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Para que serve

O Midazolam (substância ativa) injetável é uma droga indutora de sono de ação curta e indicada a pacientes adultos, pediátricos e neonatos para:

  • Sedação da consciência antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com ou sem anestesia local (administração I.V.);
  • Pré-medicação antes de indução anestésica (incluindo administração I.M. ou retal em crianças);
  • Indução anestésica como um componente sedativo em combinação com anestesia em adultos (não deve ser utilizado para indução anestésica em crianças);
  • Sedação em unidades de terapia intensiva.

O Midazolam (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente da sua formulação.

B1 Azul (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais - O Abuso deste Medicamento pode causar Dependência)
  • Segure a ampola inclinada a um ângulo de aproximadamente 45°.
  • Apoie a ponta dos polegares no estrangulamento da ampola.
  • Com o dedo indicador envolva a parte superior da ampola, pressionando-a para trás até sua abertura.

Dose Padrão

O Midazolam (substância ativa) é um agente sedativo potente que requer administração lenta e individualização da dose.

A dose deve ser individualizada e titulada até o estado de sedação desejado de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e a medicação concomitante.

Em adultos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela, e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.

O início da ação de Midazolam (substância ativa) ocorre em, aproximadamente, dois minutos após a injeção intravenosa. O efeito máximo é obtido em cinco a dez minutos.

A dose padrão está descrita conforme a tabela abaixo. Maiores detalhes estão descritos no texto após a tabela.

Tabela 2 – Dose padrão


Sedação da consciência

Para sedação basal (consciência) prévia à intervenção cirúrgica ou diagnóstica, Midazolam (substância ativa) é administrado I.V. A dose deve ser individualizada e titulada, não devendo ser administrada por injeção rapidamente ou em bolus. O início da sedação pode variar para cada indivíduo, de acordo com o estado físico do paciente e das circunstâncias detalhadas da aplicação (por exemplo: velocidade de administração, quantidade da dose). Se necessário, podem ser administradas doses subsequentes de acordo com a necessidade individual. Cuidados especiais devem ser adotados para pacientes com comprometimento da função respiratória.

Adultos

A injeção I.V. de Midazolam (substância ativa) deve ser administrada lentamente a uma velocidade de, aproximadamente, 1mg em 30 segundos.

Em adultos com menos de 60 anos, a dose inicial é 2mg a 2,5mg, administrada cinco a dez minutos antes do início do procedimento. Podem ser administradas doses adicionais de 1mg, se necessário. Doses médias totais têm sido em torno de 3,5 a 7,5mg. Geralmente, não é necessária dose total maior que 5mg.

Em adultos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou com doenças crônicas, a dose inicial deve ser reduzida para cerca de 0,5mg a 1mg e ser administrada cinco a dez minutos antes do início do procedimento. Doses adicionais de 0,5mg a 1mg podem ser administradas, se necessário. Uma vez que nesses pacientes o pico do efeito pode ser atingido menos rapidamente, doses adicionais de Midazolam (substância ativa) devem ser tituladas muito lenta e cuidadosamente. Geralmente, não é necessária dose total maior que 3,5mg.

Crianças

Intramuscular (crianças de 1 até 15 anos de idade)

Em crianças, a dose é 0,05 a 0,15mg/kg, administrada cinco a dez minutos antes do início do procedimento.

Geralmente não é necessária dose total maior que 10mg. Essa via de administração somente deve ser utilizada em casos excepcionais. A administração retal é preferível, pois a injeção intramuscular pode ser dolorosa.

Em pacientes pediátricos com menos de 15kg de peso corpóreo, soluções de Midazolam (substância ativa) com concentração superior a 1mg/mL não são recomendadas. Soluções mais concentradas devem ser diluídas para 1mg/mL.

Intravenosa

O Midazolam (substância ativa) deve ser titulado lentamente até o efeito clínico desejado. A dose inicial de Midazolam (substância ativa) deve ser administrada em dois a três minutos. Deve-se esperar um tempo adicional de dois a cinco minutos para avaliar completamente o efeito sedativo antes de iniciar um procedimento ou repetir a dose. Se for necessária sedação complementar, continuar a titular com pequenos incrementos até que o nível apropriado de sedação seja alcançado. Bebês e crianças pequenas menores que 5 anos de idade podem requerer doses substancialmente mais altas que crianças de mais idade e adolescentes.

Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade:

Informações limitadas estão disponíveis para pacientes pediátricos não entubados menores de 6 meses de idade. Pacientes pediátricos de menos de 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e à hipoventilação. Desse modo, o uso de Midazolam (substância ativa) para sedação em crianças com menos de 6 meses de idade não é recomendado, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa são essenciais.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 anos de idade:

Doses iniciais de 0,05 a 0,1mg/kg. Uma dose total de até 0,6mg/kg pode ser necessária para alcançar o objetivo final, mas não deve exceder 6mg. Sedação prolongada e risco de hipoventilação podem estar associados ao uso de doses maiores.

Pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade:

Dose inicial de 0,025 a 0,05mg/kg. Uma dose total até de 0,4mg/kg e até um máximo de 10mg.

Sedação prolongada e risco de hipoventilação podem estar associados ao uso de doses maiores.

Pacientes pediátricos de 13 a 16 anos de idade:

Devem ser consideradas as mesmas doses utilizadas por adultos.

Retal (crianças maiores que 6 meses de idade)

A dose total de Midazolam (substância ativa) varia de 0,3 a 0,5mg/kg. A dose total deve ser administrada em uma única aplicação, e deve-se evitar a administração retal repetida. O uso em crianças menores que 6 meses de idade não é recomendado, uma vez que dados disponíveis nessa população são limitados. Administração retal da solução da ampola é realizada por meio de um aplicador de plástico fixado no bico da seringa. Se o volume a ser administrado for muito pequeno, pode-se adicionar água a um volume total de 10mL.

Anestesia – Pré-medicação

Pré-medicação

Midazolam (substância ativa) administrado lentamente antes de um procedimento produz sedação (indução do sono ou sonolência e alívio da apreensão) e comprometimento da memória pré-operatória.

O Midazolam (substância ativa) pode também ser administrado em combinação com anticolinérgicos. Para essa indicação, Midazolam (substância ativa) deve ser administrado por via I.V. ou I.M., profundamente dentro de uma grande massa muscular, 20 a 60 minutos antes da indução anestésica.

Adultos

Para sedação pré-operatória (indução do sono ou sonolência e alívio da apreensão) e para comprometer a memória de eventos pré-operatórios, a dose de baixo risco recomendada para adultos (estado físico ASA I e II, pacientes abaixo de 60 anos) é de 1 a 2mg I.V., repetida quando necessário, ou 0,07 a 0,1mg/kg I.M.

A dose deve ser reduzida e individualizada quando Midazolam (substância ativa) é administrado a idosos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou com doenças crônicas. A dose inicial recomendada I.V. é de 0,5mg e deve ser lentamente aumentada caso necessário. Aguarde dois ou três minutos para avaliar os efeitos entre as doses. A dose de 0,025 a 0,05mg/kg I.M. é recomendada quando não há administração concomitante de narcóticos. A dose habitual é de 2 a 3mg.

Em pacientes acima de 70 anos, Midazolam (substância ativa) I.M. deve ser administrado cautelosamente, sob observação contínua, porque pode ocorrer sonolência excessiva.

Crianças
Intramuscular (crianças de 1 a 15 anos de idade):

Em crianças entre 1 e 15 anos, são necessárias doses proporcionalmente mais altas que em adultos em relação ao peso corpóreo. A dose média de 0,08 a 0,2mg/kg de Midazolam (substância ativa) administrada via I.M. tem mostrado ser efetiva e segura. É recomendado que Midazolam (substância ativa) seja administrado profundamente em uma grande massa muscular, 30 a 60 minutos antes da indução anestésica.

Retal (crianças acima de 6 meses):

A dose total de Midazolam (substância ativa), geralmente de 0,4mg/kg, variando de 0,3 a 0,5mg/kg, deve ser administrada 20 a 30 minutos antes da indução anestésica. A administração retal da solução da ampola é realizada por meio de um aplicador de plástico fixado no bico da seringa. Se o volume a ser administrado for muito pequeno, pode-se adicionar água ao volume total de 10mL.

Indução anestésica

Adultos

Se Midazolam (substância ativa) injetável for usado para indução de anestesia antes de outros agentes anestésicos serem administrados, a resposta individual é variável. A dose deve ser titulada até o efeito desejado de acordo com a idade e o estado clínico do paciente. Quando Midazolam (substância ativa) injetável é usado antes de outros agentes I.V. para indução anestésica, a dose inicial de cada agente pode ser significativamente reduzida, para apenas 25% da dose usual inicial dos agentes usados isoladamente.

O nível desejável de anestesia é atingido por titulação escalonada e cautelosa. A dose de indução I.V. de Midazolam (substância ativa) deve ser administrada lentamente em pequenos incrementos. Cada incremento, de 5mg ou menos, deve ser injetado em 20 a 30 segundos, com intervalo de dois minutos entre os sucessivos incrementos.

