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Para que serve

Carcinoma de Células Renais (RCC)

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (RCC) avançado e/ou metastático.

Sarcoma de partes moles (STS)

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com subtipos específicos de sarcoma de partes moles (STS) avançado que receberam quimioterapia prévia para doença metastática ou que tenham progredido dentro de 12 meses após a terapia neoadjuvante ou adjuvante. A eficácia e a segurança foram estabelecidas apenas para certos subtipos histológicos de STS.

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da formulação.

Não existem contraindicações relativas à faixa etária. Entretanto, Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não foi suficientemente estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Branca 2 vias (Venda Sob Prescrição Médica)

Os comprimidos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados.

Posologia

A dose recomendada de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é de 800 mg uma vez ao dia, por via oral.

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser ingerido sem alimentos (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição).

Caso uma dose seja perdida, esta não deve ser administrada antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Alterações de dosagem

As alterações de dosagem devem ocorrer em incrementos de 200 mg, de modo gradativo e com base na tolerabilidade individual, com a finalidade de controlar reações adversas. A dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não deve ser superior a 800 mg/dia.

Inibidor de CYP3A4

O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e deve ser evitado. Caso se justifique a administração concomitante de um inibidor forte de CYP3A4, recomenda-se, com base em estudos farmacocinéticos, reduzir a dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) para 400 mg. Prevê-se que esta dose ajuste a AUC do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) para a faixa observada sem o uso desses inibidores. Não há, contudo, dados clínicos sobre essa alteração de dose em pacientes tratados com inibidores fortes de CYP3A4.

Insuficiência renal

portanto o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), nesses pacientes, não é recomendado. É pouco provável que a insuficiência renal exerça um efeito clínico relevante sobre a farmacocinética do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), dada à baixa excreção renal de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e metabólitos, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min.

Insuficiência hepática

A segurança e a farmacocinética do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática pré-existente não foram totalmente estabelecidas. Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, conforme definido pelos índices de alaninaminotransferase (ALT) e bilirrubina.

A dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser reduzida para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada. Não existem dados suficientes sobre indivíduos com insuficiência hepática grave (bilirrubina total >3 x LSN, independente dos níveis de ALT). Portanto, não se recomenda o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) nesses indivíduos.

Crianças

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em crianças não foram estabelecidas.

Idosos

Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) sobre o carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia (N=290) ou placebo (N=145). A duração média do tratamento foi de 7,4 meses no grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e 3,8 meses no de placebo.

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) no sarcoma de partes moles (STS) foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico. Foram randomizados pacientes (N=369) com STS avançado que receberam tratamento prévio com antraciclina, ou não se adequaram a essa terapia para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia (N=246) ou placebo (N=123). A duração mediana do tratamento foi de 4,5 meses no grupo Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e 1,9 meses no grupo placebo.

As reações adversas estão listadas abaixo por frequência. As frequências são definidas como

  • Muito comum (> 1/10);
  • Comum (> 1/100 e < 1/10);
  • Incomum (> 1/1.000 e < 1/100);
  • Rara (> 1/10.000 e < 1/1.000);
  • Muito rara (< 1/10.000).

Reações Adversas reportadas nos estudos de Carcinoma de células renais (RCC) (Estudo VEG1 5192, n=290)

Reação muito comum (>1/10)

  •  Anorexia, dor de cabeça, hipertensão*;
  •  Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal;
  •  Alaninaminotransferase aumentada;
  •  Aspartatoaminotransferase aumentada;
  •  Despigmentação capilar;
  •  Fadiga, astenia;
  •  Bradicardia (assintomática)**.

**Frequência baseada na aferição da frequência cardíaca (< 60 batimentos por minuto) ao invés de relatos de eventos adversos. A bradicardia sintomática foi raramente identificada com base na revisão dos dados de segurança de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Reação comum (>1/100 e <1/10)

  •  Trombocitopenia****;
  •  Neutropenia****;
  •  Hipotireoidismo*;
  •  Perda de peso;
  •  Ataque isquêmico transitório, isquemia miocárdica, prolongamento do intervalo QT*, dor torácica*;
  •  Epistaxe;
  •  Hematúria;
  •  Disgeusia, dispepsia;
  •  Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia;
  •  Rash cutâneo;
  •  Alopecia, despigmentação cutânea;
  •  Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mão-pé) ****;
  •  Proteinúria*;
  •  Elevação da lípase***;
  •  Disfonia.

