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Para que serve

Acetado de Atosibano (substância ativa) é destinado para retardar o trabalho de parto prematuro1 iminente em mulheres grávidas com:

  • Contrações uterinas regulares com pelo menos 30 segundos de duração, a uma frequência maior ou igual a 4 em 30 minutos;
  • Uma dilatação cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para nulíparas) e esvaecimento cervical maior ou igual a 50%;
  • Idade maior ou igual a 18 anos;
  • Uma idade gestacional entre 24 e 33 semanas completas;
  • Frequência cardíaca fetal normal.

1CID: Trabalho de parto pré-termo – O600.

Acetado de Atosibano (substância ativa) não deve ser utilizado nas seguintes condições:

  • Idade gestacional abaixo de 24 ou acima de 33 semanas completas.
  • Ruptura prematura das membranas com idade gestacional superior a 30 semanas.
  • Restrição do crescimento intrauterino e frequência cardíaca fetal anormal.
  • Hemorragia uterina pré-parto requerendo parto imediato.
  • Eclâmpsia e pré-eclâmpsia graves exigindo o parto.
  • Morte fetal intrauterina.
  • Suspeita de infecção intrauterina.
  • Placenta prévia.
  • Descolamento prematuro da placenta (abruptio placentae).
  • Quaisquer outras condições da mãe ou do feto nas quais a continuidade da gravidez seja perigosa.
  • Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)

Acetado de Atosibano (substância ativa) dever ser utilizado por via intravenosa.

Preparo da solução injetável (cartucho de fundo branco)

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.

Retirar 0,9 mL do frasco de Acetado de Atosibano (substância ativa) Solução Injetável 7,5 mg/mL (cartucho de fundo branco) e administrar lentamente em bolus intravenoso durante um minuto, sob supervisão médica adequada, em unidade obstétrica. Após a abertura do frasco, a solução injetável deve ser administrada imediatamente.

Devido à ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.

Preparo do Concentrado para solução para infusão (cartucho de fundo roxo)

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.

Para a infusão intravenosa, após a dose em bolus, Acetado de Atosibano (substância ativa) Solução Concentrada para Infusão 7,5 mg/mL deve ser diluída em uma das seguintes soluções, conforme descrição das fases 2 e 3 do item Posologia:

  • Solução de NaCl 0,9% p/v.
  • Solução de lactato de Ringer.
  • Solução de glicose 5% p/v.

Esta diluição deve ser realizada na forma descrita abaixo:

  • Retirar 10 mL de solução de uma bolsa de infusão de 100 mL e descartar;
  • Substituir os 10 mL descartados por 10 mL de Acetado de Atosibano (substância ativa) Solução Concentrada para Infusão, proveniente de dois frascos de 5 mL (cartucho de fundo roxo), obtendo uma concentração final de 75 mg de atosibana em 100 mL. A carga de infusão é dada realizando-se a infusão de 24 mL/h (isto é 18 mg/h) da solução preparada anteriormente, durante um período de 3 horas, sob adequada supervisão médica, na unidade obstétrica. Após 3 horas, a taxa de infusão é reduzida para 8 mL/hora.

Preparar novas bolsas de 100 mL do mesmo modo descrito, para permitir a continuidade da infusão. Caso necessário, manter o fluxo de 8 mL/h por até 45 horas.

Se uma bolsa de infusão com um volume diferente for utilizada, um cálculo proporcional deve ser feito para o preparo.

Caso seja necessária a administração intravenosa de outro medicamento ao mesmo tempo, a cânula de administração intravenosa pode ser compartilhada ou pode ser utilizado outro local de injeção. Isto possibilita o controle contínuo e independente da taxa de infusão.

Posologia

O tratamento com Acetado de Atosibano (substância ativa) deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no tratamento do trabalho de parto prematuro, em unidade obstétrica adequada, ou seja, só deve ser utilizado no hospital.

A terapia intravenosa utilizando a injeção inicial em bolus de Acetado de Atosibano (substância ativa) Solução Injetável 7,5 mg/mLdeve ser iniciada o mais rápido possível, após o diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Após a injeção em bolus, proceda com a infusão.

Acetado de Atosibano (substância ativa) é administrado intravenosamente em três fases sucessivas

Fase 1:

Dose inicial de 1 ampola de 0,9 mL de Acetado de Atosibano (substância ativa) Solução Injetável para Bolus Intravenoso 6,75 mg, em bolus lento, durante 1 minuto.