Adultos abaixo de 60 anos

Em adultos abaixo de 60 anos hígidos, geralmente é suficiente uma dose de 0,2mg/kg, administrada I.V. em 20 a 30 segundos, com intervalo de dois minutos para o efeito. Uma dose inicial de 0,2mg/kg é recomendada para pacientes idosos cirúrgicos de baixo risco (ASA I e II). Em alguns pacientes com doença sistêmica grave ou debilidade, pode ser suficiente uma dose ainda menor.

Em adultos não pré-medicados, com idade abaixo de 60 anos, a dose pode ser mais alta (0,3 a 0,35mg/kg), administrada I.V. em 20 a 30 segundos, com intervalo de aproximadamente dois minutos para efeito. Se necessário, para completar a indução, pode ser usado incremento de, aproximadamente, 25% da dose inicial do paciente. Em vez disso, a indução pode ser completada com anestésicos líquidos voláteis inalatórios. Em casos resistentes, uma dose total de 0,6mg/kg pode ser usada para indução, mas essas doses elevadas podem prolongar a recuperação.

Adultos acima de 60 anos e / ou criticamente doentes e / ou com alto risco

Em pacientes idosos não pré-medicados, a dose inicial recomendada de Midazolam (substância ativa) injetável para indução é de 0,15 - 0,2mg/kg. Em pacientes pré-medicados, a dose de Midazolam (substância ativa) por administração intravenosa é de 0,05 a 0,15/kg administrada em 20 a 30 segundos. Deve-se aguardar dois minutos para avaliação do efeito.

Crianças

O Midazolam (substância ativa) não é recomendado para a indução de anestesia em crianças, já que a experiência é limitada.

Componente sedativo em combinação com anestesia

Adultos

O Midazolam (substância ativa) pode ser administrado como um componente sedativo em combinação com anestesia, com uso de pequenas doses I.V. intermitentes (média de 0,03 a 0,1mg/kg) ou infusão I.V. contínua (média entre 0,03 e 0,1mg/kg/h), tipicamente em combinação com analgésicos.

As doses e os intervalos entre elas variam de acordo com as reações individuais de cada paciente.

Em adultos acima de 60 anos de idade, doentes crônicos ou debilitados, são necessárias doses de manutenção menores.

Crianças

A utilização de Midazolam (substância ativa) como componente sedativo em combinação com anestesia é restrita aos adultos, pois a experiência com crianças é limitada.

Sedação intravenosa na unidade de terapia intensiva

O nível desejável de sedação é alcançado por titulação escalonada de Midazolam (substância ativa) I.V., por infusão contínua ou bolus intermitente, de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e a medicação concomitante.

Adultos

A dose inicial deve ser administrada lentamente em incrementos. Cada incremento de 1 a 2,5mg deve ser injetado em 20 a 30 segundos, permitindo dois minutos entre incrementos sucessivos.

A dose inicial I.V. pode variar de 0,03 a 0,3mg/kg, mas, geralmente, não é necessária uma dose total maior que 15mg.

Em pacientes hipovolêmicos, com vasoconstrição e hipotermia, a dose inicial deve ser reduzida ou omitida.

Quando Midazolam (substância ativa) é usado com analgésicos potentes, esses analgésicos devem ser administrados inicialmente, de modo que o efeito sedativo de Midazolam (substância ativa) possa ser titulado com segurança, somado à sedação causada pelo analgésico.

A dose de manutenção pode variar de 0,03 a 0,2mg/kg/h. Em pacientes hipovolêmicos, com vasoconstrição ou hipotermia, a dose de manutenção deve ser reduzida. O nível de sedação deve ser mensurado regularmente se as condições do paciente permitirem.

Crianças

Em recém-nascidos pré-termo, recém-nascidos de termo e pacientes pediátricos com menos de 15kg de peso corpóreo, soluções de Midazolam (substância ativa) com concentração superior a 1mg/mL não são recomendadas. Soluções mais concentradas devem ser diluídas para 1mg/mL.

Crianças acima de 6 meses de idade

Em pacientes entubados e ventilados, uma dose de ataque de 0,05 a 0,2mg/kg I.V. deve ser administrada em, no mínimo, dois ou três minutos, para estabelecer o efeito clínico desejado. O Midazolam (substância ativa) não deve ser administrado rapidamente por meio de injeção intravenosa. A dose de ataque é seguida por infusão contínua I.V. de 0,06 a 0,12mg/kg/h (1 a 2microgramas/kg/min). A velocidade de infusão pode ser aumentada ou diminuída (geralmente em 25% do inicial ou da taxa de infusão subsequente) de acordo com a necessidade ou doses I.V. suplementares de Midazolam (substância ativa) podem ser administradas para aumentar ou manter o efeito desejado.

