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Para que serve

várias indicações O mecanismo deste efeito não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um efeito aumentado para a fenitoína Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais de comportamento ou intenções suicidas e um tratamento adequado deve ser considerado Informe ao médico caso surjam sinais de comportamento ou intenções suicidas Faça uma boa higiene dentária durante o tratamento com DANTALIN, a fim de minimizar o desenvolvimento de hiperplasia gengival (aumento não inflamatório das gengivas produzido por fatores outros que a irritação local) e suas complicações Gravidez e amamentação Diversos relatos sugerem que o uso de medicamentos antiepilépticos por mulheres epilépticas pode levar a efeitos teratogênicos (que causa malformação durante a gestação) em crianças nascidas destas mulheres A maioria dos casos está relacionada à fenitoína e ao fenobarbital, que são os medicamentos para tratar a convulsão mais comumente indicados pelos médicos Relatos informais ou menos sistemáticos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos os medicamentos anticonvulsivantes conhecidos Uma relação causa-efeito definitiva não foi estabelecida uma vez que fatores genéticos ou a própria epilepsia podem ter papel importante na causa de anomalias (malformação) congênitas (ao nascimento) A grande maioria das gestantes epilépticas tratadas com medicamento antiepiléptico tem bebês normais Deve-se estar atento ao fato de que o tratamento antiepiléptico não deve ser interrompido em pacientes nas quais o medicamento previne a ocorrência de crises epilépticas de grande mal (que acometem todo o corpo), devido à alta possibilidade de antecipação do estado de mal epiléptico acompanhado de hipóxia (falta de oxigênio em um ou mais tecidos) e de risco de morte Em casos particulares, nos quais a gravidade e frequência das crises são tais que a retirada do medicamento não representa ameaça séria ao paciente, deve-se considerar a interrupção do tratamento antes ou durante a gravidez, embora não exista segurança que mesmo crises epilépticas menores não representem algum perigo ao desenvolvimento do feto Riscos à gestante: durante a gravidez pode ocorrer um aumento na frequência das crises epilépticas em uma grande proporção de pacientes, devido a alterações farmacocinéticas da fenitoína Por isso, recomenda-se um monitoramento frequente dos níveis plasmáticos de fenitoína em mulheres grávidas como guia para um ajuste posológico adequado Contudo, após o parto, o paciente deverá verificar com seu médico a posologia a ser administrada Converse com seu médico, caso tenha epilepsia e tenha suspeita de gravidez O médico deverá aconselhar você durante a gravidez e avaliar a relação risco/benefício Pode ocorrer um distúrbio de sangramento grave (que implica em risco de morte) relacionado a níveis reduzidos coagulação que dependem da vitamina K em recém-nascidos cujas mães usaram fenitoína durante a gravidez Esta condição pode ser prevenida através do uso de vitamina K pela mãe antes do parto, e pelo recém-nascido após o parto Embora a fenitoína seja excretada no leite materno, há baixo risco aos recém-nascidos, desde que os níveis de fenitoína na mãe sejam mantidos dentro da faixa terapêutica (dose indicada para o tratamento) Informe o seu médico se você está amamentando 6 Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Populações especiais Pacientes idosos Pacientes idosos podem requerer doses menores Converse com o seu médico

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO DANTALIN é contraindicado em pacientes que tenham apresentado reações intensas ao medicamento ou a outras hidantoínas 4

“Quando não devo usar este medicamento ”) Além disso, deve-se ter cautela ao utilizar medicamentos com estruturas similares (ex barbitúricos, succinimidas, oxazolidinedionas e outros componentes relacionados) nestes mesmos pacientes DANTALIN deve ser administrado com cautela em casos de discrasias sanguíneas (qualquer alteração envolvendo os elementos celulares do sangue, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas), doença cardiovascular, diabetes mellitus, funções hepática, renal ou tireoideana prejudicadas Considerando os relatos isolados associando a fenitoína à exacerbação da porfiria (doença metabólica que se manifesta através de problemas na pele e/ou com complicações neurológicas), deve-se ter cautela quando DANTALIN for utilizado em pacientes com esta doença Relatou-se hiperglicemia (aumento na taxa de açúcar no sangue) resultante de efeito inibitório da fenitoína na liberação de insulina A fenitoína pode também aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes diabéticos A osteomalácia (amolecimento e enfraquecimento do osso) foi associada ao tratamento com fenitoína devido à interferência da fenitoína no metabolismo da Vitamina D A fenitoína não está indicada para crises devido à hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue) ou a outras causas metabólicas Procedimentos adequados de diagnóstico devem ser realizados nestes casos 5 As concentrações plasmáticas de fenitoína acima do intervalo considerado ideal podem produzir estado de confusão mental como delírio, psicose (alterações do comportamento) ou encefalopatia (comprometimento da função do cérebro), ou raramente, disfunção cerebelar irreversível Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos aos primeiros sinais de toxicidade aguda A redução da dose de DANTALIN está indicada se a concentração de fenitoína for excessiva; caso os sintomas persistam, o tratamento com DANTALIN deve ser descontinuado Foram relatados comportamentos ou intenções suicidas em pacientes tratados com medicamentos antiepilépticos em

