O risco do gene de Alzheimer provoca danos na barreira hematoencefálica Icone de Excluir

Os cientistas sabem há algum tempo que o gene APOE4 é um fator de risco para a doença de Alzheimer. Um novo estudo ajuda a explicar por que, mostrando que a variante tem uma associação com danos à barreira hematoencefálica.

APOE4 é o principal fator de risco genético para a doença de Alzheimer. Quase um quarto das pessoas têm uma cópia do gene, o que aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer em até r vezes.

Em casos mais raros, aproximadamente 2 a 3% da população, as pessoas carregam duas cópias do gene, o que aumenta o risco de desenvolver a doença em até 15 vezes.

As pessoas que carregam a variante, quer tenham uma cópia ou ambas, também desenvolvem a doença mais cedo do que aqueles que não têm.

Embora APOE4 seja claramente importante no início de muitos casos de doença de Alzheimer, precisamente como a variante genética aumenta o risco não está claro.

Cientistas da Universidade do Sul da Califórnia (USC) mostraram agora uma ligação entre APOE4 e danos à barreira hematoencefálica, a estrutura chave que protege o cérebro de substâncias tóxicas.

Os achados, que podem auxiliar no desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas para a doença de Alzheimer, aparecem na Natureza.

Este último estudo concentrou-se na barreira hematoencefálica, a borda protetora das células que separam o sangue do cérebro. Pesquisas anteriores do grupo mostraram que as pessoas que desenvolvem problemas com sua memória no início também tiveram danos a esta estrutura.

Sua pesquisa também mostrou que as pessoas com a variante APOE4 que passam a desenvolver a doença de Alzheimer têm uma barreira hematoencefálica vazada, mesmo antes que os médicos possam ver qualquer alteração na cognição.

Para investigar mais detalhadamente a conexão entre APOE4 e a barreira hematoencefálica, a equipe por trás deste estudo utilizou uma forma especializada de Ressonância magnética. Eles analisaram a barreira hematoencefálica de pessoas com comprometimento cognitivo leve — que pode ser um precursor da doença de Alzheimer — e aqueles com função cognitiva normal, com e sem APOE4.

Eles descobriram que as pessoas que carregavam a variante APOE4 tinham uma barreira hematoencefálica vazada em partes do cérebro que são críticas para a função da memória, incluindo o hipocampo, mesmo que fossem cognitivamente saudáveis no momento da varredura.

Aqueles que estavam experimentando declínio cognitivo tiveram ainda piores danos à sua barreira hematoencefálica.

Para entender o que estava causando o vazamento na barreira hematoencefálica, os pesquisadores procuraram danos a um determinado tipo de célula - os pericitos - que envolvem os vasos sanguíneos no cérebro para formar a barreira crítica.

Usando um biomarcador de lesão de pericito, eles encontraram níveis mais elevados de dano em portadores de APOE4. Além disso, os pesquisadores associaram níveis do biomarcador com dano da barreira hematoencefálica e declínio cognitivo.

“ Danos graves às células vasculares chamados pericitos foram associados a problemas cognitivos mais graves em portadores de APOE4”, explica o autor sênior Prof. Berislav Zlokovic, diretor do Instituto Neurogenético Zilkha na USC.

Outros experimentos mostraram que o dano também correlacionado com os níveis de uma proteína que causa inflamação chamada ciclofilina A, que é conhecido por ser um sinal precoce da doença de Alzheimer.

Assim, a equipe foi capaz de montar uma hipótese de como APOE4 causa danos à barreira hematoencefálica, potencialmente levando ao aparecimento da doença de Alzheimer.

“ APOE4 parece acelerar a quebra da barreira hematoencefálica ativando uma via inflamatória nos vasos sanguíneos, que está associada à lesão de pericito”, diz o Prof. Zlokovic.

Algumas partes da teoria precisam ser retiradas, por exemplo, como o dano à barreira hematoencefálica causa os sintomas da doença de Alzheimer. No entanto, esses achados são um passo em frente na nossa compreensão de como APOE4 molda o risco da doença de Alzheimer.

Serão necessários trabalhos futuros para melhor compreender os fatores de risco genéticos para a doença e, potencialmente, desenvolver tratamentos personalizados.

“Este estudo lança luz sobre uma nova maneira de olhar para esta doença, e possivelmente sobre o tratamento em pessoas com o gene APOE4, olhando para os vasos sanguíneos e melhorando sua função para potencialmente retardar ou parar o declínio cognitivo. ”

— Prof. Berislav Zlokovic

Experiências em camundongos já mostraram que bloquear o processo inflamatório que APOE4 desencadeia pode restaurar a barreira hematoencefálica e melhorar a função neuronal, aumentando a esperança de que os médicos poderiam usar tratamentos semelhantes para a doença de Alzheimer.