COVID-19: Cientistas identificam candidatos promissores a drogas Icone de Excluir

Ao mapear as interações entre proteínas humanas e o novo coronavírus, pesquisadores identificaram 29 possíveis tratamentos usando medicamentos já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uma ampla gama de outras condições.

Atualmente não há vacina ou medicamento antiviral com eficácia comprovada contra SARS-COV-2, o vírus que causa COVID-19, embora vários ensaios clínicos estejam em andamento.

A falta de conhecimento aprofundado sobre como o vírus recém-emergido interage com as células humanas dificultou a busca por um tratamento eficaz.

Um estudo definido para publicação na revista Nature marca um salto significativo em nossa compreensão da interação entre o vírus e seu hospedeiro. Um PDF não editado do artigo revisado por pares está disponível para download.

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O professor Nevan J. Krogan, da Universidade da Califórnia São Francisco (UCSF), é o último autor do estudo.

A pesquisa também identifica dezenas de potenciais candidatos a medicamentos, incluindo 29 já aprovados pela FDA para tratamento de câncer, diabetes tipo 2 e esquizofrenia, entre outras condições.

Os vírus funcionam sequestrando a máquina de sua célula hospedeira para fazer cópias de si mesmos, que podem então infectar outras células.

Prof. Krogan e equipe escrevem:

“Para conceber estratégias terapêuticas para combater a infecção por SARS-COV-2... é crucial desenvolver uma compreensão abrangente de como este coronavírus sequestra o hospedeiro durante o curso da infecção, e aplicar esse conhecimento para desenvolver novos medicamentos e redefinir os existentes. ”

Em 2011, o Prof. Nevan Krogan e seus colegas da UCSF descobriram uma maneira de mapear todas as proteínas humanas que um vírus precisa para sobreviver e replicar.

A ideia é que as drogas que visam essas proteínas podem potencialmente interromper a replicação do vírus.

A técnica, que eles chamam de espectrometria de massa de purificação de afinidade, envolve primeiro sintetizar genes do vírus e depois injetá-los em células humanas no laboratório.

O primeiro mapa de proteína “interactome” que eles criaram foi para o HIV e levou ao desenvolvimento de uma das drogas no coquetel usado para tratar o vírus.

Os pesquisadores também mapearam os vírus que causam Ebola, dengue, vírus Zika, febre do Nilo Ocidental, e várias outras doenças.

No início deste ano, os cientistas lideraram uma colaboração de 22 laboratórios nos Estados Unidos, França e Reino Unido que trabalharam 24 horas por dia para completar um mapa de interactome proteico para SARS-COV-2.

“Este foi um grande esforço liderado pela equipe de Nevan Krogan na UCSF”, diz o Prof. Bryan L. Roth, MD, Ph.D. da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, NC, que fez parte da colaboração. “É incrível esta equipe de 100 pesquisadores completou isso tão rápido, dado que a sequência genética do vírus não estava disponível para estudo até janeiro. ”

Eles identificaram 332 interações entre proteínas humanas e virais. Dentre as proteínas humanas envolvidas nessas interações, 66 são alvo de 69 compostos conhecidos (29 medicamentos aprovados pela FDA, 12 medicamentos em ensaios clínicos e 28 em desenvolvimento pré-clínico).

Quando os pesquisadores rastrearam esses compostos em culturas de células humanas, a maioria não afetou o vírus. No entanto, eles descobriram alguns potentes, que caíram em dois grupos.

Algumas das drogas inibiram a produção de proteínas, enquanto outras interagiram com reguladores de um par de proteínas receptoras conhecidas como Sigma1 e Sigma2.

Alguns dos candidatos à droga são antibióticos que são conhecidos por matar bactérias, interrompendo as máquinas celulares que usam para construir suas proteínas.

Dois outros candidatos são a cloroquina antimalária e a hidroxicloroquina, que se ligam ao receptor sigma1.

Médicos, cientistas e outros especialistas mostraram interesse considerável em usar esses antimaláricos para tratar COVID-19 grave. Infelizmente, essas drogas também se ligam a várias outras proteínas humanas, o que as torna tóxicas em altas doses, de acordo com uma investigação original publicada no Rede JAMA.

Em particular, eles se ligam à proteína HERG, que pode desencadear potencialmente fatal arritmia cardíaca. Na semana passada, a Food and Drug Administration (FDA) emitiu um aviso sobre os perigos da utilização de cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento de COVID-19.

A cloroquina, em particular, tem provocado controvérsias significativas em torno de seu uso para COVID-19. Em seu artigo Nature , o Prof. Krogan e a equipe descobriram que outros compostos têm como alvo o novo coronavírus de uma forma mais promissora — como o fármaco anticancerígeno PB28.

Prof. Krogan e a equipe relatam que uma variedade de outros medicamentos aprovados pela FDA também têm como alvo os receptores sigma. As drogas incluem progesterona, alguns medicamentos usados para tratar alergias e o haloperidol antipsicótico.

Eles escrevem que o medicamento mais promissor é um medicamento anticancerígeno experimental chamado PB28. Eles descobriram que a droga era 20 vezes mais potente que a hidroxicloroquina na desativação do novo coronavírus.

Ao contrário dos dois antimaláricos, o PB28 não se liga à proteína HERG. Isto significa que pode ser mais seguro em doses elevadas.

Prof. Krogan disse ao New York Times que os cientistas já começaram alguns estudos em animais para testar se PB28 faz jus à sua promessa inicial .

Um grande teste não intencional de muitas das drogas que o Prof. Krogan e sua equipe identificaram já está em andamento. Como os médicos já estão tratando muitos pacientes com COVID-19 com esses medicamentos para condições não relacionadas, será informativo ver se um padrão emerge em suas taxas de sobrevivência.

Eles escrevem: “Muitos pacientes com COVID-19 estarão usando os medicamentos identificados aqui, tratando condições pré-existentes. Pode ser útil correlacionar os desfechos clínicos com a tomada desses medicamentos, cruzando referências com as redes aqui descritas. ”

Em seu trabalho com SARS-COV-2 e outros vírus, os pesquisadores descobriram mecanismos compartilhados que os patógenos usam para co-optar pela maquinaria molecular de seu hospedeiro no curso da infecção.

Eles especulam que isso pode significar que os cientistas podem identificar drogas que são eficazes contra uma ampla gama de vírus. Estes podem até incluir infecções futuras que, como os coronavírus, saltaram de animais para humanos e têm potencial para causar a próxima pandemia.

Uma limitação importante da nova pesquisa é que os cientistas realizaram em culturas celulares no laboratório. Grandes ensaios clínicos são necessários para provar a segurança e eficácia de um medicamento em pacientes.

No entanto, o fato de a FDA já ter aprovado esses medicamentos para uso em outras doenças lhes dá um avanço.

Outra ressalva que os pesquisadores observam em sua pré-impressão é que algumas das interações entre proteínas virais e proteínas humanas identificadas poderiam ser parte da própria tentativa das células para combater a infecção.

“ É importante notar que a intervenção farmacológica com os agentes identificados neste estudo pode ser prejudicial ou benéfica para a infecção”, escrevem.

Em outras palavras, alguns desses medicamentos poderiam piorar o progresso do COVID-19, de modo que os medicamentos só devem ser testados sob condições de pesquisa clínica muito rigorosamente controladas.

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