Quando se iniciar a infusão intravenosa com Midazolam (substância ativa) em pacientes hemodinamicamente comprometidos, a dose inicial habitual deve ser titulada em pequenos incrementos, e o paciente monitorado quanto à instabilidade hemodinâmica, como hipotensão. Esses pacientes são também vulneráveis aos efeitos depressores respiratórios de Midazolam (substância ativa) e necessitam de monitoração cuidadosa da frequência respiratória e saturação de oxigênio.

Crianças até 6 meses de idade

O Midazolam (substância ativa) pode ser administrado como uma infusão I.V. contínua, iniciando com 0,03mg/kg/h (0,5microgramas/kg/min) em neonatos com idade menor ou igual a 32 semanas ou 0,06mg/kg/h (1micrograma/kg/min) em neonatos com mais de 32 semanas. Doses intravenosas iniciais não devem ser usadas em neonatos. Até certo ponto a infusão pode correr mais rapidamente nas primeiras horas, para estabelecer níveis plasmáticos terapêuticos.

A taxa de infusão deve ser cuidadosa e frequentemente reavaliada, particularmente após as primeiras 24 horas, no sentido de administrar a menor dose efetiva possível e reduzir o potencial para acúmulo de droga.

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave, Midazolam (substância ativa) pode ser acompanhado de sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. O Midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado.

Pacientes com insuficiência hepática

Os efeitos clínicos em pacientes com insuficiência hepática podem ser mais intensos e prolongados. A dose de Midazolam (substância ativa) pode precisar ser reduzida e os sinais vitais devem ser monitorados.

Os seguintes efeitos adversos têm sido relatados com Midazolam (substância ativa) injetável:

Distúrbios do sistema imune

Reações de hipersensibilidade generalizada (reações de pele, reações cardiovasculares, broncoespasmo), choque anafilático e angioedema. Distúrbios psiquiátricos: estado de confusão, desorientação, distúrbios emocionais e do humor. Mudanças na libido foram relatados ocasionalmente. Reações paradoxais, tais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo movimentos tônico-clônicos e tremor muscular), hiperatividade, nervosismo, hostilidade, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e agressividade paradoxal foram relatados, particularmente em crianças e idosos.

Dependência

O uso de Midazolam (substância ativa), mesmo em doses terapêuticas, pode levar ao desenvolvimento de dependência física. Após administração I.V. prolongada, a descontinuação, especialmente a descontinuação abrupta do produto, pode ser acompanhada de sintomas de abstinência, incluindo convulsões de abstinência. Abuso foi reportado em politoxicodependência.

Distúrbios do sistema nervoso

Sedação prolongada, redução da atenção, cefaleia, tontura, ataxia, sedação pós-operatória e amnésia anterógrada, cuja duração é diretamente relacionada com a dose. A amnésia anterógrada pode ainda estar presente no final do procedimento e, em casos isolados, amnésia prolongada tem sido relatada. Foram relatadas convulsões em lactentes prematuros e neonatos.

Distúrbios cardíacos

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos têm incluído parada cardíaca, hipotensão, bradicardia e efeitos vasodilatadores. A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando se administra uma dose elevada.

Distúrbios respiratórios

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem depressão respiratória, apneia, parada respiratória, dispneia, laringoespasmo. A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando uma alta dose é administrada.

Distúrbios do sistema gastrintestinal

Náusea, vômito, constipação e boca seca.

Distúrbios da pele e anexos

Rash cutâneo, urticária e prurido.

Reações locais e gerais

Eritema e dor no local de aplicação da injeção, tromboflebite e trombose.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com Midazolam (substância ativa).

O Midazolam (substância ativa) é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5). Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do Midazolam (substância ativa).

Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com Midazolam (substância ativa). O Midazolam (substância ativa) não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de Midazolam (substância ativa) podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do Midazolam (substância ativa) pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária. Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível (a chamada “inibição baseada em mecanismo”), os efeitos na farmacocinética de Midazolam (substância ativa) podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A.

Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).

Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodene, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 ml), não modificou a exposição ao Midazolam (substância ativa) a um grau clinicamente significativo.

Estudos de interação realizados com Midazolam (substância ativa) injetável

Inibidores de CYP3A4

O intervalo de potência de inibição/indução das drogas é vasto. O antifúngico cetoconazol, um inibidor muito potente do CYP3A4, aumenta a concentração plasmática do Midazolam (substância ativa) intravenoso em cerca de 5 vezes. A droga tuberculostática, rifampicina pertence ao grupo dos mais potentes indutores da CYP3A e sua coadministração resulta na diminuição da concentração plasmática do Midazolam (substância ativa) intravenoso em cerca de 60%.