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Pacientes recebendo fenitoína devem ser alertados da importância de respeitarem estritamente o regime de dose prescrito e informarem aos seus médicos sobre qualquer condição clínica que o impossibilite de tomar o medicamento por via oral como prescrito (por ex cirurgias) Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral POSOLOGIA Com o esquema posológico, por via oral, os níveis de eficácia se estabelecem em média após uma semana Quando for necessário efeito imediato, como nos controles de uma crise aguda e no estado de mal epiléptico, recomenda-se a forma injetável, preferencialmente pela via intravenosa As doses orais devem ser tomadas preferencialmente durante ou após as refeições A interrupção do tratamento deve ser feita de forma gradual (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Uso adulto: - Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia: tratamento e profilaxia: 100 mg três vezes ao dia Dose usual de manutenção de 300 a 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia) - Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal): 100 mg três vezes ao dia, dose de manutenção usual de 300 – 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia) - Estado de mal epiléptico: dose de ataque de 10 – 15 mg/kg IV (não exceder 50 mg/min), seguido por dose de manutenção de 100 mg por via oral ou intravenosa a cada 6 a 8 horas Uso em crianças: Crianças com mais de 6 anos e adolescentes podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia) - Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia: tratamento e profilaxia: 5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia; a dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia; Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia) - Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal): 5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia; a dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia; Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia) Populações especiais 10 - Pacientes idosos: inicialmente 3 mg/kg/dia em doses divididas; a dose deve ser ajustada de acordo com as concentrações séricas de hidantoína e de acordo com a resposta do paciente A eliminação da fenitoína tende a diminuir com o aumento da idade Portanto, pacientes idosos podem requerer doses menores - Hipoalbuminemia: pacientes hipoalbuminêmicos (estado, cujo nível de albumina sérica está abaixo do normal) concentração de fenitoína sérica normal em pacientes não hipoalbuminêmicos = concentração de fenitoína sérica observada em pacientes hipoalbuminêmicos, dividido por 0,25 vezes a concentração de albumina mais 0,1 - Pacientes com doença hepática: pode haver um aumento da concentração de fenitoína livre em pacientes com insuficiência hepática (redução da função do fígado); a análise das concentrações de fenitoína livre pode ser útil neste pacientes - Gravidez: as necessidades de fenitoína são maiores durante a gravidez, requerendo um aumento na dose em algumas pacientes Após o parto, a dose deve ser reduzida para evitar toxicidade - Pacientes com insuficiência renal (redução da função dos rins): pode haver um aumento da concentração de fenitoína livre em pacientes com doença renal; a análise das concentrações de fenitoína livre pode ser útil nestes pacientes Não há estudos dos efeitos de DANTALIN administrado por vias não recomendadas Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico Não interromper ou modificar o tratamento sem o conhecimento do seu médico 8

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Os medicamentos que tratam a epilepsia não devem ter seu uso interrompido abruptamente devido ao possível aumento na frequência de crises, incluindo status epilepticus (quadro onde o paciente passa a ter crises convulsivas constantes) Quando, a critério médico, houver necessidade de redução da dose, descontinuação do tratamento ou substituição por uma terapia alternativa, esta deve ser feita gradualmente Entretanto, no evento de reação alérgica ou reação de hipersensibilidade (alergia ou intolerância), uma rápida substituição para uma terapia alternativa pode ser necessária Neste caso, a terapia alternativa deve ser um medicamento antiepiléptico (que trata a epilepsia) não pertencente à classe das hidantoínas Converse com seu médico caso você tenha tido pressão baixa, insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo) ou infarto do miocárdio (lesão de parte do músculo cardíaco por falta de oxigênio) Reações na pele com risco para a vida (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) tem sido reportadas com o uso do DANTALIN Se os sinais ou sintomas da Sindrome de Stevens-Johnson ou da necrólise epidérmica tóxica (como por exemplo: rash (lesões avermelhadas) ou lesões de pele na forma de bolhas e que também podem acometer a mucosa surgirem, o tratamento com DANTALIN deve ser interrompido Se o rash for do tipo moderado (semelhante ao sarampo ou escarlatiniforme), o tratamento pode ser retomado após regressão completa do rash Caso o rash reapareça ao reiniciar o tratamento, DANTALIN ou outra fenitoína estão contraindicados Converse com seu médico caso você apresente efeitos tóxicos no fígado com o uso deste medicamento e insuficiência hepática aguda (diminuição súbita da função do fígado) Estes incidentes foram associados com uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por febre, erupções na pele e linfadenopatia (aparecimento de íngua), e normalmente 4 ocorrem dentro dos 2 primeiros meses de tratamento Outras manifestações comuns incluem icterícia (cor amarelada da pele e olhos), hepatomegalia (aumento de volume do fígado), níveis elevados de transaminase sérica (um marcador da função das células do fígado), leucocitose (aumento transitório no número dos glóbulos brancos, que são as células de defesa do sangue) e eosinofilia (aumento do número de eosinófilos, células específicas dentro do grupo de células brancas presentes no sangue) A evolução clínica de hepatotoxicidade aguda de fenitoína varia de recuperação imediata á óbito (morte) Nestes pacientes com hepatotoxicidade aguda, o tratamento com DANTALIN deve ser imediatamente descontinuado e não deve ser administrado novamente Complicações hematopoiéticas (alterações na quantidade e/ou qualidade das células do sangue) algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas como associadas à administração de fenitoína Informe imediatamente seu médico se ocorrer trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas), granuloma (lesão inflamatória) da medula óssea reversível, leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue), granulocitopenia (diminuição na contagem de granulócitos – células específicas dentro do grupo de células brancas (basófilos, eosinófilos e neutrófilos), agranulocitose (ausência de granulócitos) e pancitopenia (diminuição global das células do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas) com ou sem supressão da medula óssea (vide