Fase 2:

Seguida imediatamente por uma infusão contínua de alta dosagem (infusão de carga 300 mcg/min = 18 mg/h, que corresponde a uma taxa de infusão de 24 mL/h) da Solução Concentrada para Infusão de Acetado de Atosibano (substância ativa), durante três horas.

Fase 3:

Por fim, uma infusão, da mesma solução anteriormente preparada, porém, de menor dosagem (infusão subsequente de carga 100 mcg/min = 6 mg/h, que corresponde a uma taxa de 8 mL/h), por até 45 horas.

A duração do tratamento não deve exceder 48 horas. A dose total dada durante um curso completo da terapia com Acetado de Atosibano (substância ativa) não deve, preferivelmente, exceder 330 mg da substância ativa (acetato de atosibana).

Observação: A infusão pode ser interrompida quando as contrações uterinas cessarem.

No caso de persistirem as contrações uterinas durante o tratamento com Acetado de Atosibano (substância ativa), deve-se considerar uma terapia alternativa.

A tabela a seguir resume a posologia descrita acima:

Para atingir a dosagem acurada, um aparelho de infusão controlada (bomba de infusão) é recomendável para ajustar a taxa de fluxo em gotas/minuto. Uma câmara de microgotejamento intravenoso pode fornecer uma faixa conveniente de taxas de infusão dentro dos níveis de dosagem recomendados para Acetado de Atosibano (substância ativa).

Retratamento

No caso de ser necessária a repetição do tratamento com Acetado de Atosibano (substância ativa), este também deve ser iniciado com uma injeção em bolus de Acetado de Atosibano (substância ativa) Solução Injetável, seguida da solução para infusão intravenosa preparada como descrito anteriormente (Vide item Preparo da solução para infusão intravenosa).

Possíveis efeitos indesejáveis de atosibana foram relatados nas pacientes durante o tratamento com Acetado de Atosibano (substância ativa) nos estudos clínicos. As reações adversas foram geralmente de natureza leve.

Nos estudos clínicos, Acetado de Atosibano (substância ativa) não causou qualquer reação adversa específica para os recémnascidos. As reações adversas foram variações normais e comparáveis com as incidências tanto do placebo como dos betamiméticos.

As reações adversas nas mulheres são as seguintes:

Frequência

Sistema de classe orgânica

Eventos adversos

Muito comuns (≥ 10%)

Desordens gastrointestinais

Náusea

Comuns (≥ 1% e < 10%)

Desordens nutricionais e do metabolismo

Hiperglicemia

Desordens do sistema nervoso

Cefaleia, tonturas

Desordens do sistema cardíaco

Taquicardia

Desordens vasculares

Hipotensão

Desordens gastrointestinais

Vômito

Desordens gerais e condições do local de administração

Fogacho, reação no local da injeção

Não comuns (≥ 0,1% e < 1%)

Desordens psiquiátricaInsônia
Desordens da pele e do tecido subcutâneo

Prurido, erupção cutânea

Desordens gerais e condições do local de administração

Febre

Raras (≥ 0,01% e < 0,1%)

Desordens no sistema reprodutivo e mamário

Hemorragia uterina, atonia uterina

Muito raras (< 0,01%) incluindo relatos isolados

Desordens do sistema imunológico

Hipersensibilidade

Efeitos respiratórios como dispneia e edema pulmonar, particularmente associados à administração concomitante de outros tocolíticos, como antagonistas de cálcio e beta miméticos e/ou gravidez múltipla, foram reportadas no período pós-comercialização.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

É pouco provável que a atosibana esteja envolvida nas interações fármaco-fármaco mediadas pelo citocromo P450, sendo que estudos in vitro demonstram que a atosibana não é um substrato para o sistema citocromo P450 e não inibe as enzimas do citocromo P450 que metabolizam fármacos.

Estudos de interação foram realizados em voluntárias sadias com betametasona e labetalol. Nenhuma interação clínica relevante foi observada entre a atosibana e a betametasona. Quando a atosibana e o labetalol foram coadministrados, o Cmax do labetalol diminiuiu para 36% e o Tmax aumentou para 45 minutos. No entanto, a extensão da biodisponibilidade do labetalol referente a ASC (área sob a curva) não foi alterada. A interação observada não possui relevância clínica. O labetalol não possui efeito na farmacocinética da atosibana.

Nenhum estudo de interação foi realizado com antibióticos, alcaloides de ergot e agentes antihipertensivos além do labetalol.

Na ausência de estudo de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.