A via de administração do Midazolam (substância ativa) também determina a magnitude da mudança em sua farmacocinética devida à modulação do CYP3A: (i) Espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor para a administração intravenosa do que para a oral de Midazolam (substância ativa), já que a modulação do CYP3A não se limita ao fígado, mas também ocorre na parede intestinal, e, portanto, não afeta apenas a depuração sistêmica, mas também a biodisponibilidade do Midazolam (substância ativa) oral (ii). Não existem estudos que estejam investigando o efeito da modulação do CYP3A na farmacocinética do Midazolam (substância ativa) após administração retal e intramuscular. Como na administração retal a droga não passa pelo fígado e a expressão do CYP3A no cólon é menor do que a do trato gastrintestinal superior, esperase que alterações na concentração plasmática do Midazolam (substância ativa) devidas à modulação do CYP3A sejam menores para a administração retal do que na administração oral.

Após a administração intramuscular a droga entra diretamente na circulação sistêmica, espera-se que os efeitos da modulação do CYP3A sejam similares aos da administração intravenosa do Midazolam (substância ativa). (iii) Em concordância com os princípios farmacocinéticos, estudos clínicos demonstraram que após dose única intravenosa de Midazolam (substância ativa), a mudança do efeito máximo decorrente de modulação do CYP3A será menor enquanto a duração do efeito pode ser prolongado. Entretanto, após administração prolongada, tanto a magnitude quanto a duração do efeito serão aumentadas na presença da inibição do CYP3A.

A lista a seguir contém alguns exemplos de interação farmacocinética droga-droga com Midazolam (substância ativa) após administração intravenosa. É importante notar que nenhuma droga com efeitos moduladores de CYP3A demonstrados in vitro e in vivo, respectivamente, tem potencial para alterar a concentração do Midazolam (substância ativa) e, portanto, seu efeito. A lista inclui informação de interação droga-droga obtida em estudos clínicos com o uso oral de Midazolam (substância ativa) coadministrado com a droga em questão, quando não existe informação para o uso de Midazolam (substância ativa) intravenoso.

Entretanto, conforme mencionado espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor no uso intravenoso do que comparado ao uso oral.

Antifúngicos azólicos

Cetoconazol e voriconazol

Cetoconazol e voriconazol aumentaram a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) intravenoso em cinco vezes e em 3-4 vezes, respectivamente, enquanto a meia-vida aumentou em três vezes. Caso Midazolam (substância ativa) injetável seja coadministrado com fortes inibidores de CYP3A, esse procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI) ou onde exista disponibilidade de instrumental equivalente, de forma a garantir monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação prolongada. Devem-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose, especialmente se for administrada mais que uma dose única de Midazolam (substância ativa) I.V.

Itraconazol e fluconazol

Ambos aumentaram a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, duas a três vezes, associado com aumento na meiavida de eliminação em, aproximadamente, 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vez para o fluconazol.

Posaconazol

O posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, duas vezes.

Antibióticos macrolídeos

Eritromicina

Coadministração de Midazolam (substância ativa) com eritromicina resultou em aumento de 1,6 – 2 vezes a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) intravenoso, associado a um aumento de 1,5-1,8 vezes na meia-vida terminal de Midazolam (substância ativa). Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do Midazolam (substância ativa) intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas.

Claritromicina

O uso concomitante de claritromicina e Midazolam (substância ativa) promove aumento da concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida.

Antagonistas do receptor histamínico 2

Cimetidina e ranitidina

Cimetidina aumentou a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico de Midazolam (substância ativa) em 26%, enquanto ranitidina não teve efeito. Coadministração de Midazolam (substância ativa) com cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica de Midazolam (substância ativa). Essa informação indica que Midazolam (substância ativa) intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose.

Ciclosporina

Não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e Midazolam (substância ativa). Por isso, a dose de Midazolam (substância ativa) não precisa ser ajustada quando este é usado concomitantemente com ciclosporina.

Nitrendipina

A nitrendipina não afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do Midazolam (substância ativa). As duas drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dose do Midazolam (substância ativa) é necessário.

Anestesia intravenosa

A disposição de Midazolam (substância ativa) intravenoso também foi alterada por propofol intravenoso (aumento de 1,6 vezes da área sob a curva e meia-vida).

Inibidores de protease

Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV

A coadministração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do Midazolam (substância ativa) intravenoso, com aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso Midazolam (substância ativa) intravenoso seja coadministrado com inibidores de protease HIV, as condições do tratamento devem seguir as condições descritas para o cetoconazol, no item “antifúngicos azólicos”.

Inibidores da protease do VHC

Boceprevir e telaprevir reduzem a depuração do Midazolam (substância ativa). Este efeito resultou num aumento de 3-4 vezes da área sob a curva de Midazolam (substância ativa) após administração intravenosa e prolongou a sua meiavida de eliminação em 4 vezes.

