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Para que serve

Aflibercepte (substância ativa) é indicado para o tratamento de:

  • Degeneração macular relacionada à idade, neovascular (DMRI) (úmida);
  • Deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão da veia da retina (oclusão da veia central da retina (OVCR) ou oclusão de ramo da veia da retina (ORVR));
  • Deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD);
  • Deficiência visual devido à neovascularização coroidal miópica (NVC miópica).
  • Infecção ocular ou periocular.
  • Inflamação intraocular ativa;
  • Hipersensibilidade conhecida ao Aflibercepte (substância ativa) ou a qualquer um dos excipientes.
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)

Aflibercepte (substância ativa) é destinado para injeção intravítrea.

Deve ser administrado somente por médico qualificado com experiência em administrar injeções intravítreas.

Injeções intravítreas devem ser aplicadas de acordo com padrões médicos e diretrizes aplicáveis, por médico qualificado com experiência em administrar injeções intravítreas. Em geral, devem ser asseguradas assepsia e anestesia adequadas, incluindo um microbicida tópico de amplo espectro (por exemplo: iodopovidona aplicada à região periocular, pálpebras e superfície ocular). Desinfecção cirúrgica das mãos, luvas estéreis, campo cirúrgico estéril e espéculo de pálpebra estéril (ou equivalente) são recomendados.

A agulha da seringa deve ser inserida 3,5-4,0 mm posterior ao limbo, dentro da cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal e procurando o centro do globo. O volume de injeção de 0,05 mL é então administrado; um local diferente na esclera deve ser usado para as injeções subsequentes.

Imediatamente após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser monitorados quanto à elevação da pressão intraocular. Monitoramento apropriado pode consistir em checagem da perfusão da cabeça do nervo óptico ou tonometria. Equipamento para paracentese estéril deve estar disponível, caso seja necessário.

Logo após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite (por exemplo: dor nos olhos, vermelhidão dos olhos, fotofobia, visão borrada).

Cada frasco-ampola deve ser utilizado somente para o tratamento de um único olho. O frasco-ampola contem mais do que a dose recomendada de 2 mg de Aflibercepte (substância ativa). O volume extraível do frasco ampola (100 µL) não é para ser usado totalmente. O excesso de volume deve ser expelido antes de injetar.

A injeção de todo o volume do frasco-ampola pode resultar em superdose. Para expelir as bolhas de ar junto com o excesso de Aflibercepte (substância ativa), pressione vagarosamente o êmbolo até alinhar à base cilíndrica do êmbolo convexo com a linha preta de dosagem na seringa (equivalente a 0,050 mL, ou seja, 2 mg de Aflibercepte (substância ativa)).

Após a injeção, qualquer produto que não foi utilizado deve ser descartado.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Aflibercepte (substância ativa) não deve ser misturado com outros medicamentos.

Instruções de uso

O frasco-ampola é somente para dose única.

Antes da administração, a solução deve ser inspecionada visualmente para detecção de qualquer partícula estranha e/ou descoloração ou qualquer variação na aparência física. Caso observe algum desses eventos, descarte o medicamento.

Antes do uso, o frasco-ampola fechado de Aflibercepte (substância ativa) pode ser armazenado em temperatura ambiente (25ºC) por até 24 horas. Após abertura do frasco-ampola, proceda sob condições assépticas.

Para a injeção intravítrea, deve ser utilizada uma agulha de injeção de 30 G x ½ polegada (1,27cm).

  1. Remova o lacre plástico e desinfete a parte externa da tampa de borracha do frascoampola;

  1. Conecte a agulha de 18 G com filtro de 5 micra fornecido no cartucho à seringa estéril de 1 mL com Luer-lock;

  1. Insira a agulha com filtro no centro da tampa de borracha do frasco-ampola até que a agulha seja completamente inserida dentro do frasco e que a ponta toque o fundo ou a borda inferior interna do frasco-ampola;
  2. Utilizando técnica asséptica, aspire todo o conteúdo do frasco-ampola de Aflibercepte (substância ativa) para dentro da seringa, mantendo o frasco-ampola na posição vertical, levemente inclinado para facilitar a completa retirada da solução. Para impedir a entrada de ar, assegure-se de que o bisel da agulha com filtro esteja submerso no líquido. Continue a inclinar o frasco durante a aspiração, mantendo o bisel da agulha com filtro submerso no líquido;

  1. Certifique-se de que o êmbolo está suficientemente retraído quando o frascoampola for esvaziado, de maneira a não restar nada na agulha com filtro;
  2. Remova a agulha com filtro e descarte-a de maneira apropriada. Nota: a agulha com filtro não deve ser utilizada para aplicar a injeção intravítrea;
  3. Utilizando técnicas assépticas, gire firmemente a agulha de injeção de 30 G x ½ polegadas (1,27 cm), encaixando-a na ponta da seringa com “Luer-lock”;

  1. Mantendo a seringa com a agulha apontada para cima, verifique se não há bolhas. Se existirem, bata gentilmente na seringa com seu dedo até que as bolhas subam ao topo;

  1. Elimine todas as bolhas e faça expelir o excesso de solução, pressionando vagarosamente o êmbolo de forma que a ponta do êmbolo se alinhe com a linha que marca 0,050 mL na seringa.

Posologia

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A dose recomendada de Aflibercepte (substância ativa) é de 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

O tratamento com Aflibercepte (substância ativa) é iniciado com uma injeção mensal por três doses consecutivas, seguida por uma injeção a cada dois meses. Não é necessário realizar monitoramento entre as injeções.

Após os primeiros 12 meses de tratamento com Aflibercepte (substância ativa), e com base nos resultados visuais e/ou anatômicos, o intervalo de tratamento pode ser estendido, tal como em um regime de tratar e estender, no qual os intervalos de tratamento são aumentados gradativamente para manter os resultados visuais e/ou anatômicos estáveis; entretanto, existem dados insuficientes para concluir sobre a duração destes intervalos. Se os resultados visuais e/ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento deve ser diminuído conforme necessário.

Portanto, o esquema de monitoramento deve ser determinado pelo médico e pode ser mais frequente do que o esquema de injeções.

Edema macular secundário à oclusão da veia da retina (oclusão de ramo da veia da retina (ORVR) ou oclusão da veia central da retina (OVCR))

A dose recomendada de Aflibercepte (substância ativa) é de 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

Após injeção inicial, o tratamento é realizado mensalmente. O intervalo entre duas doses não deve ser menor que um mês.

Se os resultados visuais e anatômicos indicarem que o paciente não está se beneficiando do tratamento contínuo, Aflibercepte (substância ativa) deve ser descontinuado.

O tratamento mensal deve ser mantido até que seja alcançada acuidade visual máxima e/ou não haja sinais de atividade da doença. Podem ser necessárias três ou mais injeções mensais consecutivas.

O tratamento pode ser então continuado com o regime de tratar e estender, com aumento gradual dos intervalos de tratamento para manter estáveis os resultados visuais e/ou anatômicos, entretanto existem dados insuficientes para concluir sobre a duração destes intervalos. Se os resultados visuais e/ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento deve ser diminuído conforme necessário.

O monitoramento e o esquema de tratamento devem ser determinados pelo médico, com base na resposta individual do paciente.

O monitoramento da atividade da doença pode incluir exame clínico, testes funcionais ou técnicas de imagens (por exemplo, tomografia de coerência óptica ou angiografia fluoresceínica).

Edema macular diabético (EMD)

A dose recomendada de Aflibercepte (substância ativa) é de 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

O tratamento com Aflibercepte (substância ativa) é iniciado com uma injeção mensal por cinco doses consecutivas, seguido por uma injeção a cada dois meses. Não é necessário o monitoramento entre as injeções.

Após os primeiros 12 meses de tratamento com Aflibercepte (substância ativa), e com base nos resultados visuais e/ou anatômicos, o intervalo de tratamento pode ser estendido, tal como em um regime de tratar e estender, onde os intervalos são gradativamente aumentados para manter estáveis os resultados visuais e/ou anatômicos; entretanto, existem dados insuficientes para concluir sobre a duração destes intervalos. Se os resultados visuais e/ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento pode ser diminuído conforme necessário.

O esquema de monitoramento deve ser determinado pelo médico e pode ser mais frequente que o esquema de injeções.

Se os resultados visuais e anatômicos indicarem que o paciente não está se beneficiando do tratamento contínuo, Aflibercepte (substância ativa) deve ser descontinuado.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A dose recomendada de Aflibercepte (substância ativa) é uma única injeção intravítrea de 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

Doses adicionais podem ser administradas se os resultados visuais e/ou anatômicos indicarem que a doença persiste. Recorrências devem ser tratadas como uma nova manifestação da doença.

O esquema de monitoramento deve ser determinado pelo médico.

O intervalo entre duas doses não deve ser menor do que um mês.

Resumo do perfil de segurança

Um total de 3102 pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) constituiu a população de segurança em oito estudos de fase III. Dentre eles, 2501 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 2 mg.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção

Ocorreram em menos que 1 em 1900 injeções intravítreas com Aflibercepte (substância ativa) e incluíram cegueira, endoftalmite, descolamento da retina, catarata traumática, catarata, hemorragia vítrea, descolamento do vítreo e aumento da pressão intraocular.

As reações adversas mais frequentemente observadas (em pelo menos 5% dos pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa)) foram

Hemorragia subconjuntival (25%), redução na acuidade visual (11%), dor no olho (10%), catarata (8%), aumento da pressão intraocular (8%), descolamento do vítreo (7%) e moscas volantes (7%). Nos estudos de DMRI úmida, estas reações adversas ocorreram com uma incidência similar no grupo de tratamento com ranibizumabe.

Lista tabular das reações adversas

Os dados de segurança descritos a seguir incluem todas as reações adversas (graves e não graves) de oito estudos de fase III para as indicações DMRI úmida, OVCR, EMD, ORVR e mNVC com possibilidade razoável de causalidade devido ao procedimento de injeção ou ao medicamento.

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por ranibizumabe (n=1824; ranibizumabe: n=595) em pacientes com até 96 semanas de exposição à Aflibercepte (substância ativa), sendo que 1223 dos 1824 pacientes foram tratados com a dose de 2 mg. Um total de 601 pacientes foi tratado com 0,5 mg de Aflibercepte (substância ativa).

Reações adversas oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1/1800 injeções intravítreas (14 de 26366 injeções intravítreas) com Aflibercepte (substância ativa) e incluíram cegueira, catarata, ceratite, buraco macular, hemorragia retiniana, endoftalmite e aumento da pressão intraocular.

Tabela 6: Reações adversas ao medicamento relatadas em pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) ou ranibizumabe (VIEW1 e VIEW2, até a semana 96/100)

Classificação por sistema corpóreo MedDRA Versão 14.0Aflibercepte (substância ativa) (n=1824)%Controle ativo (ranibizumabe) (n=595)%
Distúrbios no sistema imunológico
Hipersensibilidade0,2%0,3%
Distúrbios do olho
Hemorragia subconjuntival26,7%29,9%
Acuidade visual reduzida12,7%11,3%
Dor no olho10,3%10,4%
Descolamento do vítreo8,4%8,1%
Catarata7,9%6,2%
Moscas volantes7,6%9,7%
Aumento da pressão intraocular7,2%10,8%
Descolamento do epitélio pigmentar da retina4,7%4,5%
Degeneração da retina4,4%4,5%
Aumento do lacrimejamento3,9%2,2%
Sensação de corpo estranho nos olhos3,7%3,9%
Dor no local de injeção3,5%4,0%
Visão borrada3,5%2,9%
Hiperemia ocular3,3%5,2%
Catarata nuclear2,2%2,5%
Ceratite punteada2,1%2,7%
Ruptura do epitélio pigmentar da retina1,9%1,5%
Catarata subcapsular1,8%0,8%
Hemorragia no local de injeção1,8%1,8%
Edema de pálpebra1,8%2,5%
Hiperemia conjuntival1,4%4,2%
Abrasão da córnea1,2%1,0%
Descolamento da retina1,0%1,0%
Catarata cortica0,9%1,2%
Erosão da córnea0,9%1,7%
Opacidade lenticular0,8%0,2%
Defeito no epitélio da córnea0,8%0,8%
Opacidade na câmara anterior0,7%1,5%
Irritação no local de injeção0,5%0,3%
Hemorragia vítrea0,5%0,7%
Rasgo na retina0,3%0,5%
Endoftalmite0,3%0,8%
Cegueira0,2%0,0
Sensação anormal no olho0,2%0,3%
Irritação na pálpebra0,2%0,3%
Iridociclite0,2%0,0
Vitreíte0,1%0,2%
Uveíte0,1%0,0
Irite0,1%0,5%
Hipópio<0,1%0,3%

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por injeções simuladas (controle) em pacientes (n=218; controle: n=142) com até 100 semanas de exposição à Aflibercepte (substância ativa). 317 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) pelo menos uma vez.

Em até 100 semanas de duração do estudo, reações oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1/900 injeções com Aflibercepte (substância ativa) (3 de 2728 injeções intravítreas) e incluíram endoftalmite, catarata e descolamento do vítreo.

Tabela 7: Reações adversas ao medicamento nos estudos de OVCR (COPERNICUS e GALILEO, até a semana 76/100)

PRN: Conforme necessário (pro re nata).
aConforme randomizado no estudo GALILEO ou COPERNICUS Observação: Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.

Edema macular secundário à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por laser em pacientes (n=91; laser: n=92):
  • Com até 24 semanas de exposição à Aflibercepte (substância ativa) (MedDRA Versão 16.1). 91 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte (substância ativa), pelo menos uma vez;
  • Com exposição à Aflibercepte (substância ativa) da semana 24 até a semana 52. 152 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte (substância ativa), pelo menos uma vez.

Ao longo das 52 semanas de duração do estudo, reações oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1000 injeções intravítreas com Aflibercepte (substância ativa) (1 de 1115 injeções intravítreas) e incluíram catarata traumática.

Tabela 8: Reações adversas ao medicamento nos estudos de ORVR (VIBRANT; Período basal até a Semana 24 e da Semana 24 até a Semana 52)

aConforme randomizado no estudo de ORVR (VIBRANT). Devido ao desenho do estudo, pacientes no grupo controle (laser) podem ter recebido injeções de Aflibercepte (substância ativa) e pacientes randomizados no grupo de Aflibercepte (substância ativa) podem ter recebido tratamento com laser.

Observação: As reações adversas oculares consideram as reações adversas relacionadas ao tratamento (TEAE) apenas no olho em estudo. Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.

Edema macular diabético (EMD)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por laser em pacientes com até 100 semanas de exposição à Aflibercepte (substância ativa).

687 pacientes foram tratados pelo menos uma vez com 2 mg de Aflibercepte (substância ativa). Em até 100 semanas de duração do estudo, reações oculares graves relacionadas ao procedimento de injeção, no olho em estudo, ocorreram em menos que 1/1200 injeções intravítreas com Aflibercepte (substância ativa) (8 de 10275 injeções intravítreas) e incluíram catarata, hifema, descolamento da retina, hemorragia vítrea e ferimento no local da injeção.

Tabela 9: Reações adversas ao medicamento relatadas nos estudos de fase III de EMD (VISTADME e VIVIDDME, 100 semanas)

Conforme randomizado nos estudos VIVIDDME e VISTADME. Devido ao desenho do estudo, os pacientes do grupo controle ativo (laser) podem ter recebido injeções ativas com Aflibercepte (substância ativa), bem como os pacientes randomizados para o grupo de Aflibercepte (substância ativa) podem ter recebido laser.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por injeções simuladas (controle) (n=91; controle: n=31) em pacientes com até 48 semanas de exposição à Aflibercepte (substância ativa). Em até 48 semanas de duração do estudo, eventos oculares graves relacionados ao procedimento de injeção, no olho em estudo, ocorreram em menos que 1/400 injeções intravítreas com Aflibercepte (substância ativa) (1 em 474 injeções intravítreas) e incluíram buraco macular.

Tabela 10: Reações adversas ao medicamento em pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) ou com injeções simuladas (controle) (MYRROR, período basal até 48 semanas)

Classificação por sistema corpóreo Termo preferencial MedDRA Versão 16.1Aflibercepte (substância ativa)a (n=91)%Controle/PRNb (n=31%)
Distúrbios do olho
Hemorragia subconjuntival11,0%3,2%
Dor no olho7,7%3,2%
Ceratite punteada6,6%9,7%
Hiperemia ocular2,2%3,2%
Erosão da córnea2,2%3,2%
Catarata subcapsular1,1%0,0
Rasgo na retina1,1%0,0
Moscas volantes1,1%0,0
Degeneração da retina1,1%0,0
Hemorragia vítrea1,1%0,0
Descolamento da retina0,03,2%

PRN = conforme necessário (pro re nata).
a Aflibercepte (substância ativa) administrado no período basal e potencialmente a cada quatro semanas, no caso de persistência da doença ou recorrência.
bInjeção obrigatória de Aflibercepte (substância ativa) na semana 24, e subsequentemente, em caso de persistência ou recorrência da doença, potencialmente a cada 4 semanas.
Observação: Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.

Descrição das reações adversas selecionadas

Eventos tromboembólicos arteriais

Eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) são reações adversas potencialmente relacionadas à inibição do VEGF sistêmico. Há um risco teórico de ETAs, incluindo derrame cerebral e infarto do miocárdio, devido ao uso intravítreo do inibidor de VEGF.

Foi observada uma baixa incidência de eventos tromboembólicos arteriais nos estudos clínicos de Aflibercepte (substância ativa) em pacientes com DMRI úmida, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica. Em todas as indicações, não foi observada diferença notável entre os grupos tratados com Aflibercepte (substância ativa) e os respectivos grupos comparadores.

Imunogenicidade

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com Aflibercepte (substância ativa).

A imunogenicidade foi avaliada em amostras de soro. Os dados de imunogenicidade refletem a porcentagem de pacientes nos quais seus resultados foram considerados positivos para anticorpos de Aflibercepte (substância ativa) em imunoensaios e são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade dos ensaios.

Em todos os estudos de fase III, a incidência pré-tratamento de imunorreatividade ao Aflibercepte (substância ativa) foi de aproximadamente 1-3% em todos os grupos de tratamento. Após tratamento com Aflibercepte (substância ativa) por até 96 semanas (DMRI úmida), 76 semanas (OVCR), 52 semanas (ORVR), 100 semanas (EMD) ou por 48 semanas (NVC miópica), anticorpos contra Aflibercepte (substância ativa) foram detectados em porcentagens similares de pacientes. Em todos os estudos, não houve diferença na eficácia ou segurança entre pacientes com ou sem imunorreatividade.

Em geral, o risco de imunogenicidade significativa com Aflibercepte (substância ativa) parece ser muito baixo.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado com Aflibercepte (substância ativa).

O uso adjuvante de terapia fotodinâmica com verteporfina (PDT) e Aflibercepte (substância ativa)​ não foi estudado, portanto, um perfil de segurança não foi estabelecido.

Reações relacionadas à injeção intravítrea

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Aflibercepte (substância ativa), foram associadas com endoftalmite, inflamação intraocular, descolamento regmatogênico da retina, rasgo da retina e catarata traumática iatrogênica. Técnicas assépticas apropriadas de injeção devem ser sempre utilizadas quando for administrado Aflibercepte (substância ativa). Adicionalmente, os pacientes devem ser monitorados durante a semana subsequente à injeção, para permitir tratamento precoce caso ocorra uma infecção. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer sintoma sugestivo de endoftalmite ou qualquer um dos eventos mencionados acima.

Aumentos na pressão intraocular foram observados dentro do período de 60 minutos após uma injeção intravítrea, incluindo aquelas com Aflibercepte (substância ativa). Precaução especial é necessária em pacientes com glaucoma mal controlado (não injetar Aflibercepte (substância ativa) enquanto a pressão intraocular for ≥ 30 mmHg). Em todos os casos, tanto a pressão intraocular quanto a perfusão na cabeça do nervo óptico devem, portanto, ser monitoradas e tratadas de maneira apropriada.

Imunogenicidade

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com Aflibercepte (substância ativa). Os pacientes devem ser instruídos a relatar quaisquer sinais ou sintomas de inflamação intraocular, por exemplo, dor, fotofobia ou vermelhidão, que pode ser um sinal clínico atribuível à hipersensibilidade.

Efeitos sistêmicos

Eventos adversos sistêmicos, incluindo hemorragias não oculares e eventos tromboembólicos arteriais, foram relatados após injeções intravítreas com inibidores de VEGF, e existe um risco teórico que estes eventos possam estar relacionados à inibição do VEGF (ver “Reações adversas”). Existem dados limitados sobre a segurança no tratamento de pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC miópica, e com histórico de acidente vascular cerebral ou ataques isquêmicos transitórios ou infarto do miocárdio, nos seis meses anteriores. Devem ser tomadas precauções ao tratar estes pacientes.

Informações adicionais

Assim como com outros tratamentos anti-VEGF para DMRI, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica, as seguintes informações são também aplicáveis

A segurança e a eficácia não foram sistematicamente estudadas quando Aflibercepte (substância ativa) é administrado em ambos os olhos concomitantemente. Se o tratamento bilateral for realizado ao mesmo tempo, isto pode levar ao aumento da exposição sistêmica, o que poderia aumentar o risco de eventos adversos sistêmicos.

Uso concomitante de outro anti-VEGF

Não existem dados disponíveis para o uso concomitante de Aflibercepte (substância ativa) com outros medicamentos anti-VEGF (sistêmicos ou oculares).

Fatores de risco associados com o desenvolvimento de ruptura do epitélio pigmentar da retina após terapia anti-VEGF para DMRI úmida

Incluem descolamento grande e/ou elevado do epitélio pigmentar da retina.

No início da terapia com Aflibercepte (substância ativa), devem ser tomadas precauções em pacientes com estes fatores de risco para rupturas do epitélio pigmentar da retina.

O tratamento deve ser interrompido em pacientes com descolamento de retina regmatogênico ou buracos maculares de estágio 3 ou 4.

Na ocorrência de rasgo na retina a dose deve ser suspensa e o tratamento não deve ser reiniciado até que o rasgo esteja adequadamente reparado.

A dose deve ser suspensa e o tratamento não deve ser reiniciado antes do próximo tratamento agendado na ocorrência de

  • Diminuição da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) ≥ 30 letras, em comparação à última avaliação;
  • Hemorragia subretiniana envolvendo o centro da fóvea, ou, se a extensão da hemorragia for ≥ 50% da área total da lesão.

A dose deve ser suspensa nos 28 dias anteriores ou subsequentes à realização de cirurgia ocular programada.

Existe experiência limitada no tratamento de pacientes com OVCR e ORVR isquêmicas. O tratamento não é recomendado em pacientes que apresentem sinais clínicos de perda de visão isquêmica irreversível.

Populações com dados limitados

Existe experiência limitada no tratamento de pacientes com EMD devido ao diabetes tipo I, ou em pacientes diabéticos com HbA1c acima de 12% ou com retinopatia diabética proliferativa.

Aflibercepte (substância ativa) não foi estudado em pacientes com infecções sistêmicas ativas ou em pacientes com condições no olho contralateral, tais como descolamento da retina ou buraco macular. Não existe experiência de tratamento com Aflibercepte (substância ativa) em pacientes diabéticos com hipertensão não controlada. A falta destas informações deve ser considerada pelo médico quando tratar tais pacientes.

Em NVC miópica, não existe experiência com Aflibercepte (substância ativa) no tratamento de pacientes não-asiáticos, ou que tiveram tratamento prévio da NVC miópica, ou com lesões extrafoveais.

Eventos tromboembólicos arteriais

Há um risco teórico de eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) devido ao uso intravítreo de qualquer inibidor de VEGF.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais

Nenhum estudo específico em pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais foi conduzido com Aflibercepte (substância ativa).

Dados disponíveis não sugerem uma necessidade de um ajuste na dose de Aflibercepte (substância ativa) para estes pacientes.

Idosos

Não são necessárias considerações especiais. Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 75 anos de idade com EMD.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Aflibercepte (substância ativa) não foram estudadas em crianças e adolescentes. Não existe uso relevante de Aflibercepte (substância ativa) na população pediátrica para as indicações DMRI úmida, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica.

Gravidez

Não há dados sobre a utilização de Aflibercepte (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal.

Embora a exposição sistêmica após administração ocular seja baixa, Aflibercepte (substância ativa) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais superem o risco potencial ao feto.

Categoria C — Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento e por, pelo menos, três meses após a última injeção intravítrea de Aflibercepte (substância ativa).

Lactação

Não se sabe se Aflibercepte (substância ativa) é excretado no leite materno. Um risco à criança que está sendo amamentada não deve ser excluído.

Aflibercepte (substância ativa) não é recomendado durante a amamentação. A decisão deve ser tomada quanto à descontinuidade da amamentação ou à suspensão da terapia com Aflibercepte (substância ativa), levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Resultados de estudos em animais com alta exposição sistêmica indicam que Aflibercepte (substância ativa) pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina. Tais efeitos não são esperados após administração ocular com exposição sistêmica muito baixa.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Injeções com Aflibercepte (substância ativa) têm baixa influência sobre a atividade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que os distúrbios visuais associados após uma injeção intravítrea de Aflibercepte (substância ativa) e após execução dos exames oftalmológicos associados são temporários. Os pacientes não devem dirigir ou operar máquinas até que a função visual tenha sido recuperada suficientemente.

Resultados de eficácia

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A segurança e a eficácia de Aflibercepte (substância ativa) foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados em pacientes com DMRI úmida (VIEW 1 e VIEW 2). Um total de 2412 pacientes tratados e avaliados quanto à eficácia (1817 com Aflibercepte (substância ativa)). As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com média de 76 anos. Nestes estudos clínicos, aproximadamente 89% (1616 / 1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte (substância ativa) tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos ou mais.

Em cada estudo clínico, os pacientes foram randomicamente distribuídos numa proporção de 1:1:1:1 para 1 dos 4 regimes de dose a seguir:

  1. 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrados a cada 8 semanas, após 3 doses mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte (substância ativa));
  2. 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte (substância ativa));
  3. 0,5 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de Aflibercepte (substância ativa));
  4. 0,5 mg de ranibizumabe administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de ranibizumabe).

No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dose para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com intervalo máximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a visão, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, desde o período basal.

No estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte (substância ativa), mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte (substância ativa) mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Em ambos os estudos Aflibercepte (substância ativa) demonstrou ser não inferior e clinicamente equivalente ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe.

Resultados detalhados das análises combinadas de ambos os estudos são apresentados na Tabela 1 e no Gráfico 1 a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia na Semana 52 (análise primária) e Semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2B)​
A)BCVA : Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivados de ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (Conjunto por Protocolo).
B)FAS: Full analysis set (Conjunto Completo para análise), LOCF = Last Observation Carried Forward – (Observação mais recente) para todas as análises exceto proporção de pacientes que mantiveram a acuidade visual na semana 52 que é o conjunto por protocolo (PPS).
C)A diferença é o valor do grupo de Aflibercepte (substância ativa) menos o valor do grupo de ranibizumabe. O valor positivo favorece Aflibercepte (substância ativa).
D)Intervalo de Confiança (IC) calculado pela aproximação normal.
E)Após o início do tratamento com três doses mensais.
F)Um intervalo de confiança situado totalmente acima de -10% indica a não inferioridade de Aflibercepte (substância ativa) em relação ao ranibizumabe.

Gráfico 1: Alteração média na acuidade visual a partir dos valores basais até a Semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2

Em uma análise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2, Aflibercepte (substância ativa) demonstrou alterações clinicamente significativas a partir do período basal no desfecho de eficácia secundária pré-especificado no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25), sem diferenças clinicamente significativas em relação ao ranibizumabe. A magnitude destas alterações foi similar àquelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity).

No segundo ano dos estudos, a eficácia foi em geral mantida até a última avaliação na semana 96, e em 2-4% dos pacientes foi necessário aplicar todas as injeções mensalmente, e um terço dos pacientes precisou de pelo menos uma injeção com intervalo de tratamento de somente um mês.

Diminuições na área média de neovascularização coroidal (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dose em ambos os estudos.

Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão), em cada estudo e na análise combinada, foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte (substância ativa) foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por injeções simuladas, em pacientes com edema macular secundário à OVCR (COPERNICUS e GALILEO). Um total de 358 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia (217 com Aflibercepte (substância ativa)). A idade dos pacientes variou de 22 a 89 anos, com média de 64 anos. Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte (substância ativa) tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos ou mais. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribuídos randomicamente em uma razão de 3:2 nos grupos de 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo injeções simuladas a cada 4 semanas num total de 6 injeções.

Após 6 meses de injeções mensais consecutivas, os pacientes receberam tratamento somente se fossem preenchidos os critérios pré-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber injeções simuladas (controle para controle) até a semana 52. Deste ponto em diante, todos os pacientes foram tratados se o critério pré-especificado fosse atendido.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24, comparando-se com os valores basais. Uma variável de eficácia secundária foi a alteração na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte (substância ativa) em ambos os estudos pivotais. A melhora máxima na acuidade visual foi alcançada no mês 3 com estabilização subsequente do efeito sobre a acuidade visual e a espessura central da retina (ECR) até o mês 6. A diferença estatisticamente significativa foi mantida até a semana 52.

Resultados detalhados das análises de ambos os estudos são apresentados na Tabela 2 e no Gráfico 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100 (conjunto completo de análises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e GALILEO
A)A diferença é Aflibercepte (substância ativa) 2 mg Q4 semanas menos controle.
B)A diferença e o intervalo de confiança (IC) são calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
C)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
D)A diferença média LS e o intervalo de confiança (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento, região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
E)No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Aflibercepte (substância ativa), conforme necessário, a cada 4 semanas durante a semana 24 até a semana 52; pacientes tiveram visitas a cada quatro semanas.
F)No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte (substância ativa) 2 mg receberam Aflibercepte (substância ativa) conforme necessário a cada 4 semanas iniciando na semana 52 até a semana 96; pacientes tiveram visitas mandatórias trimestrais mas poderiam ter sido vistos tão frequentemente quanto a cada quatro semanas, se necessário.
G)No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte (substância ativa) 2mg receberam Aflibercepte (substância ativa) conforme necessário a cada oito semanas iniciando na semana 52 até a semana 68; pacientes tiveram visitas mandatórias a cada 8 semanas.

Gráfico 2: Alteração média dos valores basais até a semana 76/100 na acuidade visual por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto Completo de Análises)

No estudo GALILEO, 86,4% (n=89) dos pacientes no grupo com Aflibercepte (substância ativa) e 79,4% (n=54) do grupo com injeções simuladas tiveram OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era 91,8% (n=89) no grupo com Aflibercepte (substância ativa) e 85,5% (n=47) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 76, com 84,3% (n=75) dos pacientes do grupo com Aflibercepte (substância ativa) e 84% (n=42) no grupo com injeções simuladas.

No estudo COPERNICUS, 67,5% (n=77) dos pacientes no grupo com Aflibercepte (substância ativa) e 68,5% (n=50) tiveram OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era de 87,4%(n=90) no grupo com Aflibercepte (substância ativa) e 58,6%(n=34) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 100 com 76,8% (n=76) dos pacientes no grupo com Aflibercepte (substância ativa) e 78% (n=39) no grupo com injeções simuladas. Pacientes do grupo com as injeções simuladas foram elegíveis a receber Aflibercepte (substância ativa) a partir da semana 24.

O efeito benéfico do tratamento com Aflibercepte (substância ativa) sobre a função visual foi similar no período basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e não-perfundidos. Os efeitos do tratamento em outros subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, duração da OVCR) em cada estudo foram, em geral, consistentes com os resultados nas populações gerais.

Na análise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Aflibercepte (substância ativa) demonstrou alterações clinicamente significativas desde o período basal nos desfechos secundários de eficácia pré-especificados no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas alterações foi semelhante àquela observada nos estudos publicados, a qual correspondia a um ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).

Edema macular secundário à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte (substância ativa) foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativamente controlado, em pacientes com edema macular secundário à ORVR (VIBRANT), que incluiu oclusão da veia hemirretiniana (OVHR). Um total de 181 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia no estudo VIBRANT (91 com Aflibercepte (substância ativa)).

A idade dos pacientes variou de 42 a 94 anos, com média de 65 anos. No estudo ORVR, aproximadamente 58% (53/91) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte (substância ativa) tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 23% (21/91) tinham 75 anos ou mais. No estudo, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos numa proporção 1:1 para os grupos com 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrados a cada 8 semanas (2Q8) após 6 injeções mensais iniciais, ou para fotocoagulação a laser administrada no período basal (grupo controle com laser).

Os pacientes do grupo controle com laser puderam receber fotocoagulação a laser adicional (chamado “tratamento de resgate com laser”) com início na semana 12, com um intervalo mínimo de 12 semanas. Baseado no critério pré-especificado, pacientes do grupo com laser puderam receber tratamento de resgate com Aflibercepte (substância ativa) 2mg desde a semana 24, administrada a cada 4 semanas, por 3 meses, seguidos de intervalos de 8 semanas.

No estudo VIBRANT, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou ao menos 15 letras na BCVA na semana 24 em comparação ao período basal e o grupo tratado com Aflibercepte (substância ativa) foi superior ao grupo controle com laser.

Um desfecho de eficácia secundário foi a alteração da acuidade visual na semana 24, comparada ao período basal, que foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte (substância ativa) no estudo VIBRANT. O curso da melhora visual foi rápido e a melhora máxima foi alcançada em 3 meses com manutenção do efeito até o mês 12.

No grupo com laser, 67 pacientes receberam tratamento de resgate com Aflibercepte (substância ativa) com início na semana 24 (Controle Ativo/ Grupo Aflibercepte (substância ativa) 2 mg) que resultou na melhora da acuidade visual em cerca de 5 letras, da semana 24 até a semana 52.

Os resultados detalhados da análise do estudo VIBRANT são mostrados na Tabela 3 e no Gráfico 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de eficácia na semana 24 e na semana 52 (Conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIBRANT
A)A diferença é Aflibercepte (substância ativa) 2mg Q4 semanas, menos o controle por laser.
B)A diferença e o IC de 95% são calculados usando o esquema ponderado Mantel-Haenszel ajustado para a região (América do Norte vs. Japão) e a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200).
C)Diferença média de LS e IC de 95% baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento, a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200) e a região (América do Norte vs Japão) como efeitos fixos, e a BCVA no período basal como covariável.
D)A partir da semana 24, o intervalo de tratamento no grupo tratado com Aflibercepte (substância ativa) foi estendido, para todos os pacientes, de 4 semanas para 8 semanas até a semana 48.
E)A partir da semana 24, os pacientes no grupo com laser puderam receber o tratamento de resgate com Aflibercepte (substância ativa), se eles atendessem, pelo menos, um critério de elegibilidade pré-especificado. Um total de 67 pacientes neste grupo recebeu o tratamento de resgate com Aflibercepte (substância ativa). O regime fixo para o resgate com Aflibercepte (substância ativa) foi de três vezes Aflibercepte (substância ativa) 2 mg a cada 4 semanas, seguido de injeções a cada 8 semanas.
F)Valor-p nominal.

Gráfico 3: Alteração média na BCVA conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 52 no estudo VIBRANT

A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte (substância ativa) e no grupo com laser no período basal foi 60% e 68%, respectivamente. Na semana 24, esta proporção era 80% e 67%, respectivamente. A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte (substância ativa) foi mantida até a semana 52. No grupo com laser, em que os pacientes eram elegíveis ao tratamento de resgate com Aflibercepte (substância ativa) a partir da semana 24, a proporção de pacientes perfundidos aumentou para 78% na semana 52.

Edema macular diabético (EMD)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte (substância ativa) foram avaliadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados, em pacientes com EMD (VIVIDDME e VISTADME). Um total de 862 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia, 576 com Aflibercepte (substância ativa). As idades dos pacientes variaram de 23 a 87 anos, com média de 63 anos. Nos estudos de EMD, aproximadamente 47% (268/576) dos pacientes randomizados para tratamento com Aflibercepte (substância ativa) tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 9% (52/576) tinham 75 anos ou mais. A maioria dos pacientes em ambos os estudos tinham diabetes tipo II.

Em ambos os estudos, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos em uma razão de 1:1:1 para 1 dos 3 regimes de dose:

  1. 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrados a cada 8 semanas, após 5 injeções mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte (substância ativa));
  2. 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte (substância ativa));
  3. Fotocoagulação macular a laser (controle ativo).

 Com início na semana 24, os pacientes dentro do limite pré-especificado de perda de visão foram elegíveis para receber tratamento adicional: os pacientes nos grupos de Aflibercepte (substância ativa) poderiam receber laser e os pacientes no grupo controle poderiam receber Aflibercepte (substância ativa).

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a alteração média na BCVA a partir do período basal na semana 52, e tanto o grupo 2Q8 de Aflibercepte (substância ativa) quanto o grupo 2Q4 de Aflibercepte (substância ativa), demonstram significância estatística e foram superiores ao grupo controle. Este benefício foi mantido até a semana 100.

Resultados detalhados da análise dos estudos VIVIDDME e VISTADME são mostrados na Tabela 4 e no Gráfico 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia na semana 52 e na semana 100 (conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIVIDDME e VISTADME
A)Após o início do tratamento com 5 injeções mensais.
B)Média LS e IC baseados em um modelo ANCOVA com medida da BCVA no período basal como uma covariável e um fator para o grupo de tratamento. Adicionalmente, a região (Europa/Austrália vs. Japão) foi incluída como um fator para o estudo VIVIDDME, e o histórico de IM e/ou AVC como fator para o estudo VISTADME.
C)A diferença é o grupo de Aflibercepte (substância ativa) menos o grupo de controle ativo (laser).
D)A diferença com intervalo de confiança (IC) e teste estatístico é calculada usando o esquema de ponderação de Mantel-Haenszel ajustado por região (Europa/Austrália vs. Japão) para o estudo VIVIDDME e histórico médico de IM ou AVC para o estudo VISTADME.
E)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA IC: Intervalo de confiança.

Gráfico 4: Alteração média na BCVA, conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 100 nos estudos VIVIDDME e VISTADME

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (por exemplo, idade, sexo, raça, HbA1c no período basal, acuidade visual no período basal, terapia prévia com anti-VEGF) em cada estudo e na análise combinada foram, geralmente, consistentes com os resultados nas populações em geral.

Nos estudos VIVIDDME e VISTADME, 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia prévia com anti-VEGF, com um período de intervalo livre de medicação (wash-out) de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento no subgrupo de pacientes que foram previamente tratados com inibidor de VEGF foram similares àqueles observados nos pacientes que eram virgens de tratamento (naïve) com inibidor de VEGF.

Pacientes com doença bilateral foram elegíveis para receber tratamento anti-VEGF no olho contralateral se os médicos avaliassem como necessário. No estudo VISTADME, 217 (70,7%) pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) receberam injeções bilaterais de Aflibercepte (substância ativa) até a semana 100; no estudo VIVIDDME, 97 (35,8%) pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) receberam um tratamento anti-VEGF diferente no seu olho contralateral.

Um estudo independente comparativo (DRCR.net Protocolo T) utilizou um esquema posológico baseado estritamente no OCT e nos critérios de retratamento de visão. No grupo de tratamento com Aflibercepte (substância ativa) (n=224) na semana 52, este regime de tratamento resultou em pacientes recebendo uma média de 9,2 injeções, que é semelhante ao número de doses administradas no grupo Aflibercepte (substância ativa) 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTADME, enquanto que a eficácia global do grupo de tratamento com Aflibercepte (substância ativa), no Protocolo T, foi comparável ao grupo Aflibercepte (substância ativa) 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTADME. Foi observado no Protocolo T um ganho médio de 13,3 letras, com 42% dos pacientes ganhando, pelo menos, 15 letras de visão a partir do período basal. Os perfis de segurança ocular e sistêmica (incluindo eventos tromboembólicos arteriais (ETA)) foram semelhantes nos estudos VIVIDDME e VISTADME.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte (substância ativa) foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por injeções simuladas em pacientes virgens de tratamento, asiáticos, com neovascularização coroidal miópica (NVC miópica). Um total de 121 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia (90 com Aflibercepte (substância ativa)). A idade dos pacientes variou de 27 a 83 anos, com média de 58 anos. No estudo de NVC miópica, aproximadamente 36% (33/91) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte (substância ativa) tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 10% (9/91) tinham 75 anos ou mais.

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 3:1 para receber 2mg de Aflibercepte (substância ativa) ou injeções simuladas administradas uma vez no início do estudo com injeções adicionais administradas mensalmente em caso de persistência ou recorrência da doença até a semana 24, quando o desfecho primário foi avaliado. Os pacientes inicialmente randomizados para injeções simuladas foram elegíveis para receber a primeira dose de Aflibercepte (substância ativa) na semana 24. Depois disto, pacientes de ambos os grupos continuaram a ser elegíveis para injeções adicionais em caso de persistência ou recorrência da doença.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa em favor de Aflibercepte (substância ativa) para os desfechos primários (alteração na BCVA) e desfechos secundários confirmatórios de eficácia (proporção de pacientes que ganharam 15 letras na BCVA) na semana 24 comparada ao período basal. As diferenças para ambos os desfechos foram mantidas até a semana 48.

Os resultados detalhados das análises são apresentados na Tabela 5 e no Gráfico 5 a seguir.

Tabela 5: Resultados de eficácia na semana 24 (análise primária) e na semana 48 no estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises com LOCFA))
A)LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente)
B)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão).
C)LS médio: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas do modelo ANCOVA. D) IC: Intervalo de Confiança.
E)Diferença na média de LS e IC de 95% baseado em modelo ANCOVA com o grupo de tratamento e país (designações do país) como efeitos fixos, e período basal de BCVA como covariante.
F)A diferença e o IC de 95% são calculados usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o país (designações do país).

Gráfico 5: Alteração média dos valores do período basal até a semana 48 na acuidade visual por grupo de tratamento para o estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises, LOCF)

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O Aflibercepte (substância ativa) é uma proteína de fusão recombinante que consiste de porções de domínios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor – fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados à porção Fc da imunoglobulina humana IgG1. O Aflibercepte (substância ativa) é produzido por tecnologia de DNA recombinante em células K1 de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese hamster ovary).

O Aflibercepte (substância ativa) age como um receptor-isca solúvel que se liga ao VEGF-A e ao fator de crescimento placentário (PLGF) com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a ligação e a ativação desses receptores cognatos de VEGF.

Mecanismo de ação

O fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placentário (PLGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem agir como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para células endoteliais. O VEGF age através de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PLGF se liga apenas ao VEGFR-1, que está também presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. O PLGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e é também conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação vascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A DMRI úmida é caracterizada por neovascularização coroidiana (NVC) patológica. O extravasamento de fluido e sangue da NVC pode causar edema ou espessamento na retina e/ou hemorragia sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) (uma injeção por mês por três meses consecutivos, seguidas por uma injeção a cada dois meses), a espessura central da retina (ECR) diminuiu logo após o início do tratamento; e a média do tamanho da lesão de NVC foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo mês.

No estudo VIEW1, houve diminuições médias na ECR medida por tomografia de coerência óptica (OCT) (-130 e -129 micra na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Também na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminuições médias na ECR por OCT (-149 e -139 micra nos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte (substância ativa) a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente).

A redução do tamanho da NVC e redução da ECR foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR) e à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

Na OVCR e ORVR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a liberação de VEGF, desestabilizando as junções oclusivas e promovendo a proliferação das células endoteliais.

O aumento da regulação de VEGF está associado com a ruptura da barreira hematorretiniana, aumento da permeabilidade vascular, edema retiniano, e complicações de neovascularização.

Em pacientes tratados com seis injeções mensais de Aflibercepte (substância ativa) 2 mg houve resposta morfológica observada consistente, rápida e robusta (conforme medida pela melhora na média da ECR). Na semana 24, a redução da ECR foi estatisticamente superior ao controle em todos os três estudos (COPERNICUS em OVCR: -457 versus -145 micra; GALILEO em OVCR: -449 versus -169 micra; VIBRANT em ORVR -280 versus -128 micra). Esta diminuição em relação aos valores basais em ECR foi mantida até o final de cada estudo, semana 100 no COPERNICUS, semana 76 no GALILEO e semana 52 no VIBRANT.

Edema macular diabético (EMD)

O edema macular diabético é uma consequência da retinopatia diabética e é caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo dano aos capilares da retina, o que pode levar à perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa), a maioria dos quais classificados como tendo diabetes tipo II, foi observada uma resposta rápida e robusta na morfologia (ECR, Nível de DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale – Escala de Severidade da Retinopatia Diabética)).

Nos estudos VIVIDDME e VISTADME foi observada uma maior diminuição média estatisticamente significativa na ECR dos valores basais até a semana 52 em pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) comparados com o grupo controle com laser, -192,4 e - 183,1 micra para o grupo de Aflibercepte (substância ativa) 2Q8 e, -66,2 e -73,3 micra para o grupo controle, respectivamente. Na semana 100, a diminuição foi mantida com -195,8 e -191,1 micra para o grupo de Aflibercepte (substância ativa) 2Q8 e, -85,7 e -83,9 micra para os grupos controle, nos estudos VIVIDDME e VISTADME, respectivamente.

Uma melhora de ≥ 2 níveis na DRSS foi avaliada de maneira pré-especificada nos estudos VIVIDDME e VISTADME. A pontuação de DRSS foi gradual em 73,7% dos pacientes no VIVIDDME e 98,3% dos pacientes no VISTADME. Na semana 52, 27,7% e 29,1% do grupo do Aflibercepte (substância ativa) 2Q8, e 7,5% e 14,3% do grupo controle experimentaram uma melhora de ≥2 níveis na DRSS. Na semana 100, as respectivas porcentagens foram 32,6% e 37,1% do grupo do Aflibercepte (substância ativa) 2Q8 e, 8,2% e 15,6% do grupo controle.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A neovascularização coroidal miópica é uma causa frequente de perda de visão em adultos com miopia patológica. Desenvolve-se como um mecanismo de cicatrização de feridas, consequente à ruptura da membrana de Bruch, e representa o evento de maior ameaça à visão na miopia patológica.

Em pacientes tratados com Aflibercepte (substância ativa) no estudo MYRROR (uma injeção administrada no início do tratamento, com injeções adicionais dadas no caso de persistência ou recorrência da doença), a ECR diminuiu logo após o início do tratamento favorecendo Aflibercepte (substância ativa) na semana 24 (-79 micra e -4 micra para o grupo de tratamento do Aflibercepte (substância ativa) 2 mg e do grupo controle, respectivamente), que foi mantida até a semana 48. Além disso, o tamanho médio da lesão de NVC diminuiu.

Propriedades farmacocinéticas

Aflibercepte (substância ativa) é administrado diretamente no vítreo para exercer efeitos locais no olho.

Absorção / Distribuição

O Aflibercepte (substância ativa) é vagarosamente absorvido do olho para a circulação sistêmica após administração intravítrea e é predominantemente observado na circulação sistêmica como um complexo estável com VEGF e inativo; contudo, somente o Aflibercepte (substância ativa) “livre” pode se ligar ao VEGF endógeno.

Em um subestudo farmacocinético com amostragem frequente em 6 pacientes com DMRI, as concentrações máximas no plasma de Aflibercepte (substância ativa) livre (Cmáx sistêmico) foram baixas, com uma média de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) em 1 a 3 dias após uma injeção intravítrea de 2 mg, e foram indetectáveis após duas semanas da dose em quase todos os pacientes. O Aflibercepte (substância ativa) não acumula no plasma quando administrado de forma intravítrea a cada 4 semanas.

A média da concentração plasmática máxima de Aflibercepte (substância ativa) livre é de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentração de Aflibercepte (substância ativa) necessária para inibir a atividade biológica de VEGF sistêmico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas alterações na pressão sanguínea após os níveis circulantes de Aflibercepte (substância ativa) livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem à linha basal quando os níveis diminuíram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL.

Estima-se que após uma administração intravítrea de 2 mg nos pacientes, a média da concentração plasmática máxima de Aflibercepte (substância ativa) livre é mais que 100 vezes menor que a concentração de Aflibercepte (substância ativa) necessária para ligar maximamente a 50% do VEGF sistêmico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com voluntários sadios. Portanto, efeitos farmacodinâmicos sistêmicos, tais como alterações na pressão sanguínea, são improváveis. Estes resultados farmacocinéticos foram consistentes em subestudos farmacocinéticos em pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC miópica com Cmáx média de Aflibercepte (substância ativa) livre no plasma no intervalo de 0,03 a 0,05 microgramas/mL e valores individuais não excedendo 0,14 microgramas/mL. Portanto, as concentrações plasmáticas de Aflibercepte (substância ativa) livre decaíram a valores abaixo ou próximos do limite inferior de quantificação geralmente dentro de uma semana; após 4 semanas concentrações não detectáveis foram alcançadas antes da próxima administração em todos os pacientes.

Eliminação

Como Aflibercepte (substância ativa) é uma terapia baseada em proteínas, nenhum estudo metabólico foi conduzido.

O Aflibercepte (substância ativa) livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e estável. Como com outras grandes proteínas, espera-se que ambos, Aflibercepte (substância ativa) livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteolítico.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo especial foi conduzido em pacientes com disfunção renal com Aflibercepte (substância ativa).

A análise farmacocinética de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possuíam disfunção renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que não houve diferenças nas concentrações plasmáticas de Aflibercepte (substância ativa) após administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas.

Resultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO, em pacientes com EMD no estudo VIVIDDME e em pacientes com NVC miópica no estudo MYRROR.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo especial ou formal foi conduzido com Aflibercepte (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática.

Dados pré-clínicos de segurança

Nos estudos não clínicos de toxicidade de doses repetidas foram observados efeitos apenas com exposições sistêmicas consideradas excessivas em relação à máxima exposição humana após administração intravítrea com a dose clínica pretendida, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Em macacos tratados com Aflibercepte (substância ativa) intravítreo foram observadas erosões e ulcerações no epitélio respiratório da concha nasal após exposições sistêmicas excessivas em relação à máxima exposição humana. A exposição sistêmica baseada na Cmáx e na AUC de Aflibercepte (substância ativa) livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Em relação ao Nível de Efeito Adverso não Observado (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposição sistêmica foi 42 e 56 vezes maior, baseado na Cmáx e na AUC, respectivamente.

Nenhum estudo foi conduzido com relação ao potencial carcinogênico ou mutagênico de Aflibercepte (substância ativa).

Estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes demonstrou um efeito de Aflibercepte (substância ativa) no desenvolvimento intrauterino tanto com administração intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcutânea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. Não foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposições sistêmicas baseadas na Cmáx e na AUC cumulativa de Aflibercepte (substância ativa) livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg.

Efeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administração intravenosa de Aflibercepte (substância ativa) em doses variando de 3 a 30 mg/kg.

Foram observadas, em todos os níveis de dose, menstruações irregulares ou ausentes associadas às alterações nos níveis hormonais reprodutivos femininos, e às alterações na morfologia e na mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmáx e na AUC para o Aflibercepte (substância ativa) livre observadas na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposições sistêmicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, do que a exposição observada em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Todas as alterações foram reversíveis.

Zaltrap, Eylia

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*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.