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O acetato de leuprorrelina, substância ativa do medicamento, é um hormônio sintético que, quando usado todos os dias, age diminuindo a produção do hormônio gonadotrofina pelo corpo. Essa diminuição da produção do hormônio gonadotrofina bloqueia a função dos ovários e dos testículos. Esse bloqueio deixa de existir se o medicamento for descontinuado.

O uso do acetato de leuprorrelina impede o desenvolvimento de alguns tumores dependentes de hormônios (como, por exemplo, alguns tipos de tumores de próstata e da mama), e trata outras doenças dependentes de hormônio como mioma uterino e endometriose nas mulheres e puberdade precoce nas crianças.

O medicamento começa a fazer efeito dentro de cerca de 1 mês.

Para que serve

Neoplasia da próstata

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg e 11,25 mg é destinado ao tratamento paliativo da neoplasia avançada da próstata, oferecendo uma alternativa no seu tratamento quando a orquiectomia ou a estrogenoterapia não forem indicadas ou aceitáveis para o paciente.

Nos estudos clínicos realizados, a segurança e eficácia do acetato de leuprorrelina não diferem daquelas obtidas com o uso diário da injeção subcutânea.

Fibroma uterino

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg e 11,25 mg é destinado ao tratamento do leiomioma uterino (fibroma uterino) por um período de seis meses (2 aplicações deste medicamento) 11,25 mg com intervalos de 3 meses).

A terapêutica pode ser pré-operatória, antes da miomectomia ou histerectomia, ou pode proporcionar alívio sintomático, no período perimenopáusico, para a mulher que não deseja submeter-se à cirurgia.

Endometriose

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg e 11,25 mg é destinado tratamento da endometriose por um período de seis meses. Pode ser utilizado em monoterapia (terapêutica isolada) ou como adjuvante ao tratamento cirúrgico.

Câncer de mama

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg e 11,25 mg estão indicados, em associação ao tamoxifeno, para o tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pré e na peri-menopausa, no qual a hormônio-terapia é indicada.

Puberdade precoce

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg e 11,25 mg é destinado ao tratamento de crianças com puberdade precoce central.

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao acetato de leuprorrelina, ou a nonapeptídeos similares ou a qualquer um dos excipientes.

Casos isolados de anafilaxia foram reportados com a formulação de uso mensal de acetato de leuprorrelina.

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento. Quando administrado em coelhas no sexto dia de gestação nas doses testadas de 0,00024; 0,0024 e 0,024 mg/kg (1/600 a 1/6 da dose recomendada em humanos adultos e 1/1200 a 1/12 da dose pediátrica recomendada) produziu um aumento dependente da dose nas principais anomalias fetais.

Estudos semelhantes em ratos não demonstraram um aumento de malformações fetais. Houve um aumento da mortalidade fetal e diminuição do peso fetal com as duas doses maiores de acetato de leuprorrelina em coelhos e com a dose mais elevada em ratos.

Os efeitos sobre a mortalidade fetal são consequências lógicas das alterações nos níveis hormonais causadas pela substância. Portanto, existe possibilidade de aborto espontâneo se este medicamento for administrado durante a gravidez.

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado em pacientes com sangramento vaginal de causa não diagnosticada.

Categoria X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) não terá ação se tomado por via oral. Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado por via intramuscular.

Seguindo a mesma orientação para outras drogas injetáveis, os locais de aplicação devem ser variados periodicamente.

Preparação para administração:

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3.75 mg é apresentado em microesferas liofilizadas, devendo ser previamente reconstituído por meio de adição de diluente para administração mensal através de dose única intramuscular. Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg deve ser previamente reconstituído por meio de adição de diluente, para administração a cada 3 meses através de dose única intramuscular.

As recomendações para a reconstituição de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg e 11,25 mg são as seguintes:

  1. Para Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,25 mg: Usando a seringa com uma das agulhas calibre 22, retirar 1 mL de diluente da ampola (qualquer quantidade que sobrar do diluente deve ser descartada) que acompanha o produto.

  1. Para Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg: Usando a seringa com uma das agulhas calibre 23, retirar 2 mL de diluente da ampola (qualquer quantidade que sobrar do diluente deve ser descartada) que acompanha o produto.

  1. Após retirar a tampa externa de proteção do frasco, injetar o diluente dentro do mesmo, usando técnica asséptica.
  2. Agitar bem o frasco até que as microesferas (partículas) e o diluente formem uma suspensão uniforme, que pode ter uma aparência leitosa.
  3. Imediatamente após a reconstituição da suspensão, retirar o conteúdo total do frasco através das mesmas seringa e agulha. Limpar o local da pele onde vai ser feita a injeção, com algodão umedecido com álcool. Trocar a agulha (usar a segunda agulha incluída na embalagem), introduzir a agulha através da pele e injetar o medicamento por via intramuscular. Após injetar o medicamento, retirar a agulha e usar novamente outro algodão com álcool e passar suavemente sobre o local onde foi feita a injeção.

Nenhum outro diluente deve ser utilizado para a reconstituição deste medicamento. Usar cada seringa somente uma vez. Cuidado ao descartá-la. As agulhas jogadas sem proteção no lixo podem ferir acidentalmente as pessoas. Nunca deixar seringas, agulhas ou medicamentos ao alcance das crianças.

Nota: sangue aspirado pode ser visto, logo no início da seringa se um vaso sanguíneo é penetrado acidentalmente. Se estiver presente, o sangue pode ser visto no eixo da agulha.

Posologia

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado sob supervisão do médico. A posologia recomendada de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg é de uma injeção de dose única intramuscular mensalmente. A posologia recomendada de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg é de uma injeção de dose única intramuscular a cada 3 meses. A posologia recomendada de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) é:

Neoplasia prostática

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) está indicado no tratamento do câncer de próstata em estágio avançado pelo tempo determinado pelo médico.

Câncer de mama

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg está indicado no tratamento do câncer de mama em estágio avançado pelo tempo determinado pelo médico.

Fibroma uterino

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) está indicado no tratamento do leiomioma uterino (fibroma uterino) por um período de seis meses. Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg deve ser aplicado em intervalos de 3 meses (2 aplicações).

Endometriose

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) está indicado no tratamento de endometriose por um período de seis meses. Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg deve ser aplicado em intervalos de 3 meses (2 aplicações).

Puberdade precoce

A dose de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg deve ser individualizada pelo médico para cada criança. A dose está baseada na proporção de mg de leuprorrelina por kg de peso corporal (mg/kg).

Crianças mais jovens requerem maiores doses, de acordo com a proporção mg/kg. Pode haver diferentes regimes de dosagem para a CPP mas, o tratamento só deve iniciar com a menor dose possível. A dose inicial recomendada é de 0,3 mg/kg a cada 4 semanas (mínimo de 7,5 mg) administrada em dose única por via intramuscular.

A dose inicial pode ser determinada pelo peso corporal da criança como indicado na tabela abaixo:

Peso corporalDose inicialNúmero de injeções
Peso menor que 25,0 kg7,50 mg por mês2 (de 3,75 mg)
Peso entre 25,0 e 37,5 kg11,25 mg por mês3 de 3,75 mg
Peso maior que 37,5 kg15,00 mg por mês4 (de 3,75 mg)

Dose de manutenção

A primeira dose encontrada pode resultar em adequada supressão hormonal e provavelmente poderá ser mantida na maioria das crianças durante todo o tratamento. No entanto, não há dados suficientes para orientação do ajuste posológico de pacientes que aumentam de faixa de peso após o início da terapia em idade muito jovem e de baixa dosagem. Recomenda-se que a supressão hormonal adequada seja verificada em tais pacientes cujo peso aumentou significativamente durante a terapia. Se a supressão clínica e hormonal adequada não for alcançada, a dose deve ser aumentada para 11,25 mg ou 15 mg na próxima injeção mensal até que a supressão adequada seja alcançada. Esta dose efetiva será considerada a dose de manutenção.

Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg está indicado no tratamento da puberdade precoce central pelo tempo determinado pelo médico.

Em um estudo, uma única dose de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 3,75 mg foi administrada por via intramuscular em voluntárias saudáveis do sexo feminino. A absorção foi caracterizada por um aumento inicial da concentração plasmática, com pico de concentração após 04 horas variando entre 4,6 a 10,2 ng/mL. No entanto, acetato de leuprorrelina e seu metabólito inativo não puderam ser distinguidos através do método utilizado neste estudo. Após um aumento inicial, as concentrações de leuprorrelina alcançaram um platô após 02 dias da administração e esta concentração se manteve relativamente estável por cerca de 04 a 05 semanas, com concentrações plasmáticas de cerca de 0,30 ng/mL.