Alterações nos exames laboratoriais

Acredita-se que não ocorra nenhuma alteração significativa nos valores dos exames laboratoriais, pois durante os estudos clínicos fase III, não foram observadas alterações significativas após a administração de Acetado de Atosibano (substância ativa), exceto para a hiperglicemia.

Quando Acetado de Atosibano (substância ativa) é utilizado em pacientes com ruptura de membranas diagnosticada, deve-se avaliar os benefícios do prolongamento da gestação em relação ao risco potencial de corioamnionite.

Acetado de Atosibano (substância ativa) não foi utilizado em pacientes com inserção placentária anormal.

Há somente experiência clínica limitada sobre o uso de Acetado de Atosibano (substância ativa) em gravidez múltipla ou em grupos com idades gestacionais entre 24 e 27 semanas em razão do pequeno número de pacientes tratadas. O benefício de Acetado de Atosibano (substância ativa) nestes subgrupos é incerto.

A repetição do tratamento com Acetado de Atosibano (substância ativa) é possível, porém a experiência clínica disponível com relação a tratamentos múltiplos é limitada, só havendo relatos de até 3 repetições de tratamento.

No caso de retardo do crescimento intrauterino, a decisão de continuar ou reiniciar a administração de Acetado de Atosibano (substância ativa) dependerá da avaliação da maturidade fetal que deverá ser realizada pelo médico.

O monitoramento das contrações uterinas e da frequência cardíaca fetal durante a administração de Acetado de Atosibano (substância ativa) e no caso de contrações uterinas persistentes deve ser considerado.

Como um antagonista da ocitocina, a atosibana pode teoricamente facilitar o relaxamento uterino e sangramento pós-parto, portanto, a perda de sangue pós-parto deve ser monitorada. Contudo, a contração uterina pós-parto insuficiente não foi observada durante os estudos clínicos.

Gravidez múltipla e tocolíticos como bloqueadores de canais de cálcio e betamiméticos são conhecidos como sendo associados ao aumento do risco de edema pulmonar. Portanto, Acetado de Atosibano (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nos casos de gravidez múltipla e/ou administração concomitante com outros tocolíticos.

Advertências

Acetado de Atosibano (substância ativa) não é indicado a pacientes idosos.

Acetado de Atosibano (substância ativa) não é indicado a pacientes pediátricos.

Não há experiência de tratamento com Acetado de Atosibano (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas

Acetado de Atosibano (substância ativa) é um medicamento de uso hospitalar. O produto será administrado em pacientes que estão internadas em unidades obstétricas, portanto, tais pacientes não possuem condições físicas para dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez e lactação

Acetado de Atosibano (substância ativa) deve ser apenas utilizado quando o trabalho de parto prematuro for diagnosticado entre 24 e 33 semanas completas de gestação.

Em estudos clínicos com Acetado de Atosibano (substância ativa) nenhum efeito foi observado na lactação.

Verificou-se que pequenas quantidades de atosibana passaram do plasma para o leite materno de mulheres lactantes.

Os estudos de embriotoxicidade não demonstraram efeitos tóxicos da atososibana. Não foram realizados estudos na fase de pré-implantação ou de desenvolvimento embrionário.

Este medicamento está classificado na categoria A conforme Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas.

Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

Dados pré-clínicos de segurança

Não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos durante as duas semanas de estudos de toxicidade intravenosos (em ratos e cães) com doses cerca de 10 vezes mais altas que a dose terapêutica humana (até 20 mg/kg/dia sc), durante os três meses de estudo. A maior dose subcutânea de atosibana, foi de aproximadamente duas vezes a dose terapêutica humana e não produziu nenhum efeito adverso.

Não foram realizados estudos que avaliassem a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial. Estudos de toxicidade reprodutiva, com doses desde a implantação até a fase tardia da gestação, não apresentaram efeitos sobre a mãe ou o feto. A exposição do feto de ratos foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida por fetos humanos durante a infusão em mulheres. Estudos em animais mostraram a inibição da lactação como resultado da inibição da ação da ocitocina.

Atosibana não é oncogênica nem mutagênica em testes in vitro e in vivo.

Dados clínicos

Acetado de Atosibano (substância ativa) - foi avaliado em um extenso programa de estudos clínicos em comparação com vários agentes usados na terapia tocolítica, como terbutalina, salbutamol, ritodrinafenoterol, nifedipino e isoxuprina.

