peso corpóreo total, e uma queda absoluta de linha de base de pelo menos 3 mm Hg na pressão arterial sistólica quando sentado (Tabela 6). Reduções significativas no peso corpóreo total e pressão arterial sistólica quando sentado também foram observados em pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com placebo.

Em uma análise separada dos pacientes tratados com metformina em monoterapia (com ou sem insulina) nestes dois estudos, melhorias semelhantes na HbA1c e redução percentual do peso foram observadas na população total do estudo para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais metformina em monoterapia em comparação com placebo mais metformina em monoterapia na semana 24.

A redução média na pressão sanguínea sistólica foi observada para pacientes sentados, sendo consistente com o observado no estudo da população total de pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais metformina isoladamente, em comparação com placebo mais metformina isoladamente na semana 24 no Estudo 1, mas não no Estudo 2.

Na semana 52 e semana 104 para Estudo 1, a variação da média ajustada para a HbA1c, da pressão arterial sistólica quando sentado, e alteração percentual ajustada a partir da linha de base para peso corporal foram -0,44% e -0,41%, -3.40 mmHg e -2.64 mmHg, e -2,89% e -3,53%, respectivamente, para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais o tratamento habitual com base na análise das medidas repetidas longitudinais. Os valores correspondentes para os pacientes tratados com placebo mais tratamento usual foram 0,22% e 0,50%, 0,18 mmHg e 1,54 mmHg, e -0,29% e - 0,02%. Nas semanas 52 e 104, o percentual do benefício clínico múltiplo ainda foi maior no grupo da dapagliflozina 10 mg (6,6% e 3,8%) do que no grupo do placebo (0,7% e 0,5%).

Nas semanas 24, 52 e 104 para o Estudo 1, a proporção de pacientes que foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustado para HbA1c da linha de base) foi maior no grupo tratado com placebo mais tratamento habitual (24,0%, 51,8%, e 57,3%, respectivamente) do que no grupo dapagliflozina 10 mg mais tratamento habitual (7,8%, 24,6%, e 31,8%, respectivamente). 

Na semana 52 e na semana 104 para Estudo 2, a média ajustada da variação da linha de base da HbA1c, pressão arterial sistólica quando sentado, e a alteração percentual ajustada a partir da linha de base para peso corporal foram -0,47% e -0,37%, -3.56 mmHg e -1.96 e mmHg, e -3,20% e -3,51%, respectivamente, para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais o tratamento habitual, baseados na análise longitudinal de medidas repetidas.

Os valores correspondentes para os pacientes tratados com placebo mais tratamento usual foram 0,03% e -0,18%, -0.91 mmHg e -0.37 e mmHg, e - 1,12% e -0.65%. Na semana 52 e semana 104, o percentual de benefício clínico múltiplo ainda foi maior no grupo tratado com dapagliflozina 10 mg (10,6% e 4,2%) do que no grupo tratado com placebo (3,1% e 1,1%). 

Na semana 24, semana 52 e semana 104 para Estudo 2, a proporção de pacientes resgatados por falta de controle glicêmico (ajustado para HbA1c da linha de base) foi maior no grupo com placebo mais tratamento habitual (22,3%, 43,6%, e 50,5%, respectivamente) do que no grupo com dapagliflozina 10 mg mais tratamento habitual (7,6%, 18,7%, e 27,5%, respectivamente). 

Tabela 6. Resultados na semana 24 (LOCF *) em dois estudos controlados por placebo comparando dapagliflozina e placebo em doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular 

* LOCF: última observação (antes do resgate de pacientes) levada adiante.
Pacientes randomizados e tratados com medidas basais e pelo menos 1 medida pós-basal de eficácia.
Média dos quadrantes mínimos ajustada para o basal.
§ Valor de p < 0,0001.
 Valor de p < 0,05.

Na semana 24, os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg nas faixas etárias pré-definidas (<65 e ≥65 anos de idade) também apresentaram melhoras significativas nos parâmetros coprimários de HbA1c e benefício clínico múltiplo em comparação com placebo em ambos os estudos. Uma redução significativa no peso corporal total também foi vista em ambos os grupos de idade, bem como redução significativa da pressão arterial sistólica quando sentados em pacientes <65 anos tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com placebo na semana 24. Estes efeitos foram mantidos na semana 52 e semana 104.

Dapagliflozina por absortometria ao Raio-X de Dupla Energia em Pacientes Diabéticos  

Devido ao mecanismo de ação da dapagliflozina, foi realizado um estudo para avaliar a composição corporal e a densidade mineral óssea em 182 pacientes com diabetes tipo 2. O tratamento com dapagliflozina 10 mg adicionada à metformina IR em 182 pacientes com diabetes tipo 2 ao longo de um período de 24 semanas proporcionou melhora significativa em comparação ao placebo mais metformina, respectivamente, no peso corporal (variação média em relação ao basal: −2,96 kg vs −0,88 kg); circunferência da cintura (variação média em relação ao basal: −2,51 cm vs −0,99 cm), e massa gorda medida por DXA (variação média em relação ao basal −2,22 kg vs −0,74 kg) ao invés da massa magra ou perda de volume.