Como a administração do medicamento é mensal, o limite máximo diário de administração não é aplicável.

Após uma única administração de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) 11,25 mg em pacientes do sexo feminino, foi observada após 04 horas, a concentração plasmática média de 36,3 ng/mL. O acetato de leuprorrelina mostrou liberação constante após o início do estágio estacionário que ocorreu durante a terceira semana após a administração e os níveis médios em seguida, diminuíram gradualmente até o limite inferior de detecção após 12 semanas. A concentração média (desvio padrão) de acetato de leuprorrelina entre a 3ª. e 12ª. semana foi de 0,23 ± 0,09 ng / mL. No entanto, acetato de leuprorrelina e seu metabólito inativo não puderam ser distinguidos através do método utilizado neste estudo.

A liberação inicial, seguido de rápido declínio até um nível de estado estacionário, foi semelhante ao padrão de liberação de dos produtos de administração mensal.

Como a administração do medicamento é trimestral, o limite máximo diário de administração não é aplicável.

As reações adversas a seguir estão comumentes associadas com a ação farmacológica do acetato de leuprorrelina na esteroidogênese, a frequência dessas reações é desconhecida:

Homens

Neoplasia benigna, malígna ou inespecífica (incluindo cistos e pólipos)Aumento do tumor da próstata, agravamento do câncer de próstata. Alterações do metabolismo e nutrição: ganho e perda de peso.
Alterações psiquiátricasPerda ou diminuição do libido, aumento do libido.
Alterações do sistema nervosoCefaleia, fraqueza muscular.
Alterações vascularesVasodilatação, fogachos, hipotensão, hipotensão postural. 
Alterações de pele e tecidos subcutâneosPele seca, hiperidrose, rash, urticária, crescimento anomal de pelos, alterações do cabelo, suores noturnos, hipotricose, alterações na pigmentação da pele, suor frio, hirsutismo.
Alterações do sistema reprodutorGinecomastia, mastalgia, disfunção erétil, dor testicular, aumento das mamas, dor nas mamas, dor prostática, inchaço do pênis, alterações no pênis, atrofia testicular.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoRessecamento das mucosas.
Alterações investigacionaisAumento do PSA, diminuição da densidade óssea.
Longa exposição (6 a 12 meses)Diabetes mellitus, tolerância à glicose prejudicada, aumento do colesterol total, aumento do LDL, aumento do triglicérides, osteoporose.

Mulheres

Alterações do metabolismo e nutriçãoGanho e perda de peso.
Alterações psiquiátricasPerda ou diminuição do libido, aumento do libido, efeitos na labilidade emocional.
Alterações do sistema nervosoCefaleia.
Alterações vascularesVasodilatação, fogachos, hipotensão.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosAcne, seborreia, pele seca, urticária, odor anormal na pele, hiperidrose, crescimento anormal dos pelos, hirsutismo, alterações capilares, eczema, alterações nas unhas, suores noturnos.
Alterações do sistema reprodutorHemorragia vaginal, dismenorreia, alterações na menstruação, aumento das mamas, ingurgitamento mamário, atrofia mamária, corrimento genital, corrimento vaginal, galactorreia, dor mamária, metrorragia, sintomas da menopausa, dispareunia, alterações uterinas, vulvovaginites, menorragia.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoSensação de calor e irritabilidade.
Alterações investigacionaisDiminuição da densidade óssea.
Longa exposição (6 a 12 meses)Diabetes mellitus, tolerância à glicose prejudicada, aumento do colesterol total, aumento do LDL, aumento do triglicérides, osteoporose.

Crianças

Alterações psiquiátricasEfeitos na labilidade emocional.
Alterações do sistema nervosoCefaleia.
Alterações vascularesVasodilatação.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosAcne, seborreia, rash incluindo eritema multiforme.
Alterações do sistema reprodutorHemorragia vaginal, corrimento vaginal, vulvovaginites.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoDor, reações no local da injeção incluindo abscessos.

As reações adversas a seguir foram relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização

Homens — Câncer de próstata

Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona aumentaram acima dos valores basais durante a primeira semana, diminuindo depois disso a níveis basais ou inferiores no final da segunda semana de tratamento.

Esse aumento transitório nos níveis hormonais foi ocasionalmente associado com uma piora temporária dos sinais e sintomas.

Atenção especial deve ser dedicada aos pacientes com metástases vertebrais e/ou obstrução urinária ou hematúria, pois um potencial agravamento dos sinais e sintomas no início do tratamento pode acarretar problemas neurológicos, tais como fraqueza e/ou parestesia dos membros inferiores ou piora dos sintomas urinários.

As reações adversas estão distribuídas por sistema e por frequência:

  • Muito comum (≥1/10);
  • Comum (≥1/100 e <1/10); 
  • Incomum (≥1/1.000 e <1/100) em estudos clínicos.

Como o acetato de leuprorrelina apresenta múltiplas indicações, e logo, populações de pacientes, algumas das reações adversas de pós-comercialização podem não ser aplicadas para todos os pacientes. Para a maioria das reações adversas, a relação causa e efeito não foi estabelecida.

Reações muito comuns (≥1/10)Alterações no metabolismo e nutriçãoAumento de peso anormal.
Alterações psiquiátricasDiminuição do libido. Alterações vasculares: fogachos, vasodilatação. 
Alterações de pele e tecido subcutâneoHiperidrose.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoDor nos ossos.
Alterações renais e urináriasNoctúria.
Alterações do sistema reprodutorDisfunção erétil, distúrbios testiculares.
Alterações gerais e no local da administraçãoFadiga, reação no local da injeção.
Alterações investigacionaisAumento da desidrogenase láctea no sangue.
Reações adversas comuns (≥1/100 e <1/10)







 
Infecções e infestaçõesBronquite, infecção no trato urinário
Alterações no sangue e sistema linfáticoAnemia.
Alterações no metabolismo e nutriçãoAnorexia, perda de peso anormal.
Alterações psiquiátricasInsônia, depressão, diminuição do libido. 
Alterações no sistema nervoso:Cefaleia, parestesia.
Alterações vascularesLinfoedema, hipertensão, tromboflebite.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastinoDispneia, asma.
Alterações gastrintestinaisConstipação, náusea, vômito, diarreia.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosPrurido, hiperidrose.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoArtralgia, dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas extremidades.
Alterações renais e urináriasDisúria, hematúria.
Alterações do sistema reprodutorGinecomastia, disfunção erétil, atrofia testicular.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoDor, edema periférico, astenia, edema, massa e dor no local da injeção, sintomas de gripe, fadiga.
InvestigaçõesAumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da desidrogenase láctica, aumento do PSA, aumento do ALT, aumento do AST, aumento do GGT, alterações no eletrocardiograma.
Reações adversas incomuns (≥1/1.000 e <1/100)Infecções e infestaçõesInfecção cística, infecção viral, candidíase, sepsis, rinite, infecção fúngica de pele.
Neoplasia benigna, malígna ou inespecífica (incluindo cistos e pólipos)Pseudolinfoma, neoplasmas.
Alterações no sangue e sistema linfáticoEosinofilia.
Alterações no sistema imunológicoHipersensibilidade.
Alterações no metabolismo e nutriçãoHiperglicemia, hipoglicemia, desidratação, aumento de peso anormal.
Alterações psiquiátricasInsônia, distúrbios do sono e depressão.
Alterações no sistema nervosoTontura, sonolência, tremor, crises convulsivas parciais simples, parestesia.
Alterações visuaisAmbliopia.
Alterações auditivasDor no ouvido, zumbido.
Alterações cardíacasAngina pectoris, insuficiência cardíaca, bradicardia, bloqueio atrioventricular, arritmia, extrasístoles ventriculares.
Alterações vascularesAneurisma, colapso circulatório, hematoma, rubor, angiopatia, hipertensão, circulação periférica pobre.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastinoTosse, doença pulmonar obstrutiva crônica, epistaxis, hemoptise, enfisema.
Alterações gastrintestinais
Alterações hepato-biliares
Gastrite.
Hepatite colestática, lesão hepatocelular.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosAlopécia, rash, pele seca, rash maculo-papular, alterações nos pelos, suores noturnos.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoMialgia, espasmos musculares, dor nos ossos, fraqueza muscular, dor nas extremidades.
Alterações renais e urináriasIncontinência urinária, polaciúria, retenção urinária, distúrbios da micção, disúria, hematúria, poliúria.
Alterações do sistema reprodutorGinecomastia, aumento das mamas.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoDor no peito, edema gravitacional, ressecamento da mucosa, mal estar, perturbação da marcha, astenia, inflamação no local da injeção, eritema no local da injeção, irritação no local da injeção e calafrios.
InvestigaçõesAumento da faixa de sedimentação das hemácias, aumento da testosterona no sangue, diminuição da hemoglobina, aumento da ureia no sangue, aumento do ácido úrico, aumento do cálcio no sangue, aumento da ALT, aumento da gama-glutamiltransferase, diminuição da contagem de plaquetas, presença de protéina na urina,aumento da contagem de glóbulos brancos, aumento da contagem de reticulócitos.
Lesões, envenenamentos e complicações processuaisFratura, lesões na cabeça, queda, oclusão de dispostivo.
Procedimentos médicos e cirúrgicosExcisão do tumor, ressecção transuretral da bexiga, litotripsia.