“Quais os males que este medicamento pode me causar ”) Um número de relatos sugeriu a existência de uma relação entre a administração de fenitoína e o desenvolvimento de linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo hiperplasia (aumento na quantidade de células em um tecido ou órgão, sem formação de tumor) de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma (infiltração benigna das células linfóides), linfoma (doença neoplásica do tecido linfóide) e doença de Hodgkin (doença maligna caracterizada por aumento progressivo de linfonodos, baço, e geralmente tecido linfóide) Embora uma relação causa-efeito não tenha sido estabelecida, a ocorrência de linfadenopatia indica a necessidade em diferenciar esta doença de outros tipos de doença de nódulo linfático O comprometimento dos nódulos linfáticos pode ocorrer com ou sem sinais e sintomas semelhantes à doença do soro (reação alérgica que apresenta vários sintomas), como por exemplo, febre, rash (erupção cutânea) e comprometimento hepático (do fígado) Em todos os casos de linfadenopatia recomenda-se acompanhamento médico por período prolongado e todo esforço deve ser empregado para se alcançar o controle das crises utilizando-se medicamentos antiepilépticos alternativos O fígado é o principal órgão de transformação da fenitoína; portanto converse com o seu médico caso você tenha insuficiência hepática, seja idoso, ou esteja gravemente doente, pois poderá apresentar sinais precoces de toxicidade Uma pequena porcentagem de pacientes tratados com fenitoína demonstrou ter metabolização lenta do medicamento O lento metabolismo pode ser justificado pela disponibilidade enzimática limitada e falta de indução Isto parece ser geneticamente determinado A fenitoína e outras hidantoínas são contraindicadas em pacientes que apresentaram hipersensibilidade à fenitoína (vide

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) 11 Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) Sistema Nervoso Central: as manifestações mais comuns observadas com o uso de fenitoína estão relacionadas a este sistema e são normalmente relacionadas à dose Estas incluem nistagmo (movimento não controlado, rápido e repetitivo do globo ocular), ataxia (falta de coordenação dos movimentos e equilíbrio), dificuldade na fala, redução na coordenação e confusão mental Foram também observadas vertigem (tontura), insônia (dificuldade para dormir), nervosismo transitório, contração da musculatura e cefaleia (dor de cabeça) Foram também relatados raros casos de discinesia (movimentos sem controle e anormais do corpo) induzida por fenitoína, incluindo coreia (movimentos de convulsão), distonia (contrações sem controle dos músculos), tremor e asterixe (movimentos anormais que afetam principalmente as extremidades, tronco ou mandíbula), similares aqueles induzidos pela fenotiazina e outros fármacos neurolépticos Polineuropatia periférica (doença dos nervos periféricos múltiplos simultaneamente) predominantemente sensorial foi observada nos pacientes recebendo tratamento a longo prazo com a fenitoína Sistema gastrintestinal: náusea (enjoo), vômitos, constipação (prisão de ventre), hepatite tóxica (inflamação do fígado) e dano hepático (do fígado) Sistema tegumentar (pele e tecido subcutâneo): manifestações dermatológicas algumas vezes acompanhadas de febre incluíram rash morbiliforme e escarlatiniforme O rash morbiliforme (semelhante ao sarampo) é o mais comum; outros tipos de dermatites são observados mais raramente Outras formas mais graves que podem ser fatais incluíram dermatite bolhosa (manifestação com bolhas na pele), esfoliativa (alteração da pele acompanhada de descamação) ou purpúrica (extravasamento de sangue para fora dos capilares da pele ou mucosa formando manchas roxas), lúpus eritematoso (doença multissistêmica auto-imune), Síndrome de Stevens-Jonhson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e grandes áreas do corpo) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave com erupção generalizada na pele, bolhas rasas extensas e áreas de necrose) (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Sistema hemopoiético (sangue): complicações hemopoiéticas (das células do sangue), algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em associação com o uso de fenitoína Estas incluíram trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas), leucopenia granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea Embora tenham ocorrido macrocitose (aumento na quantidade de macrócitos no sangue) e anemia megaloblástica (com aumento na quantidade de megaloblastos), estas condições correspondem geralmente à terapia com ácido fólico Foram relatados casos de linfadenopatia incluindo hiperplasiade nódulo linfático benigna, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin Sistema do tecido conjuntivo e musculoesquelético: acentuação das características faciais, aumento dos lábios, hiperplasia gengival, hipertricose (crescimento excessivo de pelo em locais inadequados, como nas extremidades, cabeça e costas) e doença de Peyronie (caracterizada por endurecimento do pênis que pode causar uma deformidade dolorosa) Osteopenia (fraqueza dos ossos, mas não tão intensa quanto à osteoporose), osteoporose (doença caracterizada por fragilidade dos ossos), fraturas e diminuição da densidade mineral óssea, em pacientes em tratamento de longo prazo com DANTALIN Sistema Cardiovascular: parada cardíaca e periarterite nodosa (inflamação que leva a morte celular e ocorre principalmente nas artérias onde podem ocorrer dilatação e rompimento das mesmas) foram relatados com o tratamento oral de fenitoína Sistema Imunológico: síndrome de hipersensibilidade (no qual se pode incluir, mas não se limitar aos sintomas tais como artralgia (dor nas articulações), eosinofilia, febre, disfunção hepática, linfadenopatia ou rash), lúpus eritematoso sistêmico (doença multissistêmica auto-imune), anormalidades de imunoglobulinas (proteínas que atuam na proteção do organismo) Os eventos adversos clínicos adversos mais comumente observados com o uso de DANTALIN em estudos clínicos foram: nistagmo (movimento involuntários dos olhos), vertigem (tontura), prurido (coceira), parestesia (sensações como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele), cefaleia, sonolência e ataxia (falta de coordenação dos 12 movimentos) Com duas exceções, estes eventos são comumente associados à administração intravenosa ou intramuscular da fenitoína Eventos adversos ou alterações clínicas laboratoriais concomitantes sugerindo processo alérgico não foram observados Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento 9