Anticoncepcionais orais

A farmacocinética de Midazolam (substância ativa) intramuscular não foi afetada pelo uso de anticoncepcionais orais. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente, e não é necessário nenhum ajuste de dose de Midazolam (substância ativa).

Bloqueadores de canais de cálcio

Diltiazem

Uma dose única de diltiazem em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio aumentou as concentrações plasmáticas de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, 25%, e a meia-vida foi prolongada em, aproximadamente, 43%. Esse valor foi inferior ao aumento de 4 vezes observado após a administração oral de Midazolam (substância ativa).

Outras interações

Atorvastatina

Resultou em aumento de 1,4 vez na concentração de Midazolam (substância ativa) quando administrado por via intravenosa, em comparação com grupo de controle.

Fentanil intravenoso é um inibidor fraco da eliminação de Midazolam (substância ativa)

A área sob a curva e a meia-vida do Midazolam (substância ativa) intravenoso aumentaram 1,5 vezes na presença de fentanil.

Clorzoxazona

Diminuiu a proporção do metabólito 1’-hidroxiMidazolam (substância ativa) gerado pelo CYP3A (também chamado de α-hidroxiMidazolam (substância ativa)) para Midazolam (substância ativa), indicando um efeito inibitório do CYP3A.

Para uma série de fármacos ou ervas medicinais, observou-se uma fraca interação com a eliminação do Midazolam (substância ativa) com alterações concomitantes na sua exposição (mudanças menores de duas vezes da área sob a curva) (bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal). Estima-se que estas interações fracas sejam ainda mais atenuadas após administração intravenosa.

Indutores do CYP3A4

Rifampicina

Diminuiu as concentrações plasmáticas de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, 60%, após sete dias de rifampicina 600mg, uma vez ao dia. A meiavida de eliminação diminuiu em, aproximadamente, 50% a 60%.

Ticagrelor

É um indutor fraco da CYP3A, mas também tem um pequeno efeito no Midazolam (substância ativa) administrado por via intravenosa (-12%) e nas exposições de 4-hidroxiMidazolam (substância ativa) (-23%).

Ervas medicinais

Extrato de equinacea purpúrea

Diminuiu as concentrações plasmáticas (área sob a curva) de Midazolam (substância ativa) I.V. em, aproximadamente, 20%, com diminuição da meia-vida de cerca de 42%.

Erva-de-são-joão

Reduz a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) em 20% a 40%, associada à redução da meia-vida em 15% a 17%.

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A coadministração de Midazolam (substância ativa) com outros sedativos/ agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativa e depressão cardiorrespiratória podem também ocorrer quando o Midazolam (substância ativa) é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo Midazolam (substância ativa). Vide também o item “Superdose”, referente à advertência de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

Foi demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do Midazolam (substância ativa) I.V. A dose do Midazolam (substância ativa) deve ser então reduzida. A dose intravenosa do Midazolam (substância ativa) também deve ser reduzida quando a lidocaína ou a bupivacaína são administradas por via intramuscular.

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de Midazolam (substância ativa). De modo similar, 250mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de Midazolam (substância ativa).

Halotano e anestésicos inalatórios

A administração I.V. de Midazolam (substância ativa) diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral.

O Midazolam (substância ativa) injetável deve ser usado somente quando materiais de ressuscitação apropriados para o tamanho e a idade estão disponíveis, já que a administração I.V. de Midazolam (substância ativa) pode deprimir a contratilidade miocárdica e causar apneia.

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos têm incluído depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca.

A ocorrência de tais incidentes de risco à vida é mais provável em adultos acima de 60 anos, naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, e em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular,particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada uma alta dose.

Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.

Benzodiazepínicos não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão, pois podem facilitar impulso suicida em pacientes em condições específicas de saúde.

Quando Midazolam (substância ativa) injetável é administrado parenteralmente, cuidados especiais devem ser observados em pacientes representantes de grupos de alto risco:

  • Adultos acima de 60 anos;
  • Pacientes cronicamente doentes ou debilitados;
  • Pacientes com insuficiência respiratória;
  • Pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática (benzodiazepínicos podem precipitar ou exacerbar encefalopatia em pacientes com insuficiência hepática grave) ou insuficiência cardíaca congestiva; -pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular.

Esses pacientes de alto risco precisam de doses menores e devem ser monitorados continuamente com relação a sinais precoces de alteração das funções vitais.

As informações devem ser dadas aos pacientes sobre as seguintes advertências e precauções.