Mulheres

As reações adversas estão distribuídas por sistema e por frequência muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 e <1/10), incomum (≥1/1.000 e <1/100) em estudos clínicos para o tratamento de endometriose, fibroma uterino e câncer de mama.

Como o acetato de leuprorrelina apresenta múltiplas indicações, e logo, populações de pacientes, algumas das reações adversas de pós-comercialização podem não ser aplicadas para todos os pacientes. Para a maioria das reações adversas, a relação causa e efeito não foi estabelecida.

Casos de tromboembolismo arterial e venoso graves foram reportados, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório.

Apesar da relação temporal reportada em alguns casos, a maioria foi confundida por fatores de risco ou uso de medicamentos concomitantes.

Desconhece-se a existência de uma associação causal entre o uso de agonista de LH-RH e estes eventos.

Alterações na Densidade Óssea

Em estudos clínicos controlados, pacientes com endometriose (6 meses de terapia) ou fibromas uterinos (3 meses de terapia) foram tratados com acetato de leuprorrelina 3,75 mg.

Em pacientes com endometriose, a densidade óssea vertebral medida pela absorciometria de feixe duplo de raios-X (DEXA) diminuiu em média 3,2% em seis meses em comparação com os valores no pré-tratamento.

Para estes pacientes que foram testados com 6 ou 12 meses após a descontinuação do tratamento, a média de densidade óssea retornou para 2% com os valores de pré-tratamento.

Quando acetato de leuprorrelina 3,75 mg foi administrado por 3 meses em pacientes com fibroma uterino, a densidade óssea vertebral trabecular avaliada por radiografia digital quantitativa (QDR) revelou uma diminuição média de 2,7% em comparação com os valores basais.

Seis meses após a descontinuação do tratamento, uma tendência para a recuperação foi observada.

Endometriose

Reações muito comuns (≥1/10)Alterações no metabolismo e nutriçãoAumento de peso anormal.
Alterações psiquiátricasLabilidade emocional afetada, nervosismo, diminuição do libido, insônia, depressão, nervosismo /ansiedade.
Alterações no sistema nervosoTontura, cefaleia.
Alterações vascularesVasodilatação.
Alterações gastrintestinaisNáusea.
Alterações de pele e tecido subcutâneoAcne.
Alterações no sistema reprodutorVaginites.
Reações adversas comuns (≥1/100 e <1/10)Alterações no metabolismo e nutriçãoHipercolesterolemia, perda de peso anormal.
Alterações psiquiátricasDepressão maior, ansiedade, estado confusional, hostilidade.
Alterações no sistema nervosoParestesia, enxaqueca, hipertonia.
Alterações visuaisFalha na visão, ambliopia.
Alterações auditivas e do labirintoVertigem.
Alterações cardíacasPalpitações.
Alterações gastrintestinaisConstipação, náusea e vômito, diarreia, boca seca, dor abdominal.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosAlopécia, equimose, seborreia, rash, pele seca, hiperidrose, hirsutismo.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoArtropatia, artralgia, dor nas costas, rigidez da nuca, dor no pescoço.
Alterações renais e urináriasDisúria.
Alterações do sistema reprodutorAtrofia mamária, corrimento genital, dor nas mamas, dor pélvica.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoAstenia, dor, dor peitoral, edema, edema periférico, dor no local da injeção, calafrios, sede.
Reações adversas incomuns (≥1/1.000 e <1/100)
 
Infecções e infestaçõesInfecção, pielonefrite, furunculose.
Alterações no metabolismo e nutriçãoAnorexia, aumento do apetite.
Alterações psiquiátricasDistúrbios da personalidade, delírio pensamentos anormais, temperamento eufórico, apatia.
Alterações no sistema nervosoSonolência, amnésia, síncope, ataxia.
Alterações visuaisDistúrbios visuais, dor ocular.
Alterações cardíacasTaquicardia.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastinoEpistaxe, disfonia.
Alterações gastrintestinaiDistensão abdominal, dispepsia, flatulência, gastrite, sangramento da gengiva.
Alterações hepatobiliaresAmolecimento do fígado.
Alterações de pele e tecido subcutâneoRash maculo-papular, reação de fotossensibilidade, alterações do cabelo.
Alterações músculoesqueléticas e do tecido conectivoMialgia, artrite.
Alterações no sistema reprodutorAumento das mamas, ingurgitamento mamário, galactorreia.
Alterações renais e urináriasIncontinência urinária, polaciúria.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoEdema facial, edema generalizado, reação, massa e hipersensibilidade no local da injeção.

Fibroma Uterino

Reações muito comuns (≥1/10)Alterações no sistema nervosoCefaleia.
Alterações vascularesVasodilatação.
Alterações no sistema reprodutorVulvovaginites.
Reações adversas comuns (≥1/100 e <1/10)Alterações no metabolismo e nutriçãoGanho ou perda de peso anormal
Alterações psiquiátricasLabilidade emocional afetada, nervosismo, diminuição do libido, insônia, depressão.
Alterações no sistema nervosoTontura, parestesia, hipertonia.
Alterações gastrintestinaisNáusea, flatulência, diarreia, dor abdominal.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosRash, pele seca, hiperidrose.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoArtropatia, artralgia, dor nas costas.
Alterações do sistema reprodutorDor nas mamas.
Alterações gerais e no local da aplicaçãodor, edema periférico, astenia, dor no local da injeção, calafrios.
InvestigaçõesTeste de função do fígado anormal.
Reações adversas incomuns (≥1/1.000 e <1/100)Infecções e infestaçõesRinite, candidíase vulvogavinal, gripe.
Alterações no metabolismo e nutriçãoAumento do apetite.
Alterações psiquiátricasAnsiedade.
Alterações no sitema nervosoDisgeusia, enxaqueca.
Alterações visuaisConjuntivite.
Alterações cardíacasTaquicardia.
Alterações gastrintestinaisConstipação, vômito, náusea e vômito, boca seca.
Alterações de pele e tecido subcutâneoOdor de pele anormal, hirsutismo, alterações nas unhas, descoloração da pele, dermatite bolhosa.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoMialgia.
Alterações no sistema reprodutorAlterações menstruais, dor pélvica, metrorragia, menorragia.
Alterações gerais e do local da administraçãoDor no peito, edema, massa no local da injeção, agravamento das
condições do paciente.
InvestigaçõesTestes laboratoriais anormais.

Câncer de Mama

Reações muito comuns (≥1/10)Alterações no metabolismo e nutriçãoAumento do apetite, aumento ou perda de peso anormal.
Alterações psiquiátricasVariações de humor, nervosismo, insônia, depressão.
Alterações no sistema nervosoTontura, cefaleia.
Alterações vascularesFogachos.
Alterações gastrintestinaisNáuseas.
Alterações de pele e do tecido subcutâneoHiperidrose.
Alterações musculo-esqueléticas e do tecido conectivoArtralgia, dor nas costas.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoAstenia, dor e endurecimento no local da injeção, sensação de calor, deterioração da saúde física.
Reações adversas comuns (≥1/100 e <1/10)Infecções e infestaçõesInfecção do trato urinário, nasofaringite
Alterações no sistema hematológico e linfáticoAnemia por deficiência de ferro.
Alterações no metabolismo e nutriçãoDiminuição do apetite.
Alterações psiquiátricasDistúrbios do sono, labilidade emocional, ansiedade.
Alterações no sistema nervosoTontura postural, parestesia, sonolência, distúrbios de memória, hipoestesia, tremor,
convulsão local.
Alterações visuaisConjuntivite, visão embaçada.
Alterações no ouvido e labirintoSurdez, enjoo, inchaço auricular, zumbido;
Alterações cardíacasPalpitações.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastinoEpistaxe, aumento de catarro, dispneia, tosse, dor na orofaringe.
Alterações gastrintestinaisConstipação, vômito, distenção abdominal, diarreia, gengivite, gastrite, dor abdominal superior, dor abdominal inferior, estomatite, enjoo, dor abdominal, desconforto abdominal, alterações na língua.
Alterações hepatobiliaresFunção hepática anormal, esteatose hepática.
Alterações de pele e tecidos subcutâneosEritema, alopécia, acne, rash, eczema, urticária, suores noturnos, alteração da pigmentação da pele.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoDor óssea, osteoartrite, contrações musculares, dor no
pescoço, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética, periartrite.
Alterações renais e urináriasPolaciúria, noctúria.
Alterações no sistema reprodutorCorrimento vaginal, dor nas mamas, metrorragia, sintomas da menopausa, vulvovaginite, dismenorreia, menorragia.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoDor no peito, edema, edema periférico, fadiga, pirexia, reação, prurido e eritema no local da injeção, irritabilidade, mal estar.
InvestigaçõesSangue oculto nas fezes.
Lesões, envenenamentos e complicações processuaisDor durante o procedimento
Reações adversas incomuns (≥1/1.000 e <1/1Infecções e infestaçõesInfecção no trato respiratório superior.
Alterações hematológicas e do sistema linfáticoLeucopenia.
Alterações no metabolismo e nutriçãoAnorexia.
InvestigaçõesAumento da temperatura corpórea.