COMPOSIÇÃO Cada comprimido contém: Fenitoína 100 mg Excipientes q s p 1 com Excipientes: estearato de magnésio, croscarmelose sódica, dióxido de silício, manitol, amido, gelatina, metilparabeno, propilparabeno e água purificada II – INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO DANTALIN é destinado ao tratamento de: 3 - crises convulsivas (contrações súbitas e sem controle dos músculos devido a alterações no cérebro) durante ou após neurocirurgia - crises convulsivas, crises tônico-clônicas (convulsões motoras que podem se repetir) generalizadas e crise parcial complexa (estado parado seguido de movimentos mastigatórios e fora de controle) (lobo psicomotor e temporal) - estado de mal epiléptico (ataques epilépticos prolongados e repetidos) 2

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO A dose letal em pacientes pediátricos, ainda não é conhecida A dose letal em adultos é estimada em 2 a 5 g Os sintomas iniciais são: nistagmo, ataxia e disartria (dificuldade de articular as palavras) Outros sinais são: tremor, hiperreflexia (síndrome associada com danos à medula espinal), letargia (estado geral de lentidão, desatenção ou desinteresse), fala arrastada, náuseas, vômitos O paciente pode tornar- se comatoso (em estado de coma) e hipotensivo (pressão baixa) A morte ocorre em decorrência da depressão respiratória e circulatória Existem variações acentuadas entre os indivíduos em relação aos níveis séricos de fenitoína em que pode ocorrer toxicidade Diversas manifestações clínicas podem acontecer dependendo das concentrações de fenitoína no sangue Entre elas temos o nistagmo, a ataxia, a disartria (dificuldade em falar) e letargia (lentidão) Caso qualquer manifestação dessas apareça, o médico deve ser comunicado O tratamento não é específico já que não existe um antídoto conhecido O funcionamento adequado dos sistemas respiratório e circulatório deve ser cuidadosamente monitorado e, se necessário, deverão ser instituídas medidas de suporte adequadas Se o reflexo de vômito estiver ausente, as vias aéreas devem ser mantidas desobstruídas Pode ser necessário o uso de oxigênio, vasopressores e ventilação assistida para depressões do SNC, respiratória e cardiovascular Finalmente, pode-se considerar o uso da hemodiálise uma vez que a fenitoína não é completamente ligada às proteínas plasmáticas (do sangue) Transfusões sanguíneas totais têm sido utilizadas no tratamento de intoxicações severas em pacientes pediátricos Na superdosagem aguda, deve-se considerar a possibilidade da presença de outros depressores do SNC, incluindo o álcool Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Ácido valpróico:

Quando coadministrado com a fenitoína, o ácido valpróico reduz a concentração plasmática total de fenitoína. Além disso, o ácido valpróico aumenta a forma livre da fenitoína com possíveis sintomas de superdose (o ácido valpróico desloca a fenitoína de seus sítios de ligação às proteínas plasmáticas e reduz seu catabolismo hepático).

Portanto, recomenda-se monitoramento clinico e quando os níveis plasmáticos de fenitoína forem determinados, a forma livre deve ser avaliada.

Os níveis de metabólitos do ácido valpróico podem ser aumentados no caso de uso concomitante com a fenitoína.

Portanto, os pacientes tratados com estes dois fármacos devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de hiperamonemia.

Azapropazona:

A azapropazona aumenta o risco de toxicidade uma vez que o uso concomitante aumenta a concentração plasmática da fenitoína em decorrência da inibição do metabolismo da fenitoína e do deslocamento da fenitoína dos sítios de ligação das proteínas plasmáticas. A administração da azapropazona deve ser evitada nos pacientes que recebem tratamento com a fenitoína.

Barbituratos:

Os pacientes mantidos com fenitoína e um barbiturato devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação com fenitoína caso o barbiturato seja retirado.