***A categoria da frequência foi baseada em dados do grupo de estudo VEG102616.
****Neutropenia, trombocitopenia e síndrome da eritrodisestesia palmoplantar são observadas mais frequentemente em pacientes descendentes do leste asiático.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100)

  •  Acidente vascular cerebral isquêmico*;
  •  Torsades de Pointes (Arritmia Cardíaca)*;
  •  Hemorragia pulmonar*, eventos tromboembólicos venosos*;
  •  Hemorragia gastrintestinal*;
  •  Hemorragia cerebral*;
  •  Perfuração gastrintestinal*;
  •  Fístulas gastrintestinais*;
  •  Disfunção cardíaca (redução da fração ejeção e insuficiência cardíaca congestiva)*;
  •  Infarto do miocárdio*.

*Ver "Precauções do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa)".

Reações Adversas reportadas nos estudos de Sarcoma de partes moles (STS). (Estudo VEG110727 n=240)

Reação muito comum (>1/10)

  •  Perda de peso, anorexia;
  •  Dor de cabeça, disgeusia, vertigem;
  •  Bradicardia (assintomática)**;
  •  Hipertensão*;
  •  Tosse, dispneia;
  •  Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal, estomatite;
  •  Alopecia, Rash esfoliativo, despigmentação capilar;
  •  Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mão-pé);
  •  Despigmentação cutânea;
  •  Mialgia, dor musculoesquelética;
  •  Fadiga, edema periférico, dor torácica*.

Reação comum (>1/100 e <1/10)

  •  Hipotireoidismo*;
  •  Infarto do miocárdio*, prolongamento do intervalo QT*, disfunção cardíaca (redução da fração ejeção e insuficiência cardíaca congestiva)*;
  •  Epistaxe;
  •  Hemorragia pulmonar*, eventos tromboembólicos venosos*;
  •  Disfonia, pneumotórax;
  •  Dispepsia;
  •  Alaninaminotransferase aumentada;
  •  Aspartatoaminotransferase aumentada;
  •  Alterações nas unhas, pele seca;
  •  Calafrios, visão turva.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100)

  •  Acidente Vascular Cerebral Isquêmico*;
  •  Hemorragia cerebral*;
  •  Hemorragia gastrintestinal*, hematúria;
  •  Fístulas gastrintestinais*;
  •  Hiperbilirrubinemia;
  •  Rash cutâneo;
  •  Proteinúria*;
  • Astenia.

*Ver Advertências e Precauções para informações adicionais.
**Frequência baseada na aferição da frequência cardíaca (< 60 batimentos por minuto) ao invés de relatos de eventos adversos. A bradicardia sintomática foi raramente identificada com base na revisão dos dados de segurança de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Nota: os achados laboratoriais que satisfazem os critérios CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) foram registrados como eventos adversos a critério do pesquisador.

A tabela 5 mostra as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes que receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) nos estudos pivotais para RCC.

Tabela 5. Anormalidades laboratoriais selecionadas em ≥ 15% dos pacientes que receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) nos estudos pivotais para RCC e as apresentaram mais comumente que os do grupo de placebo (VEG105192)

A tabela 6 mostra as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes que receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) nos estudos pivotais para STS.

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais selecionadas em ≥ 15% dos pacientes que receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) nos estudos pivotais para STS e mais comuns que as do grupo de placebo (VEG110727)

Dados pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) após aprovação. Elas incluem relatos de casos espontâneos e eventos adversos graves em estudos em andamento, estudos de farmacologia e estudos exploratórios para indicações não aprovadas.

Reação muito comum (>1/10)

  • Artralgia.

Reação comum (>1/100 e < 1/10)

  • Flatulência;
  • Aumento de Gama Glutamil Transpeptidase;
  • Espasmos musculares.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100)

  • Infecções (com ou sem neutropenia);
  • Pancreatite;
  • Síndrome de encefalopatia posterior reversível;
  • Descolamento/rompimento da retina;
  • Policitemia.

Reação rara (> 1/10.000 e <1/1000)

  • Microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica urêmica);
  • Doença pulmonar intersticial/pneumonite.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal

Drogas inibidoras ou indutoras das enzimas do citocromo P450 3A4

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo oxidativo do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em microssomos do fígado humano é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8. Por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 podem modificar o metabolismo do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Inibidores de CYP3A4, glicoproteína P e BCRP

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é o substrato da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

A administração simultânea de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) (400 mg uma vez ao dia) com um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P, como cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) por 5 dias consecutivos, resulta em um aumento médio de 66% da AUC(0-24) e 45% da Cmáx de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), em relação à administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia (400 mg uma vez ao dia durante 7 dias). A Cmáx e AUC de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) aumentam menos que o modelo dose-proporcional quando há um aumento da dose de 50 mg a 2.000 mg. Assim, uma redução de dose para 400 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) uma vez ao dia, na presença de um inibidor forte de CYP3A4 resulta, na maioria dos pacientes, numa exposição sistêmica similar àquela observada após a administração de 800 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia uma vez ao dia. Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar uma exposição sistêmica de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) maior que a observada após a administração de 800 mg Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia.