Crianças

As reações adversas estão distribuídas por sistema e por frequência muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 e <1/10), incomum (≥1/1.000 e <1/100) em estudos clínicos para o tratamento de puberdade precoce.

Reações adversas muito comuns (≥ 1/10)Alterações gerais e no local da aplicaçãoDor no local da injeção.
Reações adversas comuns (≥1/100 e <1/10)Alterações no metabolismo e nutriçãoRetardo no crescimento, ganho de peso anormal.
Alterações psiquiátricasLabilidade emocional afetada, alterações de humor.
Alterações no sistema nervosoCefaleia.
Alterações vascularesVasodilatação.
Alterações de pele e tecido subcutâneoAcne, rash, odor anormal da pele.
Alterações no sistema reprodutorGinecomastia, vulvovaginite
Alterações gerais e no local da aplicaçãoDor, reação no local da injeção, aumento de peso.
Reações adversas incomuns (≥1/1.000 e <1/100)Infecções e infestaçõesInfecção, rinite, gripe, faringite, sinusite.
Neoplasia benigna, malígna ou inespecífica (incluindo cistos e pólipos)Câncer cervical.
Alterações no sistema imunológicoHipersensibilidade.
Alterações endócrinasPuberdade precoce, bócio.
Alterações no metabolismo e nutriçãoAumento do apetite.
Alterações psiquiátricasNervosismo, depressão.
Alterações no sistema nervosoSonolência, síncope, hipercinesia.
Alterações cardíacasBradicardia.
Alterações vascularesHipertensão, distúrbios vasculares periféricos.
Alterações no sistema respiratório, torácico e no mediastinoEpistaxe, asma.
Alterações gastrintestinaisConstipação, náuseas e vômitos, disfagia, gengivite, dispepsia.
Alterações na pele e tecido subcutâneoAlopecia, hirsutismo, alterações nos pelos, alterações nas unhas,
leucoderma, hipertrofia da pele, púrpura.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivoMialgia, artropatia, miopatia, artralgia.
Alterações renais e urináriasIncontinência urinária.
Alterações no sistema reprodutorHemorragia vaginal, distúrbios cervicais, dismenorreia, alterações menstruais, aumento das mamas, corrimento vaginal, dor nas mamas, feminilização adquirida.
Alterações gerais e no local da aplicaçãoEdema periférico, pirexia, hipertrofia, agravamento das condições do
paciente.
InvestigaçõesAnticorpo antinuclear positivo, aumento da faixa de sedimentação das hemácias.

Farmacovigilância pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram observadas com esta ou outras formulações de acetato de leuprorrelina injetável.

Para sua maioria, a relação causa-efeito não foi estabelecida. Algumas dessas reações adversas podem não ser aplicáveis a todos os pacientes. As reações foram reportadas voluntariamente de uma população de taxa de exposição desconhecida.

Por isso não é possível estimar a verdadeira incidência de reações adversas e sua frequência é desconhecida. As reações foram relatadas por homens,mulheres e crianças.

Infecções e infestações

  • Infecção;
  • Infecção no trato urinário;
  • Faringite;
  • Pneumonia.

Neoplasmas benignos, malignos ou inespecíficos

  • Carcinoma de pele.

Alterações hemolinfáticas

  • Anemia.

Alterações no sistema imunológico

  • Reação anafilática.

Alterações endócrinas

  • Bócio;
  • Apoplexia hipofisária.

Alterações no metabolismo e nutrição

  • Diabetes mellitus;
  • Aumento do apetite;
  • Hipoglicemia;
  • Hipoproteinemia; 
  • Desidratação;
  • Hiperlipidemia;
  • Hiperfosfatemia.

Alterações psiquiátricas

  • Alteração do humor;
  • Nervosismo;
  • Aumento do libido;
  • Insônia;
  • Alterações do sono;
  • Depressão; 
  • Ansiedade;
  • Delírio;
  • Ideia suicida;
  • Tentativa de suicídio.

Alterações neurológicas

  • Tontura;
  • Cefaleia;
  • Parestesia;
  • Letargia;
  • Transtorno de memória;
  • Disgeusia;
  • Hipoestesia;
  • Síncope;
  • Neuropatia periférica;
  • Acidente vascular cerebral;
  • Perda da consciência;
  • Crise isquêmica transitória;
  • Paralisia; 
  • Neuromiopatia;
  • Convulsão.

Alterações visuais

  • Visão embaçada;
  • Distúrbios visuais;
  • Visão anormal;
  • Ambliopia;
  • Olhos secos.

Alterações no ouvido e labirinto

  • Zumbido;
  • Distúrbios de audição.

Alterações cardíacas

  • Insuficiência cardíaca congestiva;
  • Arritmia;
  • Infarto do miocárdio;
  • Angina pectoris;
  • Taquicardia;
  • Bradicardia;
  • Morte súbita cardíaca;
  • Sopros cardíacos.

Alterações vasculares

  • Linfoedema;
  • Hipertensão;
  • Flebite;
  • Trombose;
  • Hipotensão;
  • Veias varicosas;
  • Fogachos;
  • Rubor.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino

  • Atrito pleural;
  • Fibrose pulmonar;
  • Epistaxe;
  • Dispneia;
  • Tosse; 
  • Efusão pleural;
  • Infiltração pulmonar;
  • Distúrbios respiratórios;
  • Congestão sinusal;
  • Embolia pulmonar;
  • Hemoptise;
  • Doença intersticial pulmonar.

Alterações gastrintestinais

  • Constipação;
  • Náusea;
  • Vômito;
  • Hemorragia gastrintestinal;
  • Distensão abdominal;
  • Dor abdominal;
  • Diarreia;
  • Disfagia;
  • Boca seca;
  • Úlcera duodenal;
  • DIstúrbios gastrintestinais;
  • Úlcera péptica;
  • Pólipo retal.

Alterações hepatobiliares

  • Função hepática anormal;
  • Lesão hepática grave;
  • Icterícia.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

  • Alopécia;
  • Equimose;
  • Rash;
  • Pele seca;
  • Reação de fotossensibilidade;
  • Urticária;
  • Dermatite;
  • Crescimento anormal dos pelos;
  • Prurido;
  • DIstúrbios de pigmentação;
  • Lesão de pele;
  • Hiperidrose.

Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivo

  • Mialgia;
  • Edema ósseo;
  • Artropatia;
  • Artralgia;
  • Espondilite anquilosante;
  • Sintomas de tenossinovite.

Alterações renais e urinárias

  • Incontinência urinária;
  • Polaciúria;
  • Urgência urinária;
  • Hematúria;
  • Espasmos da bexiga; 
  • Distúrbios do trato urinário;
  • Obstrução do trato urinário.

Alterações no sistema reprodutivo

  • Ginecomastia;
  • Mastalgia;
  • Atrofia testicular;
  • Dor testicular;
  • Dor nas mamas; 
  • Alterações testiculares;
  • Edema peniano;
  •  Distúrbios penianos;
  • Dor prostática;
  • Distúrbios menstruais;
  • Metrorragia;
  • Hemorragia vaginal.