O fenobarbital pode reduzir a absorção oral da fenitoína.

Beclamida:

Casos individuais de leucopenia reversível foram associados com altas doses de beclamida (1,5 a 5g por dia) em associação com outros anticonvulsivantes como barbitúricos e fenitoína.

O perfil hematológico deve ser monitorado regularmente quando doses maiores que as recomendadas forem administradas ou outros anticonvulsivantes forem administrados em conjunto com a beclamida. O mecanismo de ação não é conhecido.

Ciprofloxacino:

Quando coadministrado com a fenitoína, o ciprofloxacino pode levar a uma diminuição dos níveis plasmáticos da fenitoína.

Cloranfenicol:

Os pacientes recebendo simultaneamente fenitoína e cloranfenicol devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de intoxicação com a fenitoína, uma vez que o cloranfenicol reduz o metabolismo da fenitoína. A dose de anticonvulsivante deve ser reduzida, se necessário. A possibilidade de se usar um antibiótico alternativo deve ser considerada.

Corticosteroides:

A fenitoína aumenta o clearance do corticosteroide reduzindo sua eficácia. A eficácia terapêutica do agente corticosteroide deve ser monitorada; pode ser necessário um aumento na dose do corticosteroide da ordem de 2 vezes ou mais durante tratamento combinado com a fenitoína.

Recomenda-se monitoramento periódico dos níveis de fenitoína uma vez que doses maiores de fenitoína também podem ser necessárias, considerando que o corticosteroide pode aumentar ou reduzir os níveis de fenitoína.

Delavirdina:

A coadministração de delavirdina e fenitoína não é recomendada em decorrência da redução substancial das concentrações plasmáticas da delavirdina observados com o uso concomitante, em decorrência da indução do metabolismo da delavirdina.

Diltiazem:

Quando coadministrado com a fenitoína este medicamento pode aumentar a concentração plasmática de fenitoína.

Recomenda-se que a concentração plasmática de fenitoína seja monitorada.

Dissulfiram:

Este fármaco inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Os níveis sanguíneos de fenitoína são aumentados e a excreção urinária diminuída dentro de quatro horas após administração da primeira dose de dissulfiram. Os pacientes que recebem os dois fármacos devem ser monitorados. A redução da dose de fenitoína pode ser necessária em alguns pacientes.

Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, como em particular atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e cerivastatina:

A fenitoína pode diminuir a eficácia destes medicamentos.

Fenilbutazona:

Este fármaco aumenta o risco de toxicidade com a fenitoína, uma vez que reduz o metabolismo hepático da fenitoína e altera a fixação às proteínas plasmáticas.

Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação da fenitoína.

Fluoracila e/ou prodrogas (como tegafur, gimeracila e oteracila):

Quando coadministrados com a fenitoína podem aumentar a concentração plasmática da fenitoína.

Folatos:

Os folatos reduzem a eficácia da fenitoína. O uso concomitante do ácido fólico com a fenitoína resultou num aumento da frequência de crises convulsivas e na redução dos níveis de fenitoína em alguns pacientes. A fenitoína tem potencial de diminuir os níveis plasmáticos de folato e, portanto, deve ser evitada durante a gravidez.

Hidróxido de alumínio:

A administração simultânea da fenitoína com hidróxido de alumínio pode acarretar na diminuição da concentração sérica da fenitoína.

Imatinibe:

O uso concomitante de imatinibe e fenitoína reduz as concentrações plasmáticas do imatinibe devido à indução do seu metabolismo pelo citocromo P4503A4. Recomenda- se cautela quando o imatinibe é coadministrado com um potente indutor do CYP3A4, como por exemplo, a fenitoína.

Devem-se considerar terapias alternativas a fenitoína que apresentem um potencial de indução enzimática menor. Entretanto, se o imatinibe for utilizado concomitantemente a fenitoína, recomenda-se um aumento de no mínimo 50% da dose do imatinibe para manter a eficácia terapêutica e um monitoramento cuidadoso da resposta clínica.

Irinotecano:

O uso concomitante de irinotecano e fenitoína reduz a exposição ao irinotecano e ao seu metabólito ativo SN-38. Isso ocorre devido à indução do metabolismo do irinotecano mediado pelo CYP3A4 causado pela fenitoína e pode reduzir a eficácia do tratamento com irinotecano em pacientes adultos e pediátricos.

Um tratamento anticonvulsivante alternativo que não apresente indução enzimática deve ser considerado. A substituição deve ser iniciada pelo menos duas semanas antes do início do tratamento com irinotecano.

Isoniazida:

Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de toxicidade da fenitoína. Os níveis séricos de fenitoína devem ser monitorados quando o tratamento com isoniazida for introduzido ou descontinuado e os ajustes na dose de fenitoína devem ser feitos de acordo.

Lidocaína:

A lidocaína e a fenitoína pertencem à classe dos antiarrítmicos IB. O uso concomitante pode resultar em depressão cardíaca aditiva. Além disso, existem evidências de que a fenitoína possa estimular o metabolismo hepático da lidocaína resultando em uma redução da concentração sérica da lidocaína.

O uso combinado deve ser administrado com cautela. O status cardíaco do paciente deve ser monitorado. Se possível, o tratamento concomitante deve ser evitado em pacientes com doença cardíaca conhecida.