A coadministração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com outros inibidores fortes da família CYP3A4 (p. ex. itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

A administração de 1.500 mg de lapatinibe, um substrato e inibidor fraco de CYP3A4, Pgp e BCRP, com 800 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) resultou em um aumento de 50% a 60% nos valores médios de AUC(0-24) e Cmáx, em comparação com a administração de 800 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) apenas. A coadministração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com um inibidor de CYP3A4, Pgp e BCRP como o lapatinibe resultará em aumento das concentrações plasmáticas de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

O uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com um inibidor forte da família CYP3A4 deve ser evitado. Se não tiver disponível uma medicação alternativa aceitável para o inibidor forte da família CYP3A4, a dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser reduzida para 400 mg/dia durante a administração concomitante. Uma maior redução de dose pode ser considerada se possíveis eventos adversos forem observados.

A combinação com inibidores fortes de glicoproteína P ou BCRP devem ser evitadas ou recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição destas substâncias.

Indutores de CYP3A4

Os indutores de CYP3A4, como o rifampicina, podem diminuir as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Recomenda-se selecionar uma medicação concomitante alternativa cujo potencial de indução de enzima seja inexistente ou mínimo.

Efeitos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) sobre os substratos CYP

Estudos in vitro com microssomos do fígado humano demonstraram que o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) inibiu as enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Uma potencial indução de CYP3A4 humano foi demonstrada em um ensaio in vitro de PXR humano. Estudos clínicos farmacológicos que usaram Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia demonstraram que este não exerce efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da cafeína (substrato de CYP1A2), da varfarina (substrato de CYP2C9) ou do omeprazol (substrato de CYP2C19) em pacientes com câncer. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) resultou em aumento de aproximadamente 30% na AUC e na Cmáx médias de midazolam (substrato de CYP3A4) e em aumentos de 33% a 64% na razão das concentrações de dextrometrofano para dextrorfano na urina após a administração oral de dextrometorfano (substrato de CYP2D6). A administração concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia com paclitaxel 80 mg/m2 (substrato de CYP3A4 e CYP2C8) uma vez por semana resultou em aumento médio de 26% na AUC e 31% na Cmáx do paclitaxel.

Efeitos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) sobre outras enzimas e transportadores

Estudos in vitro também demonstraram que o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) age como um potente inibidor da UGT1A1 e OATP1B1 com IC50 de 1.2 e 0.79 µM, respectivamente. O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) pode aumentar as concentrações das drogas que são eliminadas, principalmente, através da UGT1A1 e OATP1B1.

Efeito do uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com sinvastatina

O uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com sinvastatina aumenta a incidência de elevações de ALT. Em estudos de monoterapia com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), ALT > 3 x LSN foi relatado em 126 dos 895 pacientes (14%) que não usaram estatinas, comparado com os 11 dos 41 pacientes (27%) que fizeram uso concomitante de sinvastatina (p=0,038). Caso um paciente recebendo sinvastatina simultaneamente desenvolva elevações de ALT, siga as orientações da posologia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e interrompa o uso de sinvastatina. Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Combinação com outras terapias sistêmicas anti-neoplásicas

Os estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz com esses esquemas. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Medicamentos que aumentam o pH gástrico

A administração concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com esomeprazol reduz a biodisponibilidade do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em aproximadamente 40% (AUC e Cmáx). A coadministração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com medicamentos que aumentam o pH gástrico deve ser evitada.

Efeitos hepáticos

Foram relatados casos de insuficiência hepática (inclusive com mortes) durante o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Em ensaios clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) observaram-se aumentos das transaminases séricas (ALT, AST) e da bilirrubina. Na maioria dos casos foram relatados aumentos isolados dos valores de ALT (alaninaminotransferase) e AST (aspartatotransaminase), sem elevações concomitantes da fosfatase alcalina ou da bilirrubina. Pacientes com mais de 60 anos de idade podem estar em um risco maior para ALT > 3x LSN. Pacientes portadores do alelo HLA-B*57:01 também têm um risco aumentado de elevações na ALT associadas ao Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). A função hepática deve ser monitorada em todos os pacientes recebendo Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), independente do genótipo ou idade. A grande maioria (mais de 90%) de todas as elevações das transaminases, de qualquer grau, ocorreu nas primeiras 18 semanas. As classificações são baseadas nos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer.

Recomenda-se a monitorização da função hepática antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e nas semanas três, cinco, sete e nove do tratamento. Posteriormente, fazer a monitorização no terceiro e quarto mês, bem como quando clinicamente indicado. Depois do quarto mês, realizar monitorização periódica.