Três estudos multinacionais, multicêntricos, duplo-cegos, randomizados compararam a eficácia e a segurança da atosibana com a terapia convencional com agonistas beta-adrenérgicos (beta-agonistas) em 742 mulheres com 23-33 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro: 363 receberam atosibana (dose de 6,75 intravenosa em bolus seguida de 300 mcg/min IV por 3 horas e depois 100 mcg/min IV); 379 receberam um beta-agonista (dose titulada de ritodrina, salbutamol ou terbutalina intravenosa por pelo menos 18 horas até 48 horas). Não houve diferenças significantes entre a atosibana e os beta-agonistas no retardo do trabalho de parto por 48 horas (88,1% vs 88,9%; P=0,99) ou sete dias (79,7% vs 77,6%; P=0,28).

A efetividade tocolítica foi similar em termos de idade gestacional média e peso ao nascer (2,491 ±813 g vs 2,461±831 g). Efeitos adversos maternos, particularmente cardiovasculares (8,3% vs 81,2%; P < 0,001), foram reportados mais frequentemente em gestantes que receberam beta-agonistas, resultando em maior número de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (1,1% vs 15,4%, P = 0,0001). Nenhuma diferença estatística foi observada em relação aos controles neonatais/infantes com quaisquer medicações.

Os resultados dos estudos mostraram que a eficácia tocolítica da atosibana foi comparável à terapia convencional com beta-agonistas, mas associada com muito menos efeitos adversos cardiovasculares permitindo concluir que a atosibana oferece vantagens clínicas em comparação com os beta-agonistas.

Um estudo prospectivo, aberto, randomizado, comparou a eficácia e a segurança de atosibana com as terapias convencionais com beta-agonistas, bloqueadores de canais de cálcio, sulfato de magnésio ou outro agente tocolítico, isolados ou em combinação, e/ou repouso no leito, em mulheres com 24 a 34 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro.

Um total de 295 gestantes recebeu atosibana e 290 cuidados convencionais. Os resultados mostraram que em um número significantemente maior de pacientes que receberam atosibana o parto não ocorreu no período de 48 horas, sem nenhum tocolítico alternativo, em relação ao grupo convencional (77,6% vs 56,6%; P<0,001).

Mais mulheres no grupo atosibana não necessitaram tocolíticos alternativos (85,1% vs 62,8%; P<0,001). A segurança materna e fetal foi significantemente superior com atosibana, e a segurança neonatal foi comparável entre os grupos de tratamento. Atosibana foi associada com menos eventos adversos em relação aos demais tocolíticos.

Um metanálise de 9 estudos clínicos determinou o custo-eficácia de atosibana em comparação com os betamiméticos no tratamento do parto prematuro. Atosibana e betamiméticos apresentaram eficácias clínicas similares no retardo do trabalho de parto prematuro por pelo menos 48 h (P=0,910), mas o uso de atosibana foi associado com um número significantemente menor de eventos adversos (P<0,008).

Os resultados da análise mostraram que a atosibana apresentou uma melhor relação custo-eficácia do que ritodrina ou isoxuprina.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Acetado de Atosibano (substância ativa) contém atosibana, um peptídio sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da ocitocina humana.

Em ratos e cobaias, a atosibana mostrou ligar-se aos receptores da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações uterinas.

A atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a atosibana não exibiu efeitos cardiovasculares.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a atosibana na dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a latência uterina.

O início do relaxamento do útero após a administração de atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora) durante 12 horas.

Propriedades farmacocinéticas

Em mulheres sadias, não grávidas, que receberam infusões de atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico (steady state) aumentaram proporcionalmente à dose.

O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão de atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas em steady state foram atingidas dentro de uma hora após o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533 ng/mL).

Após a finalização da infusão, a concentração plasmática rapidamente declina com meia-vida inicial e meia-vida terminal, respectivamente, de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.

A ligação de atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A atosibana não interfere nas hemácias.

A atosibana atravessa a barreira placentária. Após a infusão de 300 mcg/min em mulheres grávidas sadias, a razão de concentração de atosibana fetal/materna foi de 0,12.

Foram identificados dois metabólitos da atosibana no plasma e na urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a atosibana na segunda hora e no final da infusão foram, respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se acumula em tecidos. Estudos in vitro demonstram que esse metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a atosibana na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O metabólito é excretado no leite materno.

A atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito. Não se sabe a proporção de atosibana excretada pelas fezes.

Não há experiência com atosibana no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Parece improvável que a atosibana iniba o citocromo P450 em humanos.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Acetado de Atosibano (substância ativa) com alimentos e álcool.

Tractocile

*Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.
*As informações aqui divulgadas não deverão ser utilizadas como substituto de prescrição médica para o tratamento de qualquer doença.