Lopinavir:

O uso concomitante de fenitoína e lopinavir pode resultar numa redução da concentração plasmática do lopinavir e pode causar redução na concentração da fenitoína no steady-state. Portanto, aconselha-se cautela e monitoramento dos níveis de fenitoína durante a coadministração. O regime posológico de uma dose por dia de lopinavir não deve ser administrado quando o paciente também estiver recebendo fenitoína.

Metotrexato:

A administração concomitante de metotrexato e fenitoína reduz a eficácia da fenitoína devido a redução da sua absorção gástrica. Além disso, há um aumento no risco de toxicidade do metotrexato devido ao deslocamento do metotrexato das proteínas plasmáticas pela fenitoína. A concentração de fenitoína deve ser obtida durante e após o tratamento combinado para assegurar uma cobertura anticonvulsivante adequada.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao possível aumento do risco de toxicidade do metotrexato (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidade e ulcerações na mucosa).

Posaconazol:

O posaconazol é principalmente metabolizado pela glucuronidação UDP (UDP-G) e pela p-glicoproteína.

Também é um inibidor das enzimas CYP3A4. A coadministração com a fenitoína, substrato da CYP3A4 e indutor da UDPG, resultou na redução da concentração de posaconazol e no aumento da concentração de fenitoína. O uso concomitante de fenitoína e posaconazol deve ser evitado a menos que o potencial benefício justifique claramente o potencial risco.

Entretanto, se estes fármacos forem coadministrados, os níveis de fenitoína devem ser frequentemente monitorados e deve-se considerar a redução da dose de fenitoína.

Quetiapina:

A coadministração de quetiapina e fenitoína reduz a eficácia da quetiapina devido à indução do seu metabolismo pela fenitoína. Pode ser necessário aumentar as doses de quetiapina para manter o controle dos sintomas psicóticos nos pacientes recebendo tratamento combinado.

Recomenda-se cautela ao retirar a fenitoína do tratamento ou durante a substituição por outro anticonvulsivante não indutor enzimático.

Salicilatos:

Altas doses de salicilatos podem deslocar a fenitoína por fixação da proteína plasmática, aumentando assim a concentração da fenitoína livre (ativa) no plasma.

Embora a concentração sérica total da fenitoína possa estar reduzida durante o tratamento com salicilatos, a concentração de fenitoína sérica livre parece não ser afetada e, portanto não há necessidade de alteração da dose na maioria dos pacientes.

Altas doses de salicilatos devem ser administradas com cautela a pacientes em tratamento com fenitoína, especialmente se os pacientes parecem propensos à intoxicação.

Sulfonamidas:

Podem aumentar os riscos de toxicidade da fenitoína uma vez que podem inibir o metabolismo da fenitoína.

Pode ser necessária uma redução na dose de fenitoína durante tratamento concomitante.

Tacrolimo:

Quando estes fármacos são utilizados concomitantemente, os pacientes devem ser monitorados quanto à redução das concentrações plasmáticas do tacrolimo e consequente redução de sua eficácia. Pode ser necessário aumentar as doses de tacrolimo.

Além disso, os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento dos níveis de fenitoína e controle das crises epilépticas. O provável mecanismo de ação é o aumento do metabolismo do tacrolimo ou redução do clearance da fenitoína.

Tipranavir:

Recomenda-se cautela quando a fenitoína for prescrita a pacientes que estejam recebendo tipranavir uma vez que a fenitoína induz o metabolismo mediado pelo CYP3A4 do tipranavir reduzindo suas concentrações plasmáticas.

Voriconazol:

A fenitoína, quando administrada concomitantemente com o voriconazol, induz o metabolismo do voriconazol mediado pelo citocromo P450. Além disso, ocorre inibição competitiva do citocromo P450 2C9 pelo voriconazol e pela fenitoína reduzindo o metabolismo da fenitoína.

Recomenda-se um monitoramento frequente das concentrações de fenitoína e dos eventos adversos relacionados a fenitoína durante a coadministração. A fenitoína pode ser coadministrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 4mg/kg para 5mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas, ou de 200mg para 400mg por via oral a cada 12 horas (100mg para 200mg oral a cada 12 horas em pacientes com menos de 40kg).

Medicamento - Planta Medicinal

Erva de São João:

A administração concomitante de fenitoína e Erva de São João reduz a eficácia da fenitoína devido a indução do citocromo P450 3A4 pela Erva de São João. Esta interação não foi reportada clinicamente e é baseada na interação da Erva de São João com outros fármacos metabolizados pela mesma via. O uso concomitante deve ser evitado.

Caso o paciente continue o tratamento com Erva de São João durante terapia com a fenitoína, ele deve tomá-la de uma fonte confiável que assegure uma quantidade estável de ingrediente ativo. Além disso, os níveis de fenitoína devem ser monitorados e estabilizados e os sintomas de ausência de eficácia (aumento de crises epilépticas) devem ser cuidadosamente monitorados.

Se o paciente descontinuar o uso da Erva de São João, pode ser necessário reduzir a dose da fenitoína e os sintomas de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, disartria, hiper-reflexia, depressão no SNC, alteração do status mental e alucinação) devem ser monitorados.