Ver Tabela 4 para orientação de modificação de dose para pacientes com valores basais de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN e AST e ALT ≤ 2 x LSN.

Tabela 4: Modificações da dose para hepatotoxicidade induzida por medicamento

Valores do teste hepáticoModificação da dose
Elevação de transaminase entre 3 e 8 x ULNContinue com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com monitoramento semanal da função hepática até que as transaminases voltem ao Grau 1 ou à linha de base
Elevação de transaminase de >8 x ULNInterrompa Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) até as transaminases retornarem ao grau 1 ou linha de base. Se o benefício potencial para reiniciar o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) for considerado superior ao risco de hepatotoxicidade, reintroduzir o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em uma dose reduzida de 400 mg por dia e medir os testes hepáticos séricos semanalmente durante 8 semanas. Após a reintrodução do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), se as elevações de transaminases> 3 x LSN forem recorrentes, o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado
Elevação de transaminase >3 x ULN concomitantemente com elevações de bilirrubina >2 x ULN

Descontinuar definitivamente o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Os pacientes devem ser monitorados até ao regresso ao Grau 1ou à linha de base. O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é um inibidor da UGT1A1. Hiperbilirrubinemia ligeira, indireta (não conjugada) pode ocorrer em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com apenas hiperbilirrubinemia indireta leve, síndrome de Gilbert conhecida ou suspeita, e elevação em ALT> 3 x LSN devem ser administrados de acordo com as recomendações descritas para elevações isoladas de ALT.

O uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e sinvastatina aumenta o risco de elevações de ALT e deve ser realizado com precaução e monitoramento rigoroso.

O tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Hipertensão

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) ocorreram eventos de hipertensão, incluindo crises hipertensivas. Aferir cuidadosamente a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Os pacientes devem ser monitorizados quanto à hipertensão logo após o início do tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) (não mais que uma semana após o início) e com frequência, depois disso, para garantir o controle da pressão arterial. E caso apresentem hipertensão devem ser tratados por meio de terapia anti-hipertensiva padrão e redução ou interrupção de dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), como justificado clinicamente. A hipertensão (pressão sanguínea sistólica >150 ou diastólica >100 mmHg) surge logo no início do tratamento (aproximadamente 40% dos casos ocorrem no nono dia e em aproximadamente 90% dos casos, nas primeiras 18 semanas).. O tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser interrompido caso o paciente apresente crise hipertensiva, hipertensão grave ou persistente mesmo com a terapia anti-hipertensiva e a redução da dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/ Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS)

Casos de PRES e RPLS foram reportados e associados ao uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Estas síndromes podem se apresentar com cefaleia, hipertensão, convulsão, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam PRES/RPLS.

Doença pulmonar intersticial (ILD)/pneumonite

ILD, que pode ser fatal, foi reportada e associada a Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de ILD/pneumonite e Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam essas doenças.

Disfunção cardíaca/Insuficiência cardíaca

Os riscos e benefícios do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) devem ser considerados antes de iniciar a terapia em pacientes com disfunção cardíaca pré-existente. A segurança e a farmacocinética do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave ou aqueles com fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) abaixo do normal.

os estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), ocorreram eventos de disfunção cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva e fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) diminuída. Em um ensaio clínico randomizado que comparou Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e sunitinibe em RCC (VEG108844), os indivíduos tinham medições de LVEF basais e de acompanhamento. A disfunção miocárdica ocorreu em 13% (47/362) dos sujeitos no braço Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em comparação com 11% (42/369) dos sujeitos no braço de sunitinibe. Insuficiência cardíaca congestiva foi observada em 0,5% dos indivíduos em cada braço de tratamento. A insuficiência cardíaca congestiva foi relatada em três de 240 indivíduos (1,0%) nos estudos de fase III de STS. As reduções da LVEF em indivíduos submetidos a medições pós-basais e LVEF de acompanhamento foram detectadas nesse estudo em 11% (15/140) no braço tratado com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), em comparação com 3% (1/39) no braço placebo.

Fatores de risco

Treze dos quinze indivíduos no braço de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) do estudo de STS de fase III tiveram hipertensão recorrente o que pode ter exacerbado a disfunção cardíaca em pacientes de risco pelo aumento da pós-carga cardíaca. 99% dos pacientes (243/216) recrutados no estudo de STS de fase III, incluindo os 15 indivíduos, receberam antraciclina. Terapia prévia com antraciclina pode ser um fato de risco para disfunção cardíaca.

Resultado

Quatro dos 15 indivíduos tiveram recuperação total (dentro de 5% na linha de base) e 5 tiveram recuperação parcial (dentro da faixa normal, mas > 5% abaixo da linha de base). Um indivíduo não recuperou e dados de acompanhamento não estão disponíveis para os outros 5 indivíduos.