O tratamento com dapagliflozina mais metformina demonstrou uma redução numérica no tecido adiposo visceral quando comparado com tratamento do placebo mais metformina (variação média em relação ao basal: −322,6 cm3 vs −8,7 cm3) em um sub-estudo com MRI. Dados da semana 24 foram analisados utilizado a última observação avançada (LOCF) incluindo dados após o resgate. 

Na semana 24, 2 pacientes (2,2%) do grupo placebo em combinação com metformina e nenhum paciente do grupo dapagliflozina 10 mg em combinação com metformina foram resgados por ausência de controle glicêmico.

Na semana 50 e semana 102, melhorias foram sustentados no grupo de dapagliflozina 10 mg adicionado a metformina em comparação com o grupo placebo em combinação àmetformina para o peso corporal (variação média ajustada do basal na semana 50: -4,39 kg vs. -2.03 kg; média ajustada da variação do basal na semana 102: -4,54 kg vs. -2,12 kg), a circunferência da cintura (ajustado com variação do basal na semana 50: -5,0 vs. -3,0 cm; variação média ajustada a partir de do basal na semana 102: -5,0 cm vs. -2,9 cm) e massa corporal de gordura medida pelo DXA na semana 102 (média da variação do basal: -2,80 kg vs. -1,46 kg) com base na análise longitudinal repetida de medidas, incluindo dados depois do resgate.

Num sub-estudo de ressonância magnética nas semanas 50 e 102, o tratamento com dapagliflozina mais metformina demonstrou uma diminuição numérica no tecido adiposo visceral, comparado com o tratamento com placebo mais metformina (média ajustada da variação do basal na semana 50: 120,0 cm3 vs. 61,5 cm3; variação média ajustada do basal na semana 102: -214,9 cm3 vs. -22,3 cm3).

A proporção de pacientes na semana 50 (não ajustado para HbA1c basal) e na semana 102 (ajustado para HbA1c basal), que foram resgatados ou com tiveram o tratamento interrompido por falta de controle glicêmico foi maior no grupo de placebo mais metformina (6,6% e 33,2%, respectivamente) do que no grupo da dapagliflozina 10 mg mais metformina (2,2% e 13,5%, respectivamente). 

Em uma extensão desse estudo até a Semana 50, não houve mudança na densidade mineral óssea (DMO) para a coluna lombar, colo do fêmur ou quadril observado em qualquer dos grupos de tratamento (variação média em relação ao basal para todas as regiões anatômicas <0,5%). Também não houve alteração na DMO em nenhum grupo de tratamento até a semana 102 (redução média da linha de base para todas as regiões anatômicas <1,0%). Não houve alterações clinicamente significativas nos marcadores da reabsorção óssea ou a formação de osso. 

Estudo da metformina no UKPDS

O estudo prospectivo randomizado (UKPDS) estabeleceu o benefício de longo prazo do controle intensivo da glicemia na diabetes tipo 2. A análise dos resultados para os pacientes em sobrepeso tratados com metformina após falha da dieta sozinha demonstrou: 

  • Uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada a diabetes no grupo metformina (29,8 eventos/1000 pacientes-ano) versus dieta isolada (43,3 eventos/1000 paciente-anos), p=0,0023, e versus os grupos combinados de sulfonilureia e monoterapia com insulina (40,1 eventos/1000 paciente-anos), p=0,0034; 
  • Uma redução significativa no risco absoluto de qualquer mortalidade relacionada a diabetes: metformina 7,5 eventos/1000 paciente-anos, dieta isolada 12,7 eventos/1000 paciente-anos, p=0,017;
  • Uma redução significativa do risco absoluto da mortalidade global: metformina 13,5 eventos/1000 paciente-anos versus dieta isolada 20,6 eventos/1000 paciente-anos, (p=0,011), e versus os grupos combinados de sulfonilureia e monoterapia com insulina 18,9 eventos/1000 paciente-anos (p=0,021);
  • Uma redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos/1000 paciente-anos, dieta isolada 18 eventos/1000 paciente-anos, (p=0,01). 

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas 

Descrição

Os comprimidos de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) contêm dois medicamentos anti-hiperglicemiantes utilizados no tratamento da diabetes tipo 2: dapagliflozina e cloridrato de metformina.

Dapagliflozina 

A dapagliflozina propanodiol é um inibidor potente, altamente seletivo e ativo por via oral, do cotransportador renal de sódio-glicose 2 humano (SGLT2), o principal transportador responsável pela reabsorção renal de glicose. 