Interações com Testes Laboratoriais:

A fenitoína pode causar diminuição dos níveis séricos de T4. Também pode produzir valores menores que os normais para teste de metirapona ou dexametasona.

A fenitoína pode causar níveis séricos aumentados de glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase.

Deve-se ter cautela quando métodos imunoanalíticos forem utilizados para mensurar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Interações entre Preparações Nutricionais/Alimentação Enteral:

Relatos da literatura sugerem que pacientes que receberam preparações nutricionais enteral e/ou equivalentes de suplementos nutricionais têm níveis plasmáticos de fenitoína menores que os esperados. Portanto, sugere-se que fenitoína não seja administrada concomitantemente com preparação nutricional enteral. Nestes pacientes, pode ser necessária a monitoração mais frequente dos níveis séricos de fenitoína.

Medicamento - Substância Química

A ingestão aguda de álcool pode aumentar as concentrações plasmáticas de fenitoína, enquanto que seu uso crônico pode diminuí-las. Os pacientes epilépticos que fazem uso crônico do álcool devem ser rigorosamente observados quanto ao decréscimo dos efeitos anticonvulsivantes. É necessário um acompanhamento rotineiro da concentração plasmática da fenitoína.

Resultados da eficácia

Em um estudo duplo-cego, com um ano de duração, fenitoína e valproato foram igualmente eficazes na prevenção de crises convulsivas após craniotomia.

Pacientes submetidos à cirurgia de tumor cerebral, trauma, ou lesões vasculares foram randomizados no pós-operatório para receber fenitoína 100 miligramas (mg) 3 vezes ao dia (n = 50), ou valproato 500 mg 3 vezes ao dia (n = 50).

A administração foi iniciada por via intravenosa após a cirurgia e trocada, o mais rápido possível, por administração via oral (ou via tubo nasogástrico).

Sete pacientes de cada grupo apresentaram crises convulsivas. Não foram encontradas diferenças no tempo ou severidade da convulsão nos dois grupos. Também não houve diferença significativa no número de pacientes com necessidade de descontinuação da terapia devido a efeitos colaterais (5 no grupo fenitoína, 2 no grupo valproato).

Testes neuropsicológicos também mostraram que não houve diferença significativa na função cognitiva dos grupos fenitoína e valproato.

Esse estudo mostra que ambos os medicamentos podem ser usados na profilaxia pós-operatória. Uma vez que 4 pacientes apresentaram sua primeira convulsão no dia da cirurgia, os autores recomendam que a profilaxia seja iniciada na semana anterior à cirurgia ou que seja administrada uma dose de ataque após a cirurgia.

Em um estudo duplo-cego, controlado, a terapia de fenitoína reduziu a epilepsia no pós-operatório seguida de craniotomia.

As concentrações de fenitoína sérica foram mantidas dentro da faixa terapêutica. A terapia de fenitoína foi mantida por 12 meses, mas a maior proteção ocorreu durante os 3 primeiros meses de terapia.

A fenitoína é eficaz em crises tônico-clônicas (Grande Mal) e crises parciais complexas (lobo psicomotor, temporal).

Em um estudo randomizado, duplo-cego, com 10 centros, 622 pacientes adultos com crise tônicoclônica generalizada parcial e/ou secundária obtiveram um êxito maior no uso de carbamazepina ou fenitoína versus fenobarbital ou primidona, durante um estudo de 2 anos (ou até a ocorrência de falha ou toxicidade).

O insucesso do tratamento incluiu frequência de crises convulsivas, toxicidade sistêmica, e neurotoxicidade, como seria observado em ambiente de prática médica.

Considerando todos os efeitos colaterais, assim como a eficácia no controle de crises convulsivas, o êxito foi maior com carbamazepina ou fenitoína, intermediário com fenobarbital, e menor com primidona.

Todas essas diferenças foram estatisticamente significativas. Carbamazepina e fenitoína pareceram ser os agentes únicos globais mais eficazes no tratamento de crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambas.

O controle de crises tônico-clônicas foi semelhante com todos os medicamentos em 12 meses, e foi baixo (47% carbamazepina, 36% fenobarbital, 38% fenitoína, 35% primidona).

O prognóstico para controle completo de crises tônico-clônicas também foi semelhante com todos os 4 medicamentos (aproximadamente 45%).

A carbamazepina foi superior ao fenobarbital no controle de crises parciais, assim como a primidona; a fenitoína proporcionou controle intermediário.

A carbamazepina foi associada com maior controle de crises parciais a cada momento de 6 meses, durante os 36 meses do seguimento.

A diferença mais notável na avaliação de falha foi vista no uso de primidona, atribuída à toxicidade aguda (náusea, vômito, tontura e sedação); a diminuição da libido e a impotência foram mais comuns em pacientes tratados com primidona.

A carbamazepina pode ser preferível para crianças, adolescentes e mulheres, pois a fenitoína foi associada a efeitos colaterais dismórficos.

Dificuldades na cognição foram mais comuns no uso de fenitoína comparado ao uso de carbamazepina, e isso também deve ser considerado na seleção. Carbamazepina ou fenitoína devem ser indicadas para terapia inicial em adolescentes e adultos com crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambos os tipos.