Gerenciamento

Interrupção do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e/ou redução de dose deve ser combinada com tratamento da hipertensão em pacientes com reduções significativas em LVEF, conforme clinicamente indicado.

Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva. A avaliação basal e periódica da LVEF é recomendada nos pacientes com risco de disfunção cardíaca.

Prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) ocorreram eventos de aumento do QT e Torsades de Pointes. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do QT, em pacientes sob tratamento com antiarrítmicos ou outros medicamentos com potencial de aumentar o QT e em pacientes com doença cardíaca preexistente relevante. Durante a administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) recomenda-se realizar a monitorização periódica de eletrocardiogramas e manter os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) dentro dos limites normais.

Eventos trombóticos arteriais

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) observou-se a ocorrência de infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório. Houve eventos fatais. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos ou com histórico desses eventos nos últimos 6 meses. A decisão sobre o tratamento deve ser tomada com base na avaliação dos benefícios/riscos individuais para o paciente.

Eventos tromboembólicos venosos

Nos estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), ocorreram eventos tromboembólicos venosos incluindo trombose venosa e embolia pulmonar fatal. A incidência foi superior na população com STS (5%) do que na população com RCC (2%).

Microangiopatia trombótica

Microangiopatia trombótica (MAT) foi relatada em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecana. O tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam MAT. A reversão dos efeitos da MAT foi observada após a descontinuação do tratamento. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Eventos hemorrágicos

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) foram relatados eventos hemorrágicos. Houve eventos hemorrágicos fatais. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não foi estudado em pacientes com histórico de hemoptise ou de hemorragia cerebral ou gastrointestinal clinicamente significativa nos últimos seis meses.

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com risco significativo de hemorragia.

Perfurações e fístulas gastrintestinais

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) ocorreram eventos de perfuração ou fístula gastrintestinal (GI). Houve eventos de perfuração fatais.

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração ou fístula gastrintestinal.

Cicatrização de feridas

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) na cicatrização de feridas. Uma vez que os inibidores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) podem dificultar a cicatrização de feridas, o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser interrompido pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) após a cirurgia deve se basear no julgamento clínico da capacidade de cicatrização. O uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser interrompido em pacientes com deiscência de ferida cirúrgica.

Hipotireoidismo

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), ocorreram eventos de hipotireoidismo. Recomenda-se realizar o monitorização pró ativa da função tireoidiana.

Proteinúria

Existem relatos de proteinúria em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Recomendam-se exames de urina no início do tratamento e periodicamente, com monitoramento dos pacientes quanto ao agravamento da proteinúria. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser suspenso se o paciente desenvolver síndrome nefrótica.

Pneumotórax

Em estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em sarcoma avançado de tecido mole, eventos de pneumotórax ocorreram em 3% (8/240) dos pacientes tratados com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e em nenhum paciente no braço placebo. Pacientes em tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) devem ser observados de perto quanto a sinais e sintomas de pneumotórax.

Infecções

Foram relatados casos de infecções sérias (com ou sem neutropenia), em alguns casos com desfecho fatal.

Combinação com outras terapias sistêmicas antineoplásicas

Os estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz, com esses esquemas. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Toxicidade em animais juvenis

Como o mecanismo de ação de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) pode afetar gravemente o crescimento e amadurecimento de órgãos durante o desenvolvimento pós-natal imediato, Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Fertilidade

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) pode prejudicar a fertilidade de homens e mulheres. Em estudos sobre a toxicidade reprodutiva feminina realizados com ratos, observou-se a diminuição da fertilidade feminina.

Mutagênese, Carcinogênese, Diminuição da fertilidade

Em estudos de carcinogenicidade de dois anos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), houve um aumento no número de adenomas hepáticos observados em camundongos e adenocarcinomas duodenais observados em ratos. Baseado na patogênese específica aos roedores e no mecanismo desses achados, não se considera que estes representem um aumento no risco carcinogênico para pacientes fazendo uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não causou danos genéticos quando testado em ensaios de genotoxicidade (teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica humana de linfócitos periféricos e ensaios in vivo de micronúcleo em ratos).

Em ratas, foi observada uma redução da fertilidade, incluindo um aumento da perda de pré e pós-implantação e reabsorções precoces, em doses ≥ 10 mg / kg / dia (cerca de 0,2 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC). Foi observado também diminuição no corpo lúteo de macacas, quando receberam 500 mg /kg/ dia durante até 34 semanas, em camundongos que receberam ≥ 100 mg / kg / dia durante 13 semanas e atrofia ovariana foi observado em ratas que receberam 300 mg / kg / dia durante 26 semanas (aproximadamente igual a, 0,6, 1,4 e 0,9 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC, respectivamente).