Alterações gerais e no local da administração

  • Dor;
  • Edema;
  • Dor no peito;
  • Astenia;
  • Pirexia;
  • Reação, inflamação, dor e endurecimento no local da injeção;
  • Abscessos estéreis no local da injeção;
  • Hematomas no local da injeção;
  • Calafrio;
  • Nódulo;
  • Sede;
  • Aumento de peso;
  • Inflamação;
  • FIbrose pélvica.

Investigações

  • Aumento de ureia;
  • Ácido úrico, creatinina ou cálcio no sangue;
  • Eletrocardiograma anormal;
  • Alterações no ECG/isquemia;
  • Anormalidade das provas de função hepática, redução da contagem de plaquetas;
  • Hipopotassemia;
  • Leucopenia;
  • Leucocitose;
  • Aumento de TP, aumento de TTP, hiperlipemia (LDL-colesterol e de triglicérides);
  • Aumento de bilirrubina.

Lesões, envenenamentos e complicações processuais

  • Fratura de coluna.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos específicos sobre interação do acetato de leuprorrelina com outras substâncias. Entretanto, considerando que a leuprorrelina é um peptídeo principalmente metabolizado pela peptidase e não pelas enzimas do citocromo P450, conforme observado em estudos específicos, e que a substância é apenas cerca de 46% ligada às proteínas plasmáticas, não são esperadas interações medicamentosas.

Alterações em exames laboratoriais durante o tratamento

A administração de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito em mulheres resulta na supressão do sistema hipofisário-gonadal. A função normal geralmente é recuperada em até 3 meses após a descontinuação do tratamento.

Portanto, os exames de diagnóstico da função hipofisária gonadotrófica e gonadal realizados durante o tratamento até 3 meses após a descontinuação do produto podem não ser conclusivos.

Durante o início do tratamento, os níveis de esteroides gonadotropínicos e sexuais elevaram-se a um nível superior ao normal devido ao efeito estimulante natural da droga. Logo, pode ser observado aumento dos sinais e sintomas clínicos durante esse período.

Pode ocorrer piora dos sinais pré-existentes e sintomas durante as primeiras semanas de tratamento.

Essa piora dos sintomas pode contribuir para paralisias, com ou sem complicações fatais.

Densidade mineral óssea

Durante qualquer estado hipoestrogênico, podem ocorrer alterações da densidade mineral óssea em mulheres e em homens com câncer de próstata em tratamento prolongado. Não há estudos em homens quanto a reversibilidade da perda de massa óssea após a retirada do acetato de leuprorrelina. Em mulheres, a perda de massa óssea pode ser reversível após a suspensão do tratamento com acetato de leuprorrelina.

Convulsões

Em relatórios de pós-comercialização, foi observado convulsão em pacientes durante o tratamento com acetato de leuprorrelina. Entre os pacientes estão mulheres, população pediátrica, pacientes com histórico de crises convulsivas, epilepsia, distúrbios cerebrovasculares, anomalias do sistema nervoso central ou tumores, e em pacientes que utilizaram medicamentos concomitantes que são associados a convulsões como bupropiona e inibidores da recaptação de serotonina. Convulsões também foram reladadas em pacientes fora das condições mencionadas acima.

Câncer de Próstata

Inicialmente, o acetato de leuprorrelina, como qualquer agonista LH-RH, causa aumento de aproximadamente 50% nos níveis séricos de testosterona durante a primeira semana de tratamento. Ocasionalmente pode-se desenvolver breve piora dos sintomas, ou maior ocorrência de sinais e sintomas do câncer de próstata durante as primeiras semanas de tratamento com acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito.

Um pequeno número de pacientes pode relatar aumento temporário na dor nos ossos, que pode ser controlado sintomaticamente. Assim como com outros agonistas do LH-RH, foram observados casos isolados de obstrução uretral e compressão da medula espinal, o que pode contribuir para paralisias, com ou sem complicações fatais. Nos pacientes sob risco, deve-se iniciar a terapêutica com Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) (apresentação para uso subcutâneo diário) nas primeiras duas semanas, para facilitar a interrupção do tratamento, caso isso seja necessário.

Pacientes com lesões vertebrais metastáticas e/ou obstrução do trato urinário devem ser observados atentamente nas primeiras semanas de tratamento.

Hiperglicemia e um aumento do risco de desenvolvimento de diabetes foi reportado em homens recebendo agonistas do LH-RH. Hiperglicemia pode representar o desenvolvimento de diabetes mellitus ou o agravamento do controle da glicemia em pacientes com diabetes. Deve ser realizado monitoramento periódico da glicose sanguínea e/ou hemoglobina glicosilada (HbA1c) em pacientes recebendo agonistas do LH-RH e controlados de acordo com as práticas atuais para o tratamento de hiperglicemia ou diabetes.

Aumento do risco de desenvolvimento de infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral associados com o uso de agonistas do LH-RH tem sido relatados em homens. O risco é relativamente baixo baseado nas probabilidades e razões reportadas e, deve ser avaliado cuidadosamente ao determinar o tratamento de pacientes com câncer de próstata, juntamente com os fatores de risco cardiovascular. Pacientes recebendo agonistas de LH-RH devem ser monitorados sobre sinais e sintomas sugestivos para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e devem ser controlados de acordo com a prática clínica atual.

Efeitos no Intervalo QT/QTc

Foi observado o prolongamento da onda QT durante a terapia de longo prazo com inibidores andrógenos. Os médicos devem considerar se os benefícios da terapia de inibição androgênica superam os riscos potenciais em pacientes com síndrome do QT Longo congênito, anormalidades eletrólitas ou insuficiência cardíaca congestiva e em pacientes utilizando medicamentos antiarrítmicos de Classe IA (quinidina, procainamida) ou Classe III (amiodarona, sotalol).

Exames laboratoriais

A resposta ao acetato de leuprorrelina deve ser monitorada pela avaliação dos níveis plasmáticos de testosterona, assim como do antígeno prostático específico. Na maioria dos pacientes os níveis de testosterona se elevam acima dos valores basais na primeira semana de tratamento, retornando a esses valores ou abaixo deles no final da segunda semana. Níveis de castração são alcançados dentro de 2 a 4 semanas e, uma vez obtidos, são mantidos pelo tempo que o paciente utilizar o fármaco.

Endometriose/fibroma uterino

Durante a fase inicial da terapia, ocorre um aumento temporário dos esteroides sexuais, em relação ao basal, devido ao efeito fisiológico do fármaco. Isto pode levar a um aumento dos sintomas e sinais clínicos durante os primeiros dias de tratamento, mas que desaparecem com a continuidade do tratamento em doses adequadas. No entanto, casos de sangramento vaginal intenso com necessidade de intervenção médica ou cirúrgica foram reportados com o uso contínuo de acetato de leuprorrelina para tratamento de leiomioma uterino submucoso. O uso seguro de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) durante a gestação não foi estabelecido clinicamente. Antes de iniciar o tratamento, recomenda-se verificar se a paciente não está grávida. Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) não é um contraceptivo. Se a contracepção for necessária, deve ser utilizado um método contraceptivo não hormonal.

Puberdade precoce

A não adesão ao tratamento ou doses inadequadas podem resultar em controle inadequado do processo puberal. As consequências deste controle inadequado incluem o retorno dos sinais de puberdade, tais como, menstruação, desenvolvimento das mamas e crescimento testicular. As consequências a longo prazo do controle inadequado da secreção esteroide gonadal são desconhecidas, mas podem incluir um comprometimento na estatura adulta. A resposta ao acetato de leuprorrelina deve ser monitorada 1 a 2 meses após início da terapia, com um teste de estimulação do GnRH e dosagem dos níveis dos esteroides sexuais. A determinação do avanço da idade óssea deve ser realizada a cada 6-12 meses. Os hormônios sexuais podem aumentar ou ultrapassar os níveis pré-puberais, se a dose for inadequada. Uma vez definida a dose terapêutica, os níveis de gonadotrofina e esteroides sexuais cairão a níveis pré-puberais.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade, teratogênese

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, foi notada uma incidência dose-relacionada de hiperplasia hipofisária e adenomas hipofisários benignos, quando o medicamento foi administrado subcutaneamente por 24 meses, em altas doses diárias (0,6 a 4 mg/kg). Houve um significante aumento de adenomas de ilhotas pancreáticas nas fêmeas e de adenomas de células intersticiais testiculares nos machos, mas sem relação com a dose (incidência maior em grupos com baixas doses). Em camundongos, não foi observada qualquer anormalidade hipofisária ou tumores em doses tão altas quanto 60 mg/kg, por 2 anos. Pacientes foram tratados com o acetato de leuprorrelina por até 3 anos com doses tão altas quanto 10 mg/dia e por 2 anos com doses tão altas quanto 20 mg/dia. Sinais clínicos de anormalidade hipofisária não foram observados em quaisquer desses pacientes.