Cloridrato de Metformina 

O cloridrato de metformina é uma biguanida com efeitos hipoglicemiantes.

Mecanismo de Ação 

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) combina dois agentes anti-hiperglicemiantes com mecanismos de ação complementares para melhorar tanto a glicemia de jejum (FPG) quanto a glicemia pós-prandial (PPG) em pacientes com diabetes tipo 2: dapagliflozina, um inibidor do SGLT2, e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas. 

Dapagliflozina 

A dapagliflozina é um inibidor altamente potente, seletivo e reversível do cotransportador de sódio glicose 2 (SGLT2) que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 ao reduzir a reabsorção da glicose renal levando à excreção urinária do excesso de glicose (glicurese). A dapagliflozina é disponível para uso oral e requer administração uma vez ao dia. 

O SGLT2 se expressa seletivamente no rim sem expressão detectada em mais de 70 outros tecidos incluindo o fígado, músculo esquelético, tecido adiposo, mama, bexiga e cérebro. SGLT2 é o transportador predominante responsável pela reabsorção da glicose a partir do filtrado glomerular de volta à circulação. Apesar da presença da hiperglicemia na diabetes melito tipo 2, a reabsorção da glicose filtrada continua. A dapagliflozina reduz o transporte tuvular máximo de glicose para 55% e reduz a reabsorção renal de glicose tanto da glicose da urina quanto dos níveis de glicose plasmático.

A dapagliflozina melhora tanto os níveis da glicemia de jejum quanto da glicemia pós-prandial através da redução da reabsorção renal de glicose levando à excreção urinária do excesso de glicose. Esta excreção da glicose (efeito glicurético) é observada após a primeira dose, é contínua ao longo do intervalo de administração de 24 horas, e se mantém durante o tratamento.

A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular (TFG). Portanto, em voluntários sadios com glicose normal, dapagliflozina tem uma baixa propensão a causar hipoglicemia. A dapagliflozina não prejudica a produção endógena normal de glicose em resposta à hipoglicemia.

A dapagliflozina age independentemente da secreção da insulina e da ação da insulina. Ao longo do tempo, a melhora na função da célula beta (HOMA-2) foi observada nos estudos clínicos com dapagliflozina. 

A excreção urinária de glicose (glicurese) induzida pela dapagliflozina está associada com perda calórica e redução no peso. A maior parte da redução no peso foi perda de gordura corporal, incluindo a gordura visceral em detrimento da perda de tecido magro ou volume, como demonstrado por absortometria de raio-x de dupla energia (DXA) e imagem por ressonância magnética. A inibição do cotransporte de glicose e sódio pela dapagliflozina também está associado à diurese leve e natriurese temporária.

A dapagliflozina não inibe outros transportadores de glicose importantes para o transporte de glicose nos tecidos periféricos e é mais de 1400 vezes mais seletivo para o SGLT2 versus SGLT1, o principal transportador no intestino, responsável pela absorção da glicose.

Cloridrato de etformina 

A metformina é um agente anti-hiperglicemiante que melhora a tolerância á glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo tanto a glicose basal quanto a pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina através do aumento da captação e utilização periférica de glicose. Diferente das sulfonilureias, a metformina não produz hipoglicemia em sujeitos com diabetes tipo 2 ou normais (exceto em circunstâncias especiais, e não causa hiperinsulinemia. Com a terapia com metformina, a secreção de insulina se mantém inalterada, enquanto os níveis de insulina em jejum e a resposta à insulina no plasma ao longo do dia pode realmente diminuir.

Farmacodinâmica 

Geral 

Dapagliflozina 

Em voluntários sadios e em pacientes com diabetes melittus tipo 2 foi observado aumento na quantidade da glicose excretada na urina após a administração de dapagliflozina (Figura 7). Aproximadamente 70 g de glicose foi excretada na urina por dia (correspondendo a 280 kcal/dia) em uma dose de dapagliflozina de 10 mg/dia em pacientes com diabetes melittus tipo 2 durante 12  semanas. Esta taxa de eliminação de glicose se aproximou da excreção máxima de glicose observada com a dose de 20 mg/dia de dapagliflozina. Evidência de excreção de glicose sustentada foi observada nos pacientes com diabetes melittus tipo 2 que receberam dapagliflozina 10 mg/dia até por 2 anos. 

Esta excreção urinária de glicose com a dapagliflozina também resulta em diurese osmótica e aumentos no volume urinário. Os aumentos no volume de urina nos pacientes com diabetes melito tipo 2 tratados com dapagliflozina 10 mg foram sustentados em 12 semanas e a quantidade foi de aproximadamente 375 mL/dia. O aumento no volume urinário foi associado a um aumento pequeno e transitório na excreção urinária de sódio que não foi associada a alterações nas concentrações séricas de sódio. 