O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não pareceu afetar o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos. No entanto, foram observadas reduções nas taxas de produção de espermatozoides, motilidade espermática e concentrações de espermatozoides do epidídimo e testículo em doses ≥ 100 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC), após 15 semanas de administração.

Após 26 semanas de administração, foram observados diminuição do peso dos testículos e epidídimo, atrofia e degeneração dos testículos com aspermia, hipospermia e alteração cribiforme no epidídimo de ratos machos que receberam doses ≥ 30 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) produziu efeitos fetais teratogênicos (incluindo malformação cardiovascular e atraso na ossificação), redução do peso corporal fetal, e letalidade embrionária em ratos com uma dose de ≥ 3 mg / kg / dia (aproximadamente 0,1 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). Em coelhos, toxicidade materna (a perda de peso, redução no consumo de alimentos e aborto) foi observada em doses ≥ 30 mg / kg / dia (cerca de 0,007 vezes a exposição clínica humana com base na AUC), enquanto o peso fetal foi reduzido em doses ≥ 3 mg / kg / dia.

Toxicologia animal e/ou Farmacologia

Em estudos toxicológicos em ratos, houve efeitos em uma variedade de tecidos (ossos, dentes, medula óssea, leito ungueal, órgãos reprodutores, tecidos hematológicos, renais, glândulas adrenais, linfonodos, pituitária e pâncreas) consistentes com a inibição de VEGFR e / ou perturbação das vias de sinalização de VEGF com alguns efeitos que ocorrem com doses de 3 mg / kg / dia (cerca de 0,1 vezes a exposição clínica humana com base na AUC).

Efeitos hepáticos, incluindo discretas elevações das transaminases hepáticas de roedores e elevações de bilirrubina em macacos sem histopatologia associada foram observadas em doses que produziram exposições sistêmicas aproximadamente 0,1 e 0,6 vezes a exposição clínica humana, respectivamente.

Em estudos de toxicidade juvenil, quando ratos em pré-desmame receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) a partir do dia 9 até 14 dias pós-parto, este causou mortalidade e crescimento/maturação anormal de alguns órgãos como rins, pulmão, fígado e coração, em uma dose de aproximadamente 0,1 vezes a exposição clínica baseada na AUC em adultos. Quando ratos em pós desmame foram tratados do dia 21 ao dia 62 dias pós-parto, os resultados toxicológicos foram semelhantes e com exposições comparáveis aos ratos adultos, com alterações em ossos, traqueia, dentes, suprarrenais, pâncreas, estômago, duodeno, linfonodo, glândula mamária masculina e órgãos reprodutivos. Em ratos, o desmame ocorre no dia 21 pós-parto, que equivale a cerca de uma idade pediátrica humana de 2 anos. Pacientes pediátricos humanos apresentam um maior risco de efeitos em ossos e dentes, quando comparados a adultos, incluindo encurtamento em membros, que foi observado em ratos juvenis em doses ≥ 10 mg / kg / dia (igual à cerca de 0,1-0,2 vezes a exposição clínica com base na AUC em adultos).

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos realizados com animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial em seres humanos é desconhecido. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Se Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida no decorrer do tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), deve-se informar à paciente os riscos potenciais ao feto.

As mulheres com potencial de ter filhos devem ser avisadas da necessidade de usar a contracepção adequada durante o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e por duas semanas após a descontinuação do tratamento e de evitar a gravidez durante o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceira sexual que esteja grávida, possivelmente grávida ou com possibilidade de engravidar devem usar preservativos na relação sexual durante o período de tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e por pelo menos duas semanas após a última dose do produto.

Lactação

O uso seguro de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) durante a lactação não foi estabelecido. Não se sabe se o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é excretado pelo leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações

O tratamento simultâneo com inibidores fortes da CYP3A4, glicoproteína P ou proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) deve ser evitado devido ao risco de exposição aumentada ao Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre os efeitos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. A farmacologia do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades. O estado clínico do paciente e o perfil do evento adverso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) devem ser levados em consideração ao se avaliar a capacidade do paciente de desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Carcinoma de Células Renais (RCC)

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplocego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg ou placebo uma vez ao dia. O endpoint primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação à sobrevida livre de progressão da doença (PFS). O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS). Os demais endpoints foram a avaliação da taxa de resposta global e da duração da resposta.

Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia prévia baseada em IL-2 ou INF-α. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e o de placebo (ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a tratamento à base de interferon.

Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas à nefrectomia (89% no grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e 88% no de placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).

A análise principal do endpoint primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do estudo (de primeira linha e de segunda linha).

Tabela 1. Resultados gerais de eficácia sobre o RCC obtidos pelo Comitê de Avaliação Independente (IRC) (VEG105192)

IC: intervalo de confiança.
HR: Hazard Ratio.
ITT: intenção de tratar.
PFS: sobrevida livre de progressão da doença.