Estudos de mutagenicidade foram realizados com acetato de leuprorrelina em sistemas bacterianos e de mamíferos. Tais estudos não mostraram evidências de um potencial mutagênico para esse fármaco. Não foi possível realizar estudo de fertilidade em ratos com a formulação de injeção diária de acetato de leuprorrelina. Baseado nos efeitos farmacológicos no eixo hipofisário-gonadal e baseado nos achados em animais com formulação de suspensão de depósito, leuprorrelina pode apresentar efeitos adversos na fertilidade feminina e masculina.

A administração de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito em ratos machos e fêmeas com doses mensais de 0,024, 0,24 e 2,4 mg/kg por 3 meses (tão baixa quanto 1/300 da dose mensal estimada para humanos) causou atrofia dos órgãos reprodutores e supressão da função reprodutiva.

Nota: A margem de segurança foi calculada baseada em uma média diária estimada de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito tanto para humanos quanto animais.

Uma margem de segurança geral foi utilizada, visando contemplar todas as apresentações registradas deste medicamento.

Estudos clínicos e farmacológicos em mulheres, com análogo similar ou com o acetato de leuprorrelina, mostraram completa reversão da supressão da fertilidade quando o medicamento foi interrompido após administração contínua por períodos de até 24 semanas.

Não há dados em humanos relacionados à fertilidade masculina seguida do tratamento com acetato de leuprorrelina.

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos

Não há recomendações especiais para esta faixa etária.

Uso durante a gravidez

O uso seguro de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) durante a gestação não foi estabelecido clinicamente.

Antes de iniciar o tratamento, recomenda-se verificar se a paciente não está grávida. Existe a possibilidade da ocorrência de anormalidades fetais e aborto espontâneo se a medicação for administrada durante a gravidez.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, a medicação deverá ser descontinuada. Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) não é um contraceptivo.

Se a contracepção for necessária, deve ser utilizado um método contraceptivo não hormonal.

O uso de Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado durante a gravidez.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Uso na lactação

Desconhece-se se o acetato de leuprorrelina é excretado no leite humano. Logo, Acetato de Leuprorrelina (substância ativa deste medicamento) não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.

Resultados de eficácia

Câncer de próstata

A eficácia de acetato de leuprorrelina foi comprovada em um estudo prospectivo, aberto, para a avaliação da segurança e eficácia do acetato de leuprorrelina, em apresentação de 3,75 mg, mensal, numa população de 205 pacientes com câncer de próstata avançado.

O objetivo principal do estudo era avaliar a eficácia, através da observação dos níveis de testosterona, que deveriam permanecer em níveis de castração (≤ 50 ng/dL) no período de 45 meses de observação. O nível médio prétratamento de testosterona reduziu de 350 ng/dL para 21 ng/dL após quatro semanas e 20 ng/dL após 45 meses de tratamento.

A eficácia clínica a longo prazo pode ser expressa pela melhor resposta ao tratamento no período: resposta completa – 10,7%; resposta parcial – 49,8%; sem alterações – 34,1%, progressão – 1,5%, sem dados – 3,9%. A mediana de tempo para progressão foi de 12 (15 ± 11) meses.

No estudo I1 foram randomizados 237 pacientes com câncer de próstata avançado ou metastático, tratados com a apresentação mensal do acetato leuprorrelina na concentração de 3,75 mg (grupo 1) ou com a apresentação trimestral do acetato de leuprorrelina 11,25 mg (grupo 2) durante 9 meses de tratamento.

Ambas apresentações produziram efeitos idênticos, com uma queda pronunciada nos níveis séricos de testosterona e gonadotropinas, e redução dos níveis de “PSA” (Antígeno Prostático Específico). Após 9 meses de tratamento, os níveis de “PSA” se normalizaram (≤ 4 ng/ml) em 65,2% e 66,1% dos pacientes nos grupos 1 e 2 respectivamente.

A resposta clínica, avaliada pelos critérios de remissão da “EORTC” (Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer), foram comparáveis para ambas as apresentações.

 Grupo 1 (3,75 mg mensal)Grupo 2 (11,25 mg mensal)
 N (%)N (%)
Remissão Completa (RC)4 (5,0)9 (5,7)
Remissão Parcial (RP)29 (36,3)53 (33,8)
Estabilização (E)32 (40,0)64 (40,8)
Progressão5 (6,3)8 (5,1)
Dados perdidos10 (12,5)23 (14,6)
Resposta Global “EORTC” (RC+RP+E)65 (81,3)126 (80,3)

No estudo II2 foi avaliada a resposta a longo prazo (43 meses) através do seguimento de uma parte dos pacientes do estudo anterior. Na Alemanha, 62 pacientes fizeram uso de acetato de leuprorrelina na sua apresentação trimestral de 11,25 mg. O estudo de seguimento a longo prazo foi fechado com 37 pacientes deste grupo, pois 25 pacientes faleceram no decorrer do estudo.

Foi conseguido adequada supressão dos níveis séricos de testosterona, o percentual total de supressão em 444 medições realizadas em todos os 62 pacientes durate o período de tratamento foi de 98%.

Ginecologia

Em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de mulheres saudáveis (N=20), foi observado o início da supressão do estradiol nos pacientes entre os dias 04 e a semana 04, após a dose.

Por volta da terceira semana após a injeção, a concentração média do estradiol (8 pg/mL) estava na faixa de menopausa. Ao longo do restante do período de dose, os níveis séricos médios de estradiol variaram da menopausa ao folicular precoce.

O estradiol sérico foi suprimido para ≤20 pg/mL em todos os pacientes em quatro semanas de tratamento e permaneceu suprimido (≤40 pg/mL) em 80% dos pacientes até o final do intervalo de dose de 12 semanas, quando dois pacientes apresentaram valores entre 40 e 50 pg/mL.

Quatro outros pacientes apresentaram, pelo menos, duas elevações consecutivas dos níveis de estradiol (variação de 43-240 pg/mL) durante o intervalo de dose de 12 semanas, mas não houve indicação de função lútea para qualquer um dos pacientes durante este período.

O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, induziu amenorreia em 85% (N=17) dos pacientes durante o mês inicial e em 100% deles durante o segundo mês, após a injeção.

Todos os pacientes permaneceram amenorreicos ao longo do restante do intervalo de dose de 12 semanas. Os episódios de sangramento leve e de manchas foram relatados pela maior parte dos pacientes durante o primeiro mês após a injeção e por alguns outros pacientes em épocas posteriores. A menstruação voltou, em média, 12 semanas (variação de 2,9 a 20,4 semanas) após o término do intervalo de dose de 12 semanas.

O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, produziu efeitos farmacodinâmicos similares em termos de supressão hormonal e menstrual para os pacientes que receberam o acetato de leuprorrelina 3,75 mg durante os estudos clínicos controlados para o manejo da endometriose e da anemia causadas pelos fibromas uterinos.

Endometriose

Em estudos clínicos controlados, o acetato de leuprorrelina 3,75 mg, uma vez ao mês por seis meses, demonstrou que é comparável ao danazol de 800 mg/dia no alívio dos sinais/sintomas clínicos da endometriose (dor pélvica, dismenorreia, dispareunia, sensibilidade pélvica e enrijecimento) e na redução dos implantes endometriais, de acordo com as evidências de laparoscopia.

A significância clínica da diminuição de lesões endometriais atualmente não é conhecida, além disso, o estadiamento laparoscópico não necessariamente se correlaciona à severidade dos sintomas.

Acetato de leuprorrelina 3,75 mg, mensalmente, induziu a amenorreia em 74% e 98% dos pacientes após o primeiro e o segundo mês de tratamento, respectivamente. A maior parte dos pacientes relatou episódios de sangramento leve ou de manchas. No primeiro, no segundo e no terceiro mês pós-tratamento, os ciclos menstruais normais retornaram em 7%, 71% e 95% dos pacientes, respectivamente, exceto pelas pacientes que engravidaram.

A Figura a seguir ilustra a porcentagem de pacientes com sintomas no baseline, na visita final de tratamento e o alívio sustentado aos 6 e aos 12 meses após a descontinuação do tratamento para os diversos sintomas avaliados durante os dois estudos clínicos controlados, incluindo todos os pacientes no final do tratamento e os que se elegeram a participar do período de acompanhamento.

Pode-se levar a uma tendência leve nos resultados do período de acompanhamento, pois 75% dos pacientes originais iniciaram o estudo de acompanhamento, 36% foram avaliados aos 6 meses e 26% aos 12 meses.