Critérios de alta

Após a administração de Midazolam (substância ativa), os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Tolerância

Alguma perda de eficácia foi relatada quando Midazolam (substância ativa) injetável foi usado em sedação prolongada em unidades de terapia intensiva. Pode ocorrer perda de eficácia do efeito hipnótico de benzodiazepínicos de curta duração de ação após uso repetido por algumas semanas com as formas orais.

Dependência

Quando Midazolam (substância ativa) injetável é usado em sedação prolongada em unidades de terapia intensiva, deve-se ter em mente que pode se desenvolver dependência física a ele. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes com histórico médico de abuso de álcool e/ou drogas.

Sintomas de abstinência

Uma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência. Esses sintomas podem consistir em cefaleia, diarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, amortecimento e parestesia de extremidades, hipersensibilidade à luz, ao ruído e ao contato físico, alucinações e convulsões. Durante tratamento prolongado com Midazolam (substância ativa) injetável em unidade de terapia intensiva, podese desenvolver dependência física. Portanto, o término abrupto do tratamento pode ser acompanhado por sintomas de abstinência.

Os seguintes sintomas podem ocorrer:

Cefaleia, diarreia, dor muscular, ansiedade extrema, tensão, agitação, confusão, irritabilidade; distúrbios do sono, mudanças de humor, alucinações e convulsões. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes sintomas: despersonalização, dormência e formigamento nas extremidades, hipersensibilidade à luz, ruído e contato físico. Já que o risco de sintomas de abstinência é maior após a descontinuação abrupta do tratamento, é recomendado que a dose seja diminuída gradualmente.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível e não deve exceder duas semanas. Manutenção por tempo superior não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustado individualmente. Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada e explicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída. Sobretudo, é importante que o paciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedade decorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento.

Há evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrer nos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.

Amnésia

Amnésia anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas de Midazolam (substância ativa) injetável (frequentemente esse efeito é muito desejável em situações tais como antes e durante procedimentos cirúrgicos e diagnósticos); com o risco aumentado em doses mais elevadas. Amnésia prolongada pode proporcionar problemas para pacientes ambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção. Após receberem Midazolam (substância ativa) parenteralmente, os pacientes devem ser dispensados do hospital ou do consultório somente com acompanhante.

Reações paradoxais

Foram relatadas com Midazolam (substância ativa) injetável reações paradoxais, tais como inquietação agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, delírio, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e ataque paroxísticos. Essas reações podem acontecer com doses elevadas e/ou quando a injeção é administrada rapidamente. A rara incidência de susceptibilidade a tais reações foi relatada em crianças e em doses mais elevadas em idosos. Nesse caso, a descontinuação desse medicamento deve ser considerada. Se tais sintomas sugestivos de uma reação paradoxal ocorrerem, a resposta a Midazolam (substância ativa) deve ser avaliada antes do procedimento.

A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.

Alterações na eliminação de Midazolam (substância ativa)

A eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem P4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de Midazolam (substância ativa).

A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática, baixo débito cardíaco e em neonatos.

Apneia do sono

O Midazolam (substância ativa) injetável deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com síndrome de apneia do sono e os mesmos devem ser monitorados regularmente.

Pacientes idosos

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco à morte, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acima de 60 anos e crianças. Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com Midazolam (substância ativa) incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade,hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão. Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente.

Pacientes pediátricos

Eventos adversos hemodinâmicos ocorreram em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular. Por isso a administração intravenosa rápida deve ser evitada nessa população. Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo e antes de pré-termo sem entubação traqueal.

Injeção rápida deve ser evitada na população neonatal.

O neonato tem função orgânica reduzida e/ou imatura e é vulnerável aos efeitos respiratórios profundos e/ou prolongados de Midazolam (substância ativa) injetável.

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com de risco à vida, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em crianças e adultos acima de 60 anos.

Além disso, em crianças e idosos, foi relatada incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão com Midazolam (substância ativa) injetável.

Portanto, em crianças e adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela, levando-se em consideração os fatores especiais relacionados a cada paciente.

Pacientes com insuficiência renal

Existe uma maior probabilidade de reações em pacientes com doenças renal grave.

Tabela 1 – Tempo para despertar (h) após cessar a infusão de Midazolam (substância ativa)

Pacientes com insuficiência hepática

A insuficiência hepática reduz o clearance de Midazolam (substância ativa) I.V. com um aumento subsequente da meia-vida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose necessária de Midazolam (substância ativa) pode ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais.

Em pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela, e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em considerações.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

É recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória.

Crianças pré-termo

Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo menores que 36 semanas de idade gestacional sem entubação traqueal. Deve-se evitar injeção rápida. É necessária monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio.

Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e hipoventilação. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio são essenciais.