No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Os dados da mediana de sobrevida global (OS) na análise de sobrevida final especificada no protocolo foram de 22,9 meses e 20,5 meses [HR=0,91 (IC de 95%: 0,71-1,16; p=0,224)] para os pacientes randomizados nos grupos Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e placebo, respectivamente. Os resultados da OS são sujeitos a possíveis vieses porque 54% dos pacientes do grupo placebo também receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) na parte de extensão desse estudo depois da progressão da doença. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes de placebo receberam terapia posterior ao estudo em comparação com 30% dos pacientes de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorrelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global.

Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta objetiva foi de 35% e a duração média da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Em um estudo de fase III aberto, randomizado, paralelo e de não inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança, eficácia e qualidade de vida de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.

O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a PFS em pacientes tratados com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) àqueles tratados com sunitinibe. As características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no recrutamento foram balanceadas entre os grupos de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no estágio IV.

O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de PFS e demonstrou que Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não foi inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite superior do IC 95 % para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Gerais de Eficácia (VEG108844)

IC: intervalo de confiança.
HR = Hazard Ratio.
ITT: intenção de tratar.
PFS: sobrevida livre de progressão, baseada na revisão do Comitê de Avaliação Independente (IRC).
avalor de P = 0.245 (2-sided).

Sarcoma de partes moles (STS)

A segurança e eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em STS foram avaliadas em um estudo pivotal de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (VEG110727). Um total de 369 pacientes com STS avançado foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia ou placebo. É importante destacar que foi permitida a participação no estudo apenas de pacientes com subtipos histológicos selecionados de STS, portanto a eficácia e a segurança do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) podem ser consideradas estabelecidas apenas para estes subgrupos de STS e o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser restrito a tais subtipos de STS.

Os seguintes tipos de tumor foram elegíveis

Fibroblástico (fibrossarcoma adulto, mixofibrossarcoma, fribrossarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitários malignos), os chamados fibrohistiocítica (histiocitoma fibroso maligno pleomórfico [MFH], células gigantes MFH, MFH inflamatório), leiomiossarcoma, tumores gliômicos malignos, músculos esqueléticos (pleomórfico e rabdomiossarcoma alveolar), vascular (hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), diferenciação incerta (sinovial, epitelioide, parte mole alveolar, de células claras, desmoplásicas de células pequenas e rodadas, rabdóide extrarrenal, mesenquimoma maligno, PEComa, sarcoma intimal), tumores da bainha dos nervos periféricos malignos, sarcomas de tecidos moles não especificadas (NOS) e outros tipos de sarcoma (não listados como não elegíveis).

Os seguintes tipos de tumor não foram elegíveis

Sarcoma adipocítico (todos os subtipos), todos os rabdomiossarcoma que não eram alveolares ou pleomórficos, condrossarcoma, osteossarcoma, tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), GIST, sarcoma protuberante, sarcoma miofibroblástico inflamatório, mesotelioma maligno e tumores mesodérmicos mistos do útero.

Os pacientes com sarcoma adipocítico foram excluídos do estudo pivotal de fase III uma vez que em um estudo preliminar de fase II (VEG20002), a atividade (PFS na semana 12) observada com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) no adipocítico não satisfazia a taxa de pré-requisito para permitir testes clínicos adicionais.

Outros critérios de elegibilidade chave do estudo VEG110727 foram: evidência histológica de STS maligna de grau alto ou intermediário e progressão da doença dentro de 6 meses após a terapia para doença metastática, ou recorrência dentro de 12 meses de terapia (neo) / adjuvante.

Noventa e oito por cento (98%) de pacientes receberam doxorrubicina anteriormente, 70% ifosfamida prévia, e 65% dos pacientes receberam pelo menos três ou mais agentes quimioterápicos antes do recrutamento do estudo.

Pacientes foram estratificados pelos fatores de status de desempenho da OMS (OMS OS) (0 ou 1) na linha basal e o número de linhas antes da terapia sistêmica para doença avançada (0 ou 1 vs. 2+). Em cada grupo de tratamento, houve um pequeno aumento da porcentagem de pacientes nas linhas 2+ da terapia sistêmica prévia para doença sistêmica (58% e 55% respectivamente para os braços de tratamento de placebo e Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa)). A duração média do acompanhamento de pacientes (definido como data de recrutamento a data do último contato ou morte) foi similar para ambos os braços de tratamento (9,36 meses para placebo [faixa 0,69 a 23,0 meses] e 10,4 meses para Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) [faixa 0,2 a 24,3 meses]).

O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (PFS avaliada por revisão radiológica independente); os endpoints secundários incluíram sobrevida global (OS), taxa de resposta global e duração da resposta.