Em um estudo prospectivo com 106 pacientes com histórico de crises clônico-tônicas parciais ou mistas não tratadas, por 6 a 96 meses; os pacientes foram controlados com fenitoína ou carbamazepina (monoterapia, com dose baseada nas concentrações séricas).

Vinte e seis pacientes permaneceram livres crises convulsivas por um período de 2 anos.

Uma análise atuarial demonstrou que 35% dos pacientes poderiam entrar em um período livre de convulsões, pelo menos 2 anos após o início do tratamento; 73% teriam um período de 2 anos livre de crises, ao final de 4 anos; e 8% teriam um período de 2 anos livre de crises, após 8 anos de tratamento.

A continuação de crises por até 2 anos após o início do tratamento indicou um prognóstico falho, e a probabilidade de controle das crises subsequentes diminuiu em 50%.

Esse estudo concluiu que o padrão de longo prazo no controle de crises convulsivas é amplamente usado durante os primeiros 2 anos de tratamento.


Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A fenitoína é um medicamento que pode ser utilizado no tratamento da epilepsia. O principal local de ação parece ser o córtex motor, onde a extensão da atividade das crises é inibida. Possivelmente, pela estimulação da saída de sódio dos neurônios, a fenitoína tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada pela estimulação excessiva ou alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente da membrana sódica. Isto inclui a redução de potencialização pós-tetânica nas sinapses.

A perda da potencialização pós-tetânica previne os “focus” das crises corticais pela detonação das áreas corticais adjacentes. A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros tronco-cerebrais responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (crises de grande mal).

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral de fenitoína, a meia-vida plasmática em humanos é, em média, de 22 horas, com uma variação de 7 a 42 horas. Os níveis terapêuticos no estado de equilíbrio são alcançados em pelo menos 7 a 10 dias (5 a 7 meia-vidas) após o início do tratamento com doses recomendadas de 300 mg/dia.

Quando a determinação dos níveis séricos for necessária, a mesma deve ser obtida pelo menos 5–7 meia-vidas após o início do tratamento, variação da dose, adição ou retirada de outro medicamento, de modo que o equilíbrio ou estado de equilíbrio já tenha sido alcançado.

Os níveis de vale (ou mínimos) fornecem informações sobre a variação dos níveis plasmáticos clinicamente eficazes e confirmam a aderência do paciente ao tratamento e são obtidos momentos antes da administração da próxima dose ao paciente.

Os níveis de pico indicam um limiar individual para o aparecimento dos efeitos adversos dose-relacionados e são obtidos no período esperado de pico de concentração.

O controle ótimo sem sinais clínicos de toxicidade ocorre frequentemente com níveis séricos entre 10 e 20 mcg/ml, embora alguns casos moderados de epilepsia tônico-clônica (grande mal) possam ser controlados com níveis plasmáticos menores de fenitoína.

Na maioria dos pacientes mantidos à dose constante, foram alcançados níveis séricos estáveis da fenitoína. Pode ocorrer uma ampla variabilidade interpaciente nos níveis séricos de fenitoína em doses equivalentes.

Pacientes com níveis séricos baixos fora do comum podem não ter aderido ao tratamento com fenitoína ou então hipermetabolizá-la.

Níveis elevados fora do comum resultam de doenças hepáticas, deficiência enzimática congênita ou interações medicamentosas que resultam em interferência metabólica.

O paciente com amplas variações nos níveis plasmáticos de fenitoína, apesar de tratamento com doses padrões, representa uma dificuldade clínica. Nestes pacientes, a determinação dos níveis plasmáticos pode ser particularmente benéfica.

Como a fenitoína é altamente ligada às proteínas, os níveis de fenitoína livre podem ser alterados nos pacientes cujas características de ligação proteica são diferentes das normais.

A maior parte do fármaco é excretada na bile sob a forma de metabólitos inativos que são então reabsorvidos pelo trato intestinal e excretados na urina.

A excreção urinária da fenitoína e seus metabólitos ocorre parcialmente através de filtração glomerular, porém, de forma mais relevante, através de secreção tubular.

Uma vez que a fenitoína sofre hidroxilação hepática através de um sistema enzimático que é saturável em níveis plasmáticos elevados, pequenos aumentos de doses podem aumentar a meia-vida e produzir aumento bastante substancial nos níveis plasmáticos, quando estes estão acima da faixa terapêutica máxima.

O aumento da dose na ordem de 10% ou mais pode aumentar desproporcionalmente o nível do estado de equilíbrio, resultando em intoxicação.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO DANTALIN comprimidos deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), proteger da luz e umidade Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original 9 Características do medicamento DANTALIN é um comprimido circular, de cor branca e sectado Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo “TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS” 6

III - DIZERES LEGAIS Caixa com 25 comprimidos - Registro MS : 1 0715 0095 001-0 Farm Responsável: Wilson Colombo – CRF-SP n º 7878 13 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA CAZI QUÍMICA FARMACÊUTICA INDÚSTRIA E COMÉRCIO LTDA Rua Antonio Lopes, 134 – Jandira/SP CNPJ: 44 010 437/0001-81 Indústria Brasileira SAC 0800-7706632 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 26/02/2014 14 Anexo B Histórico de Alteração da bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bula Data do expediente Número do expediente Assunto Data do expediente N º do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões

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