Uso concomitante de álcool/depressores do SNC

O uso concomitante de Midazolam (substância ativa) com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. O uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Midazolam (substância ativa), podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Histórico médico de abuso de álcool e de drogas

Midazolam (substância ativa) deve ser evitado por pacientes com histórico médico de abuso de álcool e de drogas.

Outros

Assim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedades musculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar Midazolam (substância ativa) a pacientes com miastenia gravis, por causa da fraqueza muscular pré- existente.

Efeitos na habilidade de dirigir veículo ou operar máquinas

Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas. Antes de usar Midazolam (substância ativa) injetável, o paciente deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas. Se a duração do sono for insuficiente ou se a bebidas alcoólicas forem consumidas, é maior a probabilidade de redução da atenção.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados suficientes sobre Midazolam (substância ativa) para avaliar sua segurança durante a gravidez.

Os benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez, a não ser que não exista alternativa mais segura. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez.

Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve procurar seu médico para descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez. A administração de Midazolam (substância ativa) no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante o trabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca, hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos. Além disso, bebês nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.

Mulheres que estejam amamentando devem interromper o aleitamento durante 24 horas após a administração de Midazolam (substância ativa) injetável.

Até o momento, não há informações de que Midazolam (substância ativa) injetável possa causar doping.

Resultados de eficácia

Para o tratamento de insônia, a dose de Midazolam (substância ativa) eficaz é de 15mg, ingerida por via oral no momento de deitar. A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15mg.

Para pacientes idosos, a dose de 15mg de Midazolam (substância ativa) é eficaz e segura para o tratamento de insônia.

O Midazolam (substância ativa) é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.

O Midazolam (substância ativa) pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.

Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, Midazolam (substância ativa) é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, Midazolam (substância ativa) é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25mg/kg).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Midazolam (substância ativa) é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.

O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção. A ação farmacológica de Midazolam (substância ativa) é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, Midazolam (substância ativa) possui amplo índice terapêutico.

O Midazolam (substância ativa) injetável provoca efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade. Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção após administração intramuscular

A absorção de Midazolam (substância ativa) pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%.

Absorção após administração retal

Após administração retal, Midazolam (substância ativa) é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%.

Distribuição

Quando Midazolam (substância ativa) é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentraçãotempo mostra uma ou duas fases distintas de distribuição. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2L/kg. De 96% a 98% de Midazolam (substância ativa) é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Midazolam (substância ativa) para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Midazolam (substância ativa) atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Midazolam (substância ativa) são encontradas no leite humano.

Metabolismo

O Midazolam (substância ativa) é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina como droga não modificada. O Midazolam (substância ativa) é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.

O α-hidroxiMidazolam (substância ativa) é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretada na urina α-hidroxiMidazolam (substância ativa) glucuroconjugado. Após administração injetável, a concentração plasmática de α-hidroxiMidazolam (substância ativa) é 12% do composto de origem. A fração da dose extraída pelo fígado foi estimada entre 30% e 60%. A meiavida de eliminação do metabólito é menor que uma hora. O α-hidroxiMidazolam (substância ativa) é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do Midazolam (substância ativa) intravenoso. Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do Midazolam (substância ativa).

Investigações posteriores não demonstraram relevância clínica e polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do Midazolam (substância ativa).

Eliminação

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de Midazolam (substância ativa) situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearance plasmático é de 300 a 500mL/min em média. Quando Midazolam (substância ativa) é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere da observada após injeção em bolus. O Midazolam (substância ativa) é excretado principalmente por via renal: 60% a 80% da dose é excretada na urina como o glucoroconjugado α-hidroxiMidazolam (substância ativa). Menos de 1% é recuperado inalterado na urina.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos:

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de Midazolam (substância ativa) administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Crianças:

A taxa de absorção retal em crianças é similar à de adultos. Entretanto, a meiavida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos, quando comparada com a de adultos. A diferença é compatível com um clearance metabólico maior em crianças. Em crianças pré-termo e neonatos: a meia-vida de eliminação é, em média, de 6 a 12 horas, e o clearance é reduzido provavelmente por causa da imaturidade hepática.

Os recém-nascidos com insuficiência hepática e renal relacionada à asfixia correm o risco de ter aumento súbito de concentrações séricos de Midazolam (substância ativa) devido a uma menor depuração hepática.

Pacientes obesos:

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas).

O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.

Pacientes com insuficiência hepática:

O clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meia-vida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios. Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de Midazolam (substância ativa) administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do Midazolam (substância ativa) não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Midazolam (substância ativa), ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroxiMidazolam (substância ativa) glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação. O Midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Pacientes críticos – em mal estado geral:

A meia-vida de eliminação de Midazolam (substância ativa) é prolongada em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca:

A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

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*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.