A excreção urinária de ácido úrico também aumentou temporariamente (por 3-7 dias) e foi acompanhada por uma redução na concentração sérica do ácido úrico. Em 24 semanas, as reduções nas concentrações do ácido úrico sérico variaram de 0,33 mg/dL a 0,87 mg/dL. 

Figura 7: Gráfico de Dispersão e Linha de Ajuste da Variação em Relação ao Basal na Quantidade de Glicose na Urina em 24 horas vs a Dose de dapagliflozina em Voluntários Sadios e Pacientes com T2DM (Dispersão Semi-Log) 

Eletrofisiologia Cardíaca  

A dapagliflozina não foi associada ao prolongamento clinicamente significante do intervalo QTc em doses diárias de até 150 mg (15 vezes a dose recomendada) em um estudo de voluntários sadios. 

Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo sobre o intervalo QTc foi observado após dose únicas de até 500 mg (50 vezes a dose recomendada) de dapagliflozina em voluntários sadios. 

Propriedades Farmacocinéticas 

Os comprimidos de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) são considerados bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de dapagliflozina e cloridrato de metformina XR administradas em conjunto como comprimidos individuais. 

Interação com o alimento

A administração de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) em voluntários sadios após uma refeição padrão comparado com o estado de jejum resultou no mesmo grau de exposição tanto para dapagliflozina quanto para metformina XR. Comparado ao estado de jejum, a refeição padrão resultou em uma redução de 35% e um atraso de 1 a 2 horas no pico das concentrações plasmáticas da dapagliflozina. Este efeito da alimentação não é considerado clinicamente significativo. 

Absorção 

Dapagliflozina 

A dapagliflozina é rapidamente e bem absorvida após a administração oral e pode ser administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) da dapagliflozina foram normalmente atingidas no prazo de 2 horas após a administração em jejum. Os valores de Cmáx e AUC aumentaram proporcionalmente com o incremento na dose da dapagliflozina. A biodisponibilidade oral absoluta de dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é de 78%. 

Cloridrato de Metformina

Após uma dose oral única de metformina de liberação prolongada, Cmáx foi atingida com um valor mediano de 7 horas e uma faixa de 4 a 8 horas. No estado de equilíbrio, AUC e Cmáx são menos que proporcionais à dose para metformina de liberação prolongada dentro da faixa de 500 a 2000 mg administrada uma vez ao dia. Os níveis do pico plasmático são aproximadamente 0,6; 1,1; 1,4 e 1,8 µg/mL para as doses de 500, 1000, 1500, e 2000 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Distribuição 

Dapagliflozina 

Aproximadamente 91% da dapagliflozina é ligada à proteína. A ligação à proteína não foi alterada em diversos estados de doença (por exemplo, disfunção renal ou hepática). 

Cloridrato de Metformina

Estudos de distribuição com a metformina de liberação prolongada não foram realizados; no entanto, o volume de distribuição aparente (V/F) da metformina após doses orais únicas de 850 mg da metformina de liberação imediata foi em média de 654 ± 358 L. A metformina se liga de forma insignificante às proteínas do plasma, diferente das sulfonilureias, que se ligam às proteínas em mais de 90%. As divisões da metformina nos eritrócitos ocorrem mais provavelmente em função do tempo. 

Metabolismo 

Dapagliflozina 

A dapagliflozina é um glicosídeo ligado ao C, significando que o componente aglicona está ligado à glicose por uma ponte carbono-carbono, conferindo assim estabilidade contra as enzimas glicosidases. A média da meia-vida terminal no plasma (t1/2) para dapagliflozina foi de 12,9 horas após uma dose oral única de dapagliflozina 10 mg a voluntários sadios. A dapagliflozina é amplamente metabolizada principalmente para gerar a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo, que é um metabólito inativo.

A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo foi responsável por 61% de uma dose de 50 mg de [14C]- dapagliflozina e foi o componente relacionado ao medicamento predominante no plasma humano, representando 42% (com base na AUC[0-12 h]) da radioatividade plasmática total, semelhante a contribuição de 39% pelo composto original. Com base na AUC, nenhum outro metabólito foi responsável por >5% da radioatividade total no plasma. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo ou outros metabólitos não contribuem para os efeitos de redução da glicose.

A formação da dapagliflozina 3-O- glicuronídeo é mediada pela UGT1A9, uma enzima presente no fígado e rins, e o metabolismo mediado pela CYP foi uma via secundária de depuração em humanos.

Cloridrato de Metformina

Estudos de dose única intravenosa em voluntários normais demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabólito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.

Estudos do metabolismo com os comprimidos de liberação prolongada da metformina não foram realizados. 