Leiomioma Uterino (Fibroma uterino)

Em estudos clínicos controlados, a administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg por três ou seis meses demonstrou reduzir o volume uterino e do fibroma, portanto, permitindo alívio dos sintomas clínicos (inchaço abdominal, dor pélvica e pressão).

O sangramento vaginal excessivo (menorragia e menometrorragia) diminuiu resultando em melhora dos parâmetros hematológicos. Em três estudos clínicos, o registro dos pacientes não se baseou na condição hematológica. O volume do útero diminuiu em 41% e o volume do mioma diminuiu em 37% na visita final, de acordo com as evidências do ultrassom ou imagens por ressonância magnética (MRI).

Além disso, esses pacientes apresentaram uma diminuição dos sintomas, incluindo o sangramento vaginal excessivo e o desconforto pélvico. O benefício ocorreu por volta dos três meses de terapia, mas foi observado ganho adicional com mais três meses de terapia com acetato de leuprorrelina 3,75 mg.

Noventa e cinco porcento (95%) desses pacientes tornaram-se amenorreicos, com 61%, 25%, e 4% com amenorreia no primeiro, segundo e terceiro mês de tratamento, respectivamente. O acompanhamento pós-tratamento foi realizado com uma porcentagem pequena de pacientes que receberam acetato de leuprorrelina 3,75 mg (N =46) dentre os 77% que demonstraram um aumento ≥ 25% no volume do útero durante a terapia.

A menstruação, de um modo geral, retornou em duas semanas de supressão de terapia. O tempo médio para o retorno ao tamanho do útero pré-tratamento foi de 8,3 meses. O novo crescimento não pareceu estar relacionado com o volume de útero no pré-tratamento.

Em outro estudo clinico controlado, o registro dos pacientes baseou-se no hematócrito ≤ 30% e/ou hemoglobina ≤ 10,2 g/dL. A administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, concomitante com o ferro, produziu um aumento de ≥ 6% no hematócrito e de ≥ 2 g/dL em hemoglobina em 77% dos pacientes aos três meses de terapia. A alteração média no hematócrito foi de 10,1% e a alteração média na hemoglobina foi de 4,2 g/dL.

Foi julgado que a resposta clínica ocorreria em um hematócrito de ≥ 36% e hemoglobina de ≥ 12 g/dL, permitindo, portanto, a doação autóloga de sangue antes da cirurgia. Aos três meses, 75% dos pacientes cumpriram esse critério. 

Aos três meses, 80% dos pacientes experimentaram alívio ou da menorragia ou da menometrorragia. Assim como nos estudos anteriores, foram notados episódios de manchas e de sangramento do tipo menstrual em alguns dos pacientes.

Nesse mesmo estudo, foi observada uma diminuição de ≥ 25% no volumes do útero e do mioma em 60% e 54% dos pacientes, respectivamente. Foi observado que acetato de leuprorrelina 3,75 mg aliviou os sintomas de inchaço, de dor pélvica e de pressão.

Não há evidências de que as taxas de gravidez aumentem ou que sejam afetadas adversamente pelo uso de acetato de leuprorrelina 3,75 mg.

Câncer de mama

A eficácia do acetato de leuprorrelina no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, em 76 pacientes na perimenopausa. Foram feitas doses mensais de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, até se observar a progressão da doença.

Foram feitas análises de resposta aos 3 e 6 meses de tratamento. Resposta objetiva foi alcançada em 39 (51,3%) das pacientes após 3 meses em 23 (30,3%) dos pacientes após 6 meses, e
foram definidas como remissão completa ou parcial ou estabilização da doença de acordo com os critérios da OMS utilizados na época (OMS 1979).

A eficácia do acetato de leuprorrelina de 11,25 mg no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico, que teve como comparador pacientes que eram submetidas a quimioterapia padrão com ciclofosfamida, metotrexato e fluouracil (CMF).

No estudo TABLE3, 599 pacientes em pré-menopausa com diagnóstico de câncer de mama, positivos para receptor de estrogênio, confirmados histologicamente, nos estágios II ou IIIA, foram elegíveis para o estudo e randomizados, dentro de 6 semanas após o tratamento cirúrgico, em dois grupos de tratamento.

No grupo 1 foram tratadas com o acetato de leuprorrelina 11,25 mg, 299 pacientes, e no grupo 2 foram tratadas com o esquema quimioterápico padrão CMF, 300 pacientes. O seguimento médio foi de 5,8 anos, a sobrevida livre de recidiva foi similar em ambos os grupos de tratamento (P =0.15). Uma análise exploratória da sobrevida global foi favorável ao grupo de tratamento com acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 81% para o grupo 1 e de 71,9% para o grupo 2 (P =0.005).

Também houve uma tendência maior de mortalidade relacionada ao câncer de mama no grupo 2.

Os resultados desse estudo demonstraram que o tratamento com acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, de uso trimestral é tão efetivo, e não é inferior ao tratamento quimioterápico padrão com CMF, nesta população de pacientes com diagnóstico de câncer de mama.

Seus dados de eficácia podem também ser interpretados como dados que dão sustentação para a preparação mensal de 3,75 mg.

Puberdade Precoce

Nas crianças com puberdade precoce central (CPP), as gonadotrofinas estimuladas e basais são reduzidas para os níveis pré-puberdade. A testosterona e o estradiol são reduzidos aos níveis pré-puberdade nos meninos e nas meninas, respectivamente.

A redução das gonadotrofinas permitirá o crescimento e o desenvolvimento físico e psicológico normais.

A maturação natural ocorre quando as gonadotrofinas voltam aos níveis pré-puberdade após a descontinuação de acetato de leuprorrelina.

Um estudo foi realizado com um grupo de 55 indivíduos com puberdade precoce central (49 do sexo feminino e 6 do sexo masculino, nunca tratados anteriormente com agonistas de GnRH), tratados mensalmente com acetato de leuprorrelina até atingir a idade apropriada para a puberdade. Após a interrupção do tratamento, foi feito o acompanhamento de 40 indivíduos deste grupo.

Foram notados os seguintes efeitos fisiológicos com a administração crônica do acetato de leuprorrelina nessa população de pacientes:

Crescimento Esquelético:

Um aumento mensurável no comprimento do corpo pode ser notado, considerando que placas da epífise não se fecham prematuramente.

Crescimento dos Órgãos:

Os órgãos reprodutores retornarão ao estado pré-puberdade.

Menstruação:

O fluxo menstrual se presente, cessará.

Neste estudo em 22 das 55 crianças com puberdade precoce central, foram administradas doses de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito a cada quatro semanas e os níveis plasmáticos foram determinados de acordo com as categorias de peso constantes na Tabela a seguir:

A média de peso do grupo é determinada na semana 04 imediatamente antes da administração da injeção de acetato de leuprorrleina. Os níveis do fármaco nas semanas 12 e 24 foram similares aos níveis da semana 04.

Dados do Período de Tratamento

Durante o período de tratamento, a administração mensal de acetato de leuprorrelina suprimiu os níveis de gonadotropinas e esteróides sexuais a níveis pré-puberais. A supressão das concentrações de pico estimuladas por LH para valores < 1,75 mIU/mL foi atingida por 96% dos indivíduos no mês 1.

O número e a porcentagem de indivíduos com supressão do pico estimulado por LH < 1,75 mIU/mL e o pico médio + desvio padrão do pico estimulado por LH ao longo do tempo é apresentado na Tabela 1.

A idade média + DP no início do tratamento foi 7 + 2 anos e a duração do tratamento foi 4 + 2 anos. Seis meses após o fim do período de tratamento, o pico médio estimulado por LH foi de 20,6 + DP 13,7 mIU/mL (n=30).

Tabela 1: Número e porcentagem de pacientes com pico estimulado por LH < 1,75 mIU/mL e Pico de LH médio (DP) em cada visita clínica

A supressão (definida como regressão ou não mudança) dos sinais clínicos/físicos da puberdade foi atingida pela maioria dos pacientes. Em mulheres, a supressão do desenvolvimento das mamas variou de 66,7 a 90,6% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento.

A média do estradiol estimulado foi de 15,1pg/mL nas condições basais, diminuindo para o menor nível de detecção (5,0 pg/mL) na semana 4 e foi mantido durante os primeiros 5 anos de tratamento. Em homens, a supressão do desenvolvimento da genitália variou de 60% a 100% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento.

A média de testosterona estimulada foi 347,7 ng/dL nas condições basais e foi mantida a níveis não superiores a 25,3 ng/dL durante os 5 primeiros anos de tratamento.