Tabela 3: Resultados de eficácia global em STS por avaliação independente (VEG110727)

HR = Razão de risco.
ITT = Intenção de tratar.
PFS = sobrevida livre de progressão.
RC = resposta completas.
RP = resposta parcial.
OS = sobrevida global.
*A sobrevida global dos respectivos subgrupos histológicos STS (leiomiossarcoma, sarcoma sinovial e "Outros" STS) deve ser interpretada com cautela devido ao pequeno número de indivíduos e intervalos de confiança amplos.

Observou-se uma melhora semelhante na PFS com base na avaliação do investigador no braço Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em comparação com o braço placebo (na população total ITT HR: 0,39, IC de 95%, 0,30 a 0,52, p <0,001).

Figura 1: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida livre de progressão em STS por avaliação independente para a população geral (VEG110727)

Nota: Foi demonstrado intervalo de confiança de 95% para cada tratamento.

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos de tratamento na análise final de OS realizada após 76% (280/369) dos eventos ocorridos (HR 0,87, IC 95% 0,67, 1,12 p = 0,256).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas α e β (PDGFR-α e PDGFR-β) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC50 são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.

Em experimentos pré-clínicos, o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-β em células. In vivo, o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Propriedades Farmacocinética

Em uma meta-análise farmacogenética de dados de 31 estudos clínicos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes, valores de ALT 5 X LSN (NCI CTC Grau 3) ocorreram em 19% dos portadores do alelo HLA-B*57:01 e em 10% dos nãoportadores. Nestes dados, 133/2235 (6%) dos pacientes eram portadores do alelo HLA-B*57:01.

Absorção

O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é absorvido oralmente e alcança a sua concentração máxima no prazo mediano de duas a quatro horas após a administração. A dosagem diária resulta em aumento de AUC de 1,23 vez a 4 vezes. Não houve aumento consistente de AUC e de Cmáx quando se usou uma dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) acima de 800 mg.

A exposição sistêmica ao Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é aumentada quando administrado com alimentos. A administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com uma refeição rica ou pobre em gorduras resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser administrado no mínimo uma hora antes da refeição ou duas horas depois.

A administração de um único comprimido de 400 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) esmagado aumentou a AUC(0-72) em 46% e a Cmáx em aproximadamente duas vezes e diminuiu o tmáx em aproximadamente 90 minutos, em comparação com a administração do comprimido inteiro. Esses resultados indicam que a biodisponibilidade e a taxa de absorção oral de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) aumentaram depois da administração do comprimido esmagado em comparação com o comprimido inteiro. Portanto, devido a esse potencial de aumento da exposição, os comprimidos não devem esmagados.

Distribuição

A ligação do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) à proteína de plasma humano in vivo foi superior a 99% sem dependência de concentração acima da faixa de 10-100 µg/ml. Estudos in vitro sugerem que o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Metabolismo

Resultados de estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8.

Eliminação

O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é eliminado de forma lenta e possui meia-vida média de 30,9 horas após a administração da dose recomendada de 800 mg. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, e a eliminação renal representa menos que 4% da dose administrada.

Populações especiais

Insuficiência Renal

Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipo de câncer, o clearance de creatinina (30- 150 mL/min) não influenciou o clearance de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina ≥ 30 mL/min.

Insuficiência Hepática

A mediana no estado de equilíbrio da Cmáx e AUC(0-24) de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), em pacientes com insuficiência hepática leve (definida tanto como bilirrubina normal e qualquer grau de elevação de ALT - alaninaminotransferase, quanto como elevação de bilirrubina até 1,5 x LSN - Limite Superior Normal, independente do valor de ALT), após uma dose diária de 800 mg/dia (30,9 µg/mL, no intervalo de 12,5-47,3 e 841,8 µg.h/mL, no intervalo de 600,4-1078), são similares a mediana dos pacientes sem insuficiência hepática (49,4 µg/mL, no intervalo de 17,1- 85,7 e 888,2 µg.h/mL, no intervalo de 345.5-1482).

A dose máxima tolerada (DMT) de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de bilirrubina > 1,5 x a 3 x LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia. Os valores da mediana no estado de equilíbrio da Cmáx (22,4 µg/mL, no intervalo de 6,4-32,9) e AUC(0-24) (350,0 µg.h/mL, no intervalo de 131,8-487,7), após a administração de 200 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%, respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função hepática normal.

Não existem dados suficientes sobre o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN, independente de qualquer nível de ALT), portanto o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é recomendado para esses pacientes.

A administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) junto com uma refeição rica ou pobre em gordura resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser administrado no mínimo uma hora antes de uma refeição ou duas horas depois

Suco de toranja

Pode aumentar as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Votrient

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.