Eliminação 

Dapagliflozina 

A dapagliflozina e os metabólitos relacionados são eliminados principalmente através da excreção urinária, dos quais menos de 2% é dapagliflozina inalterada. Após a administração da dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, 96% foi recuperado, 75% na urina e 21% nas fezes. Nas fezes, aproximadamente 15% da dose foi excretada como princípio ativo original.

Cloridrato de Metformina 

A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado através da via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação do plasma de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócito pode ser um compartimento de distribuição. 

Populações Específicas 

Insuficiência renal 

Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada ou grave (CrCl <60 mL/min).

Dapagliflozina 

Para as recomendações de administração em pacientes com disfunção renal moderada ou grave, consulte a seção "Como usar". No estado de equilíbrio (dapagliflozina na dose de 20 mg uma vez ao dia durante 7 dias), os pacientes com diabetes tipo 2 e disfunção renal leve, moderada ou grave (conforme determinado pela depuração de iohexol) apresentaram exposições sistêmicas médias da dapagliflozina que foram 32%, 60% e 87% maiores, respectivamente, que aquelas de pacientes com diabetes tipo 2 e função renal normal.

Na dose de 20 mg de dapagliflozina uma vez ao dia, exposição sistêmica mais elevada a dapagliflozina em pacientes com diabetes melittus tipo 2 e disfunção renal não resultaram em maior depuração renal de glicose correspondente ou maior excreção de glicose nas 24 horas. A depuração renal de glicose e a excreção de glicose nas 24 horas foram menores nos pacientes com disfunção renal moderada ou grave quando comparado aos pacientes com função renal normal e disfunção renal leve.

A excreção urinária de glicose nas 24 horas, no estado de equilíbrio, foi altamente dependente da função renal e 85, 52, 18, e 11 g de glicose/dia foi excretada pelos pacientes com diabetes melittus tipo 2 e função renal normal, ou disfunção renal leve, moderada ou grave, respectivamente. Não houve diferenças na ligação da dapagliflozina às proteínas entre os grupos de disfunção renal ou em comparação aos voluntários sadios. O impacto da hemodiálise sobre a exposição à dapagliflozina não é conhecido.

Cloridrato de Metformina 

Nos pacientes com função renal diminuída (tendo como base a depuração de creatinina medido), a meia-vida da metformina no plasma e sangue é prolongada e a depuração renal é diminuída em proporção à diminuição na depuração de creatinina. 

Insuficiência Hepática 
Dapagliflozina 

Para as recomendações de dose em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave, consulte a seção "Como usar." Foi realizado um estudo de farmacologia clínica com dose única (10 mg) de dapagliflozina em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave (classe A, B e C de Child-Pugh, respectivamente) e controles sadios pareados para comparar as características farmacocinéticas da dapagliflozina entre essas populações.

Não houve diferenças na ligação proteica da dapagliflozina entre os grupos com disfunção hepática ou em comparação aos voluntários sadios. Nos pacientes com disfunção hepática leve ou moderada, a média da Cmáx e AUC da dapagliflozin foi até 12% e 36% maior, respectivamente, comparado aos voluntários controle sadios correspondentes. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas e nenhum ajuste de dose a partir da dose habitual proposta de 10 mg uma vez ao dia, para dapagliflozina foi proposto para essas populações.

Nos pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh classe C), a média da Cmáx e AUC da dapagliflozina foram até 40% e 67% maiores que a dos controles sadios correspondentes, respectivamente. Não é necessário ajuste de dose para os pacientes com disfunção hepática grave. No entanto, o risco-benefício para o uso da dapagliflozina em pacientes com disfunção hepática grave deve ser avaliado individualmente, pois a segurança e eficácia da dapagliflozina não foram especificamente estudadas nesta população. 

Cloridrato de Metformina

Nenhum estudo de farmacocinética da metformina foi realizado em pacientes com disfunção hepática. 

Idosos 
Dapagliflozina 

Não são recomendados ajustes de dose de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia com base na idade. O efeito da idade (jovem: ≥18 a <40 anos [n=105] e idosos: ≥65 anos [n=224]) foi avaliado como uma covariável em um modelo de farmacocinética na população e comparado a pacientes com ≥40 a <65 anos usando dados de voluntários sadios e nos estudos com pacientes). A exposição sistêmica média à dapagliflozina (AUC) em pacientes jovens foi estimada como sendo 10,4% menor que no grupo de referência (IC de 90%: 87,9, 92,2%) e 25% maior em pacientes idosos comparado ao grupo de referência (IC de 90%: 123, 129%). Essas diferenças na exposição sistêmica foram consideradas como não clinicamente significativas.

Cloridrato de Metformina  

Dados limitados de estudos controlados da farmacocinética de metformina em voluntários idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total da metformina é diminuída, a meia-vida é prolongada, e a Cmáx é aumentada, comparado a voluntários jovens sadios. A partir destes dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com o envelhecimento ocorre principalmente por uma alteração na função renal.  

Pediatria e adolescência 
Dapagliflozina 

A farmacocinética na população pediátrica e adolescente não foi estudada. 

Cloridrato de Metformina  

Após administração de uma dose oral única de metformina em comprimido de 500 mg com a refeição, a média geométrica da Cmáx e AUC da metformina diferiu menos que 5% entre pacientes pediátricos com diabetes tipo 2 (12-16 anos de idade) e adultos sadios pareados por gênero e peso (20-45 anos de idade), todos com função renal normal. 

Gênero 
Dapagliflozina 

Não são recomendados ajustes na dose de dapagliflozina10 mg uma vez ao dia, com base no gênero. O gênero foi avaliado como uma covariável em um modelo de farmacocinética na população usando dados de voluntários sadios e estudos em pacientes. A média da AUCss de dapagliflozina em mulheres (n=619) foi estimada como sendo 22% maior que em homens (n=634), (IC 90%: 117,124).  

Cloridrato de Metformina  

Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente entre voluntários normais e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados de acordo com o gênero (homens=19, mulheres=16). Da mesma forma, nos estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico da metformina foi comparável nos homens e mulheres.  

Raça 
Dapagliflozina 

Não são recomendados ajustes na dose de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia com base na raça. A raça (branca, negra ou asiática) foi avaliada como uma covariável em um modelo de farmacocinética na população usando dados de voluntários sadios e estudos em pacientes. As diferenças nas exposições sistêmicas entre essas raças foram pequenas. Comparado aos brancos (n=1.147), os pacientes asiáticos (n=47) não apresentaram diferenças nas exposições sistêmicas médias estimadas à dapagliflozina (IC de 90% faixa 3,7% menor, 1% maior).

Comparado aos brancos, os pacientes negros (n=43) apresentaram exposições sistêmicas médias estimadas 4,9% menores à dapagliflozina [IC 90%, faixa 7,7% menor; 3,7% maior).  

Cloridrato de Metformina  

Nenhum estudo dos parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça foi realizado. Nos estudos clínicos controlados de metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti- hiperglicêmico foi comparável em brancos (n=249), negros (n=51), e hispânicos (n=24). 

Peso Corporal 

Não são recomendados ajustes na dose proposta de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia com base no peso.  

Em uma análise da farmacocinética na população usando dados de voluntários sadios e estudos em pacientes, as exposições sistêmicas em pacientes com peso corporal elevado (≥120 kg, n=91) foram estimadas como sendo 78,3% (IC 90%: 78,2; 83,2%) daquelas de sujeitos de referência com peso corporal entre 75 e 100 kg. Esta diferença é considerada pequena, portanto, nenhum ajuste de dose a partir da dose proposta de 10 mg de dapagliflozina, uma vez ao dia, em pacientes com diabetes melittus tipo 2 com peso corporal elevado (≥120 kg) é recomendado.  

Indivíduos com peso corporal baixo (<50 kg) não foram bem representados nos estudos de voluntários sadios e pacientes usados na análise da farmacocinética na população. Desta forma, as exposições sistêmicas à dapagliflozina foram simuladas com um grande número de pacientes. As exposições sistêmicas médias simuladas de dapagliflozina em pacientes com baixo peso corporal foram estimadas como sendo 29% maior que nos indivíduos com peso corporal de referência.

Esta diferença é considerada como sendo pequena, e com base nesses achados, nenhum ajuste na dose a partir da dose proposta de 10 mg de dapagliflozina, uma vez ao dia, em pacientes com diabetes melittus tipo 2 com baixo peso corporal (<50 kg) é recomendado. 

Dados de segurança pré-clínica 

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade 

Dapagliflozina 

A dapagliflozina não induziu tumores em camundongos ou ratos em qualquer das doses avaliadas nos estudos de carcinogenicidade de dois anos. As doses orais nos camundongos consistiram de 5, 15, e 40 mg/kg/dia nos machos e 2, 10, e 20 mg/kg/dia nas fêmeas, e as doses orais nos ratos foram de 0,5; 2 e 10 mg/kg/dia para machos e fêmeas. As maiores doses avaliadas nos camundongos foram equivalentes à AUC de exposições múltiplas de aproximadamente 72× (machos) e 105× (fêmeas) a AUC humana na MRHD de 10 mg/dia. Nos ratos, as exposições da AUC foram aproximadamente 131× (machos) e 186× (fêmeas) a AUC humana na MRHD. 

A dapagliflozina foi negativa no ensaio de mutagenicidade de Ames e foi positiva em um ensaio de clastogenicidade in vitro, mas somente na presença de ativação de S9 e em concentrações ≥ 100 μg/mL. Cabe ressaltar que a dapagliflozina foi negativa para clastogenicidade in vivo em uma série de estudos que avaliou os micronúcleos ou reparação do DNA nos ratos em exposições múltiplas >2100× a exposição humana na MRHD. Esses estudos, junto com a ausência de achados tumorais nos estudos de carcinogenicidade no rato e camundongo, sustentam que a dapagliflozina não representa um risco genotóxico para humanos.  

Alterações na transcrição de genes relacionadas à dapagliflozina foram avaliadas no rim, fígado, tecido adiposo, e músculo esquelético de ratos Zucker Diabetic Fatty (ZDF) tratados diariamente, durante 5 semanas, com dapagliflozina. Esses órgãos foram selecionados especificamente uma vez que representam órgãos alvo no tratamento do diabetes. Não houve nenhuma evidência de que a dapagliflozina provocou alterações na transcrição de genes preditivos de promotores de tumores. 

A dapagliflozina e seu principal metabólito humano (3-O-glucuronido) não aumentou o crescimento in vitro de seis linhas celulares de carcinomas humanos de células transicionais (TCC) de bexiga urinária em concentrações ≥100 × Cmáx humana no MRHD. Em um estudo com ratos com xenoenxertos, a dapagliflozina administrada diariamente para ratos nudes masculinos e femininos implantados com tumores TCC humano não aumentou significativamente o tamanho dos tumores em exposições de até 75 × e de até 0,9 × de exposição clínica no MRHD para dapagliflozina e seu metabolito 3-O-glicuronídeo, respectivamente. Estes estudos fornecem evidências de que a dapagliflozina e seu metabolito primário humano não aumenta o crescimento do tumor de bexiga. 

Em um estudo de fenotipagem de 15 meses, não houve evidência de qualquer diferença na sobrevivência, no peso corporal, nos parâmetros de patologia clínica ou achados histopatológicos entre ratos SGLT2 KO e seu homólogo de tipo selvagem (WT).

Camundongos SGLT2 KO tiveram glicosúria, ao contrário dos camundongos WT. Apesar de uma vida inteira de glicosúria, não houve nenhuma evidência de alteração da função renal ou mudanças proliferativas observadas nos rins ou bexiga urinária de camundongos SGLT2 KO. Estes dados sugerem fortemente que altos níveis de glicose urinária não provocam tumores do trato urinário ou aceleram a patologia do trato urinário relacionada com a idade. 

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário em ratos, doses de 15, 75, ou 300/210 mg/kg/dia de dapagliflozina foram administradas nos machos (a dose de 300 mg/kg/dia foi reduzida para 210 mg/kg/dia depois de 4 dias); e as doses de 3, 15, ou 75 mg/kg/dia foram administradas às fêmeas. A dapagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade, ou desenvolvimento embrionário inicial nos machos ou fêmeas tratadas em qualquer dose testada (em exposições múltiplas ≤1708× e 998× a MRHD em machos e fêmeas, respectivamente). No entanto, com a dose de 300/210 mg/kg/dia, os pesos da vesícula seminal e epidídimo estavam reduzidos; a motilidade do esperma e a contagem de espermatozoides estavam reduzidas; e havia números baixos de espermatozoides morfologicamente anormais.  

Cloridrato de metformina 

Estudos de carcinogenicidade de longo prazo foram realizados em ratos (duração da administração de 104 semanas) e camundongos (duração da administração de 91 semanas) em doses de até e inclusive 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas, aproximadamente 4 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos de 2000 mg com base em comparações da área de superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina nos ratos machos. Houve, no entanto, uma incidência aumentada de pólipos uterinos estromais benignos nas ratas fêmeas tratadas com 900 mg/kg/dia. 

Não houve evidência de um potencial mutagênico da metformina nos seguintes testes in vitro: teste deAmes (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), ou testes de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados no teste de micronúcleo de camundongo in vivo também foram negativos.  

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg/kg/dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos com base nas comparações da área de superfície corporal. 

Teratogenicidade e prejuízo do desenvolvimento inicial 

Dapagliflozina 

A administração direta da dapagliflozina a ratos jovens em desmame, e exposição indireta durante a fase final da gestação e lactação (períodos de tempo correspondendo ao segundo e terceiro trimestres da gravidez em relação à maturação renal em humanos), está cada uma delas associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular na prole. 

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, quando a dapagliflozina foi administrada diretamente a ratos jovens desde o dia pós-natal (PND) 21 até PND 90 nas doses de 1, 15, ou 75 mg/kg/dia, dilatações da pelve renal e tubular foram relatadas em todos os níveis de dose; as exposições dos filhotes na menor dose testada foram ≥15× a MRHD. Esses achados foram associados com aumentos relacionados à dose no peso do rim e aumento macroscópico do rim observados em todas as doses.

As dilatações da pelve renal e túbulos observados nos animais jovens não reverteram totalmente no prazo aproximado para o período de recuperação de um mês.  

Em um estudo separado de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, as ratas prenhes receberam a partir do dia 6 da gestação (GD) 6 até o PND 21 (também nas doses de 1, 15, ou 75 mg/kg/dia), e os filhotes foram indiretamente expostos in útero e durante a lactação (um estudo satélite foi conduzido para avaliar as exposições da dapagliflozina no leite e filhotes). Incidência ou gravidade maior da dilatação da pelve renal foi novamente observada em filhotes adultos de fêmeas tratadas, ainda que apenas na dose de 75 mg/kg/dia (as exposições materna e dos filhotes à dapagliflozina foram 1415× e 137×, respectivamente, os valores humanos na MRHD).

A toxicidade adicional no desenvolvimento foi limitada às reduções relacionadas à dose no peso corporal dos filhotes, e observadas apenas em doses ≥15 mg/kg/dia (associada a exposições da prole que são ≤ 29× os valores humanos na MRHD). A toxicidade materna foi evidente apenas com 75 mg/kg/dia, e reduções limitada a transitórias no peso corporal e consumo de alimentos no início da dose. O nível sem efeito adverso (NOAEL) para toxicidade no desenvolvimento, 1 mg/kg/dia, foi associada com uma exposição sistêmica materna múltipla que é aproximadamente 19x o valor humano na MRHD.  

Nos estudos adicionais de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, dapagliflozina foi administrada por intervalos coincidentes com os principais períodos de organogênese em cada espécie. Não foram observadas toxicidades maternas ou no desenvolvimento nos coelhos em qualquer uma das doses testadas (20, 60, ou 180 mg/kg/dia); a dose de 180 mg/kg/dia é associada com uma exposição sistêmica múltipla de aproximadamente 1191× a MRHD. Nos ratos, dapagliflozina não foi embrioletal nem teratogênico em doses até 75 mg/kg/dia (1441× a MRHD).

Doses ≤ 150 mg/kg/dia (≥ 2344× os valores humanos na MRHD) foram associadas com ambas toxicidade maternal e no desenvolvimento. A toxicidade materna incluiu mortalidade, sinais clínicos adversos, e diminuições no peso corporal e consumo de alimentos. A toxicidade no desenvolvimento consistiu de maior letalidade embriofetal, maiores incidências de malformações fetais e alterações no esqueleto, e pesos corporais reduzidos nos fetos. As malformações incluíram uma baixa incidência de malformações dos grandes vasos, costelas fundidas e centros vertebrais, e duplicação do manúbrio e centro do esterno. As alterações foram principalmente ossificações reduzidas. 

Cloridrato de Metformina 

A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg/kg/dia. Isto representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos de 2000 mg com base nas comparações da superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou uma barreira placentária parcial para a metformina. 

Toxicologia Animal 

Um estudo de 3 meses em ratos foi realizado com a combinação de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). Nenhuma toxicidade foi observada na AUC das exposições 52 e 1,4 vezes a MRHD para Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa), respectivamente. 

Dapagliflozina 

A maioria dos efeitos observados nos principais estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães foi considerada secundária aos aumentos mediados farmacologicamente na glicose urinária e incluiu reduções no peso corporal e/ou ganho de peso corporal, aumento do consumo de alimentos, e aumento nos volumes de urina devido à diurese osmótica. A dapagliflozina foi bem tolerada quando administrada por via oral a ratos por até 6 meses em doses de ≤25 mg/kg/dia (≥346×as exposições humanas na MRHD) e em cães por até 12 meses em doses ≤120 mg/kg/dia (≥3200× as exposições humanas na MRHD).

Ainda, os estudos de dose única com dapagliflozina indicaram que o metabólito dapagliflozina 3-O-glicuronídeo teria sido formado tanto nos estudos de toxicidade no rato quanto em cães em níveis de exposição (AUCs) que são maiores que, ou aproximadamente iguais, às exposições humanas antecipadas a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo após a administração de dapagliflozina na MRHD. Nos ratos, o aumento de osso trabecular e a mineralização tecidual (associada com aumentos no cálcio sérico) -os principais achados de toxicidade não clínica digna de nota - somente foi observado em múltiplos de alta exposição (≥2100× baseado nas exposições humanas na MRHD).

Apesar de atingir múltiplos de exposição de ≥3200× a exposição humana na MRHD, não ocorreram toxicidades limitadas pela dose ou em órgão alvo identificadas no estudo de 12 meses em cães. 

A administração este medicamento em voluntários sadios após uma refeição padrão comparado com o estado de jejum resultou no mesmo grau de exposição tanto para dapagliflozina quanto para metformina. Comparado ao estado de jejum, a refeição padrão resultou em uma redução de 35% e um atraso de 1 a 2 horas no pico das concentrações plasmáticas da dapagliflozina. Este efeito da alimentação não é considerado clinicamente significativo.

XigDuo XR

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*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.