Um “efeito rebote” da hemorragia transitória ou sangramento vaginal durante as 4 primeiras semanas de tratamento foi observado em 19,4% (7/36) meninas que não atingiram a menarca nas condições basais. Após as primeiras 4 semanas e durante o período de tratamento restante, nenhum indivíduo relatou sangramento semelhante à menstruação, e apenas um raro sangramento vaginal foi observado.

Em muitos indivíduos, houve diminuição da taxa de crescimento durante o tratamento, assim como a razão idade óssea: idade cronológica. Após 5 anos, a taxa de crescimento média variou entre 3,4 a 5,6 cm/ano. A razão média da idade óssea pela idade cronológica diminuiu de 1,5 nas condições basais para 1,1 no final do tratamento.

A pontuação de desvio padrão da estatura média mudou de 1,6 nas condições basais para 0,7 no fim da fase de tratamento.

Dados do período do acompanhamento

Para a avaliação da função reprodutiva (em mulheres) e da estatura definitiva, 35 mulheres e 5 homens participaram de um período de acompanhamento pós-tratamento. Aos 6 meses pós-tratamento, a maioria dos indivíduos apresentou reversão dos níveis puberais de LH (87,9%) e os sinais clínicos de retomada da progressão puberal foram evidentes com o aumento no desenvolvimento das mamas em garotas (66,7%) e aumento do desenvolvimento da genitália em garotos (80%).

Dos 40 pacientes avaliados no acompanhamento, 33 foram observados até que eles atingissem estatura adulta definitiva ou quase definitiva. Estes pacientes apresentaram um aumento médio da estatura adulta definitiva quando comparado à estatura adulta prevista nas condições basais.

A pontuação de desvio padrão da estatura adulta definitiva média foi -0,2. Após a interrupção do tratamento, foram relatadas menstruações regulares para todos os indivíduos do sexo feminino que atingiram 12 anos durante o acompanhamento; o tempo médio para a menstruação foi de aproximadamente 1,5 anos; a idade média no início da menstruação foi 12,9 anos.

Os dados para avaliar a função reprodutiva foram obtidos em um exame pós-estudo de 20 garotas que atingiram a maioridade (18-26 anos); foram relatados ciclos menstruais normais em 80% das mulheres; 12 casos de gravidez foram relatados de 7 dos 20 indivíduos, incluindo múltiplos casos de gravidez para 4 indivíduos.

Em um estudo clínico randomizado e aberto realizado com acetato de leuprorrelina 11,25 mg em formulação para uso trimestral, 42 pacientes, com idade entre 1 e 11 anos, receberam o medicamento. O grupo estudado teve um número igual de pacientes virgens de tratamento que tinham níveis de LH puberais e pacientes que estavam em tratamento prévio com agonistas do GnRHa mensais que tinham níveis de LH pré-puberais ao início do estudo.

O percentual de pacientes com supressão de níveis de pico de LH estimulado para < 4 mUI/mL, como determinado por meio de avaliações nos meses 2, 3 e 6 foi de 78,6%.

Tabela 2: Supressão de níveis de pico de LH estimulado entre o mês 2 e o mês 6

A média de pico de LH estimulada para todas as visitas é mostrada no gráfico abaixo por dose e subgrupo (virgens de tratamento e previamente tratados)

O porcentual de 93% (39 de 42) dos pacientes tiveram os níveis de esteróides sexuais (estradiol e testosterona) suprimidos à níveis pré-puberais em todas as visitas.

Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo feminino foi observada em 29 de 32 (90,6%) pacientes no mês 6.

Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo masculino foi observada em 1 de 2 pacientes (50,0%) no mês 6. Em pacientes com informações completas relacionadas à idade óssea, 29 de 33 sujeitos (87,9%) tiveram uma diminuição na razão entre idade óssea e idade cronológica no mês 6 quado comparado à triagem.


Características Farmacológicas 

Descrição

O acetato de leuprorrelina, substância ativa dest medicamento (acetato de leuprorrelina), é um nonapeptídeo sintético análogo do hormônio liberador da gonadotrofina natural (GnRH ou LH-RH). Possui maior potência que o hormônio natural, atua como um inibidor da produção de gonadotrofina e é quimicamente distinto dos esteroides. Seu nome químico é acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-Netil-L-prolinamida (sal). O acetato de leuprorrelina neste medicamento (acetato de leuprorrelina) é apresentado como microesferas liofilizadas estéreis que, quando misturadas com o diluente, tornam-se uma suspensão para uso intramuscular.

Farmacodinâmica

O acetato de leuprorrelina - um agonista GnRH - age como um potente inibidor da secreção de gonadotropina, quando administrado continuamente e em doses terapêuticas. Os estudos em animais e em humanos indicam que, seguindo-se a uma estimulação inicial de gonadotropinas, a administração crônica de acetato de leuprorrelina resulta em suspensão da esteroidogênese ovariana e testicular. Esse efeito é reversível com a descontinuação da terapêutica.

A administração de acetato de leuprorrelina resultou na inibição de crescimento de tumores hormônio-dependentes (tumores prostáticos em ratos machos das espécies Noble e Dunning e tumores mamários DMBA-induzidos em ratas), assim como em atrofia de órgãos reprodutivos.

Em humanos, a administração de acetato de leuprorrelina resulta num aumento inicial dos níveis circulantes do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículoestimulante (FSH), conduzindo a um transitório aumento dos níveis dos esteroides gonadais (testosterona e diidrotestosterona em homens; e estrona e estradiol em mulheres na pré-menopausa).

Contudo, a administração contínua do acetato de leuprorrelina, nas doses recomendadas, resulta em diminuição dos níveis de LH, FSH e esteroides sexuais.

Em homens, a testosterona é reduzida aos níveis de castração. Em mulheres na pré-menopausa, os estrógenos são reduzidos aos níveis pós-menopausa. A redução dos níveis desses hormônios ocorre dentro de um mês após o início do tratamento.

Farmacocinética

O acetato de leuprorrelina não é ativo quando administrado por via oral. A biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea é comparável à da administração intramuscular. A biodisponibilidade absoluta de acetato de leuprorrelina 7,5 mg é estimada em 90%.

Absorção

Os níveis séricos médios obtidos ao final de 1 mês após administração única de acetato de leuprorrelina, em pacientes com neoplasia prostática, nas doses de 3,75 mg ou 7,5 mg, por via subcutânea ou intramuscular, foram respectivamente de 0,7 ng/mL e 1,0 ng/mL.

Não houve indícios de acúmulo do fármaco no organismo. Observou-se, em um estudo com pacientes masculinos orquiectomizados, concentrações plasmáticas de acetato de leuprorrelina por período superior a 1 mês após a administração intramuscular de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.

Similarmente, em outro estudo envolvendo pacientes com carcinoma prostático em estágio D2, detectaram-se níveis sistêmicos de acetato de leuprorrelina 4 semanas após a administração de uma única dose de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.

Distribuição

O volume de distribuição da leuprorrelina, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa, em bolus, em voluntários sadios do sexo masculino foi de 27 litros. A ligação às proteínas plasmáticas humanas in vitro variou de 43% a 49%.

Metabolismo

Em voluntários sadios do sexo masculino, uma injeção de 1 mg de leuprorrelina por via intravenosa em bolus, revelou que a depuração sistêmica média foi de 7,6 L/h, com meia vida de eliminação final de aproximadamente três horas, com base em um modelo de dois compartimentos.

Estudos em animais mostraram que a leuprorrelina marcada com C14 foi metabolizada em peptídeos menores inativos, um pentapeptídeo (Metabólito I), tripeptídeos (Metabólitos II e III) e um dipeptídeo (Metabólito IV). Esses fragmentos podem ser metabolizados posteriormente.

As concentrações plasmáticas do principal metabólito (M-I), avaliadas em cinco pacientes com câncer de próstata que receberam acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito, atingiram a concentração máxima em duas a seis horas depois da administração e foram aproximadamente 6% da concentração de pico da substância-mãe. Uma semana depois da administração, as concentrações plasmáticas médias de M-I foram aproximadamente 20% das concentrações médias da leuprorrelina.

Eliminação

Após a administração de 3,75 mg do acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito a três pacientes, menos de 5% da dose administrada foi recuperada sob a forma de substância-mãe e metabólito M-I na urina em 27 dias.

Populações especiais

A farmacocinética do acetato de leuprorrelina não foi determinada em pacientes com insuficiência hepática ou insuficiência renal.

Não foram realizados estudos, no entanto, não são esperadas reações com com alimentos.

05220
Lupron, Lupron Depot, Eligard, Lectrum, Lorelin